技术领域

本发明涉及药物中间体的制备新工艺 ,具体为抗菌药物利奈唑胺 合成过程中所涉及的重要中间体（S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉苯基) -2- 氧 -5-噁唑啉）甲基取代化合物（I)的合成新工艺� �� 背景技术

利奈唑胺 (Linezol id) , 化学名为 (S) -N- { [3- (3-氟 4- (4-吗啉基 -苯） 2-氧 -5-噁唑啉]甲基 } -乙酰胺， 其结构式如式（IV)所示

利奈唑胺是由 Pharmacia&Upjohn (P&U)公司研制开发的新型噁唑 烷酮类抗菌药物。该药作用于细菌核糖体上， 抑制细菌蛋白质的合成。 主要用于治疗耐万古霉素肠球菌（VRE)引起的� �血症、 耐甲氧西林金 黄色葡萄球菌（MRSA)引起的肺炎和综合性皮肤� ��染以及耐青霉素肺 炎链球菌引起的菌血症（PRSP)。

(S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲基取代物，其 结构式如式（I )所示， 是利奈唑胺合成过程中的重要中间体， 其经 过脱保护剂 , 再乙酰化后即可得到利奈唑胺。

目前报道的利奈唑胺的合成主要有以下几种方 法：

1. W0957271 ·^道了如下合成路线： (i-Pr) ₂ EtN / ~ \ /=\ nOCOCl,

O NH

\ _ f -N0 ₂ " ^L " ^b ~~ - O N 该路线较长， 需使用丁基锂， 叠氮化钠等危险试剂， 且环合反应 需 -78 °C低温， 后续氢化需高压， 对于合成设备要求较高， 不利于工 业化生产。

2. CN1772750>¾道了如下合成路线：

该路线使用剧毒的光气，后续反应使用叠氮化 钠、高压催化加氢， 对设备要求较高且有一定的安全隐患， 不利于工业化生产。

3. 200711628 艮道了如下合成路线：

该路线的前三步反应收率较低， 导致生产成本偏高。

4. US2007032472>¾道了如下合成路线：

此路线第一步反应收率较低， 同时易发生构型翻转， 产物和异构 体的比例约为 85: 15 , 异构体难以分离， 并会带入到后续反应中去， 直至终产品利奈唑胺， 影响产品质量。 发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的 利奈唑胺的制备 工艺中条件苛刻、 对设备要求较高、 有一定的安全隐患、 收率较低、 副产物分离困难、 成本较高和工艺繁瑣、 不利于工业化生产等缺陷。

本发明提供了一种适合工业化生产的关键中间 体（ I ) 的合成新 方法。

(I)

该方法包括如下步骤：

在反应溶剂和催化剂条件下， 3-氟 -4-吗啉苯异氰酸酯（I I)与环氧 化合物（ 111 )发生环合反应得到式（ I )化合物。 其中式（I I)化合物可参考中国药物化学杂志， 2010, 20 ( 4 ), 287-2

NH人 o

式（ΙΠ)化合物中 R基团为受保护的胺基，本文所用的 "受保护的 " 具有本领域公知的常用含义， 即为使某基团免遭反应破坏， 先将其保 护， 待反应完成以后再脱保护。

所述 R基团优选自如下基团：

其中 BOC表示叔丁氧羰基， Bn表示苄基， Cbz表示苄氧羰基， 其中 R最优选为邻苯二甲酰亚胺基， 其完整结构（1-1)如下：

(S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲基取代物，其 结构式如式（I)所示， 是利奈唑胺合成过程中的重要中间体。 该中间 体可参照专利 US2007032472所描述的有关方法和本领域技术人员 除 去保护基的常规方法， 经过脱保护剂， 再乙酰化后得到利奈唑胺。

例如， 当 R为邻苯二甲酰亚胺基时，后续反应如下可制� �利奈唑

在一个实施方案中，本发明环合反应中所述的 催化剂是路易斯酸 或其混合物， 其中路易斯酸包括但不限于溴化锂， 溴化镁， 氯化锂， 氯化镁， 碘化镁， 碘化锂， 氯化锂， 氯化锌， 四正丁基溴化铵， 四正 丁基氯化铵或其混合物， 优选溴化锂， 溴化镁， 化镁等或其任意混 合物。

在一个实施方案中，本发明环合反应中所述的 溶剂是非质子溶剂 或其混合物， 其中非质子溶剂包括但不限于乙酸乙酯， 乙酸丁酯， 乙 酸异戊酯， 甲苯， 二甲苯， 氯苯， 四氢呋喃， 二氯甲烷， N, N-二甲 基甲酰胺， C ₆ -C ₈ 烷烃， 丙酮， 1, 4-二氧六环， 乙腈或其混合物， 优 选乙酸丁酯， 二甲苯， N, N-二甲基甲酰胺， 四氢呋喃等或其任意混 合物。

在一个实施方案中， 本发明环合反应的温度为 60 °C -15 (TC , 优 选地为 100—140 °C， 特别优选为 115 ~ 125 °C。

本发明相比现有的工艺技术，其优越性在于： 改进后的工艺简单， 反应温和， 反应总收率高， 纯度好， 与其它路线相比无需使用危险试 剂丁基锂、 叠氮化钠， 无需超低温等苛刻条件， 易于工业化生产。 具体实施方式：

下面的实施例用来进一步说明本发明 , 但本发明并不受其限制。 其中化合物 3-氟 -4-吗啉苯异氰酸酯（II)可参考中国药物化学杂 志， 2010, 20 ( 4 )， 287-289 所述方法来进行制备， 化合物（III)及其类 似结构化合物可参考专利 EP1403267所述方法制得。 实施例 1 (S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲基) 异吲哚

-1, 3-二酮 ( 1-1 ) 的制备 将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于 N, N-二甲基甲酰胺（DMF) ( 30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗啉苯异氰酸酯的 DMF(4.0g, 20mL)溶液， 60°C反应 4h。 向反应液中加入 60mL 水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mL χ 2) 洗涤， 干燥得白色固体 6.90g， 收率 90.11°/。。

ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);

'HNMR (400MHz, CDC1 ₃ ) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。

实施例 2 (S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲 基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备 将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于 DMF ( 30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗啉苯 异氰酸酯的 DMF(4.0g， 20mL)溶液， 100°C反应 4h。 向反应液中加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色固体 7.10g, 收率 92.72%。

ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);

'HNMR (400MHz, CDC1 ₃ ) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。

实施例 3 (S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲 基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备

将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于 DMF ( 30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗啉苯 异氰酸酯的 DMF(4.0g， 20mL)溶液， 115°C反应 4h。 向反应液中加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色固体 7.29g, 收率 95.16°/。。

ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);

'HNMR (400MHz, CDC1 ₃ ) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。

实施例 4 (S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲 基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备

将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于 DMF ( 30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗啉苯 异氰酸酯的 DMF(4.0g， 20mL)溶液， 120°C反应 4h。 向反应液中加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色固体 7.32g, 收率 95.59%。

ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);

¹ 隱 R(400MHz， CDC1 ₃ ) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4Η) , 3.95 (m, 2Η), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。

实施例 5 (S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲 基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备

将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于 DMF ( 30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗啉苯 异氰酸酯的 DMF(4.0g， 20mL)溶液， 125°C反应 4h。 向反应液中加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色固体 7.30g, 收率 95.30°/。。

ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);

¹ 隱 R(400MHz， CDCI3) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。

实施例 6 (S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲 基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备

将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于 DMF ( 30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗啉苯 异氰酸酯的 DMF(4.0g， 20mL)溶液， 140°C反应 4h。 向反应液中加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色固体 7.19g, 收率 93.89%。

ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na); ¹ 隱 R(400MHz， CDC1 ₃ ) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4Η) , 3.95 (m, 2Η), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。

实施例 7 (S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲 基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备

将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于 DMF ( 30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗啉苯 异氰酸酯的 DMF(4.0g， 20mL)溶液， 150°C反应 4h。 向反应液中加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色固体 7.05g, 收率 92.07%。

ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);

¹ 隱 R(400MHz， CDCI3) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4Η) , 3.95 (m, 2Η), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。

实施例 8 (S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲 基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备

将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于四氢呋喃 (THF) ( 30mL) 中， 再加入 3- 氟 -4-吗啉苯异氰酸酯的 THF(4.0g， 20mL)溶液， 回流反应 4h， 将反 应液浓缩至干， 再加入 60mL水， 用 CH ₂ Cl ₂ (60mLx2)萃取， 有机层用 无水硫酸 ]干燥， 得白色固体 6.90g， 收率 90.11°/。。

ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);

¹ 隱 R(400MHz， CDCI3) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。 实施例 9 (S) -2- ( (3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲 基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备

将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基)异吲哚 -1 , 3-二酮（3.66g)分别溶于二甲苯（30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗啉苯 异氰酸酯的二甲苯（4.0g， 20mL)溶液， 120°C反应 4h。 向反应液中加 入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色固 体 7.28g， 收率 95.07%。

ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);

¹ 隱 R(400MHz， CDC1 ₃ ) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4Η) , 3.95 (m, 2Η), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。

实施例 10 (S) -2- ((3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉） 甲基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备

将无水正丁基溴化铵 (0.4g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基)异吲 哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于 DMF ( 30mL) 中， 加入 3-氟 -4-吗啉苯 异氰酸酯的 DMF(4.0g， 20mL)溶液， 120°C反应 4h。 向反应液中加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色固体 7.21g, 收率 94.15°/。。

ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);

¹ 隱 R(400MHz， CDCI3) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。

实施例 11 (S) -2- ((3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉） 甲基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备

将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基)异吲哚 -1 , 3-二酮（3.66g)分别溶于乙酸异戊酯 ( 30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗 啉苯异氰酸酯的二甲苯（4.0g， 20mL)溶液， 120°C反应 4h。 向反应液 中加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（lOmLx 2)洗涤， 干燥得白 色固体 7.39g， 收率 96.51%。

ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);

¹ 隱 R(400MHz， CDC1 ₃ ) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4Η) , 3.95 (m, 2Η), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。

实施例 12 (S) -2- ((3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉） 甲基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备

将无水溴化锂（0.9g)和（S) -2- (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1 , 3-二酮（3.66g)分别溶于乙酸丁酯 （30mL) 中， 再加入 3-氟 -4-吗啉 苯异氰酸酯的二甲苯（4.0g， 20mL)溶液， 120°C反应 4h。 向反应液中 加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色 固体 7.30g, 收率 95.33°/。。

ESI-MS (m/z): 426 (M+H), 448 (M+Na);

¹ 隱 R(400MHz， CDCI3) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。

实施例 13 (S) -2- ((3- (3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧 -5-噁唑啉）甲 基)异吲哚 -1, 3-二酮的制备

将无水溴化镁（1.0g)和（S) -2 - (环氧乙烷 -2-亚甲基）异吲哚 -1, 3-二酮（3.66g)分别溶于乙酸异戊酯 ( 30mL) 中， 加入 3-氟 -4-吗 啉苯异氰酸酯的 DMF(4.0g， 20mL)溶液， 120°C反应 4h。 向反应液中 加入 60mL水， 过滤， 滤饼用冷的石油醚（10mLx2)洗涤， 干燥得白色 固体 7.36g, 收率 96.11°/。。

ESI -MS (m/z): 426 (M+H) , 448 (M+Na);

¹ 隱 R(400MHz， CDC1 ₃ ) δ： 3.04 (m, 4H) , 3.84 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H), 4.08 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H), 6.90(t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H)。

实施例 14 (S) -5- ( (二苄胺基）甲基) -3- (3-氟 -4-吗啉基苯基） 异恶唑 -2-酮（1-2)的制备

(1-2)

如实施例 1所述方法以 3-氟 -4-吗啉苯异氰酸酯和（S) -N, ^二苄 基环氧丙胺为原料制备 (S) -5- ( (二苄胺基）甲基) -3- (3-氟 -4-吗啉基 苯基)异恶唑 -2-酮， 收率 75%。

ESI-MS (m/z): 476 (M+H);

'HNMR (400MHz, CDC1 ₃ ) δ: 2.86 (m, 2H) , 3.10(t， 4H) , 3.42 (m, 1H), 3.59 (m, 4H) , 3.68 (m, 1H), 3.86 (t, 4H) , 4.55 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.22-7.34 (m, 11H)。

实施例 15 (S) -5- ( {N, ^二叔丁氧羰基胺基）甲基) -3- (3-氟 -4- 吗啉基苯基)异恶唑 -2-酮 （1-3)的制备

(1-3)

如实施例 1所述方法以 3-氟 -4-吗啉苯异氰酸酯和（S) -N, ^二叔 丁氧羰基环氧丙胺为原料制备 (S) -5- ( (苄胺基）甲基) -3- (3-氟 -4-吗 啉基苯基)异恶唑 -2-酮， 收率 65%。

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