La présente invention concerne un procédé de préparation d' aminés méthylées utilisant le dioxyde de carbone et l'utilisation de ce procédé dans la fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques et cuirs synthétiques, de pesticides, et d'engrais.

Elle concerne également un procédé de fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques, de cuirs synthétiques, de pesticides, et d'engrais, comprenant une étape de préparation d'amines méthylées par le procédé selon l'invention.

La présente invention concerne, en outre, un procédé de préparation d'amines méthylées marquées et leurs utilisations.

L'utilisation du C ⁽ ¾ valorisable comme source de carbone pour la production de consommables chimiques est un défi de premier plan pour diminuer son accumulation atmosphérique mais également pour contrôler notre dépendance en combustibles fossiles.

Le plus grand défi auquel font face les scientifiques et industriels est de recycler le C0 ₂ , c'est-à-dire de développer des réactions permettant de produire des composés chimiques comme, par exemple, des combustibles, des polymères plastiques, des médicaments, des détergents, des molécules à hauts tonnages, traditionnellement obtenus par des méthodes pétrochimiques. La difficulté technique réside dans la mise au point de réactions chimiques qui permettent de fonctionnaliser le C0 ₂ tout en réduisant le centre carboné (i.e. en substituant les liaisons C-0 du C0 ₂ par des liaisons C-H ou C-C).

Compte tenu de la grande stabilité thermodynamique du dioxyde de carbone, sa conversion vers de nouveaux consommables chimiques fait nécessairement appel à une source énergétique extérieure de manière à favoriser le bilan thermodynamique de la transformation chimique représenté en Figure 1.

Aujourd'hui, l'ensemble des efforts de la communauté scientifique se focalise sur l'emploi d'électricité ou de lumière pour réaliser électroréduction ou la photoréduction du C0 ₂ en acide formique, méthanal, méthanol et méthane (Morris, A. J., Meyer, G. J., Fujita, E., Accounts Chem Res 2009, 42, 1983). De fait, ce domaine de recherche fait l'objet d'une compétition internationale intense.

Un article récent décrit que l'utilisation de composés silanes permet de réduire le CO ₂ en conditions organocatalytiques (Riduan, S. N., Zhang, Y. G., Ying, J. Y., Angewandte Chemie-International Edition 2009, 48, 3322). Dans ce cas, le composé silane est l'espèce réactive haute en énergie, et l'utilisation du catalyseur favorise le bilan cinétique. Les auteurs décrivent la formation de produits silylés de types formyl (SiOCHO), acétaî (SiOCH ₂ OSi) et méthoxy (SiOCH ₃ ). Si cette stratégie est justifiée par l'importance des utilisations des produits de réduction du C0 ₂ dans l'industrie chimique (HCOOH, H ₂ CO, CH ₃ OH), il convient néanmoins de noter que ces molécules sont actuellement utilisées sur une échelle qui reste très faible par rapport à la quantité de C0 ₂ valorisable disponible. En d'autres termes, si ces molécules étaient produites exclusivement à partir de C0 ₂ , elles ne permettraient de valoriser, compte tenu du marché actuel, que 3,4% du C0 ₂ valorisable produit chaque année (2,5 Gt/an) (Panorama des voies de valorisation du C0 ₂ , ADEME, Juin 2010, http://www2.ademe.fr/servIet/getDoc?cid=96&m=3&id=72 052&pl-30&ref^l2441). Ainsi, il est nécessaire de chercher à diversifier la nature et le nombre de consommables chimiques que l'on peut obtenir à partir du C0 ₂ .

Une autre stratégie de conversion du C0 ₂ vers de nouveaux consommables chimiques, consiste à utiliser un partenaire chimique réactif (haut en énergie) pour favoriser le bilan thermodynamique de la transformation chimique de C0 ₂ . Cette stratégie est encore très peu représentée dans le paysage scientifique mais elle permettra, à terme, d'ouvrir considérablement l'offre de molécules disponibles à partir de C0 ₂ - Le seul procédé industriel reposant sur cette approche est la synthèse de l'urée obtenue par condensation d'ammoniac sur C0 ₂ comme indiqué dans l'équation 1 ci-dessous (Sakakura, T., Choi, J. C, Yasuda, H., Chem Rev 2007, 107, 2365).

Catalyseur

2NH, + CO, *~ + H ₂ 0 (équation 1)

Selon le même principe, la synthèse de poiycarbonates par copolymérisation C0 ₂ /époxydes est en voie d'industrialisation comme indiqué dans l'équation 2 ci-dessous (Panorama des voies de valorisation du C0 ₂ , ADEME, Juin 2010, http:// w2.ademe.fr/servlet/getDoc?cid=96&m=3&id-72052&p l =30&ref=12441). (équation 2)

Dans ces deux synthèses (équations 1 et 2), il n'y a aucune réduction formelle du centre carboné de C0 ₂ .

Toujours dans le but d'obtenir de nouveaux consommables chimiques, on peut envisager de convertir le C0 ₂ en composés aminés, et plus spécifiquement en aminés méthylés. Les aminés méthylées (de formule générale R ^] R ² NCH ₃ ) sont une classe de composés chimiques importants dans l'industrie chimique où ils sont couramment utilisés comme solvants, réactifs, engrais, herbicides, fongicides, principes actifs pour les médicaments, et précurseurs de matériaux plastiques (Aminés: Synthesis, Properties and Applications, Lawrence, S. A., Cambridge University Press, 2006 ; Arpe, H.-J.; Hawkins, S. Industrial Organic Chemistry; Wiley-VCH: Weinheim , 1997 ; Ali, M. F.; El Ali, B. M.; Speight, J. G. Handbook of Industrial Chemistry - Organic Chemicals; McGraw-Hill: New York, 2005.).

Les aminés méthylées (de formule générale R^ CHy sont généralement synthétisées par réaction entre une aminé de formule générale R*R ² NH et d'un agent de méthyiation éiectrophile tel que l'iodure de méthyle, le méthanol, le diméthylsulfate ou le diméthylcarbonate, préférentiellement en présence d'une base.

Alternativement, les aminés méthylées peuvent être obtenues en employant du paraform aldéhyde, en présence d'un réducteur (H ₂ , NaBH ₄ ).

Ces différentes voies de synthèse ne mettent donc pas en jeu le C0 ₂ comme source de carbone pour la méthyiation de la liaison N-H de l'aminé.

La synthèse d' aminés méthylées à partir du C0 ₂ est très peu décrite. Elle est, notamment, décrite par trois publications :

o En 1985, Ram et Ehrenkaufer ont décrit la carboxylation d'aminés en présence de C0 ₂ . Après alkylation ou silylation, les esters carbamiques obtenus sont réduits par du tétrahydruroaluminate de lithium (LiAlH ₄ ) (S. Ram, R. E. Ehrenkaufer, Tetrahedron Lett, 1985, Vol. 26, Issue 44, p. 5367-5370). o Suivant une stratégie similaire, une méthode en trois étapes a été mise au point par Jung et al. : la première étape consiste à réaliser la carbonatation de l'aminé en présence de carbonate de césium. Dans une deuxième étape, le carbamate ainsi formé est greffé de façon covalente sur une résine dite de Merrifield. Enfin, par réduction au tétrahydruroaluminate de lithium (LiAlH ₄ ), l'ester carbamique supporté sur résine est réduit en aminé méthylée ( . N. Salvatore, F. X. Chu, A. S. Nagle, E. A. Kapxhiu, R. M. Cross, K. W. Jung, Tetrahedron, 2002, Vol. 58, p. 3329-3347). o Une stratégie différente a été développée par Ram et Spicer en 1989. Elle repose sur la silylation de la liaison N-H d'une aminé par rhexaméthyldisilazane (Me ₃ SiSiMe ₃ ) puis réaction avec du C0 ₂ , en présence de tétrahydruroaluminate de lithium (LiAlH ₄ ) (S. Ram, L. D. Spicer, Synthetic Communications 1989, Vol. 19, p. 3561-3571).

Ces voies de synthèse présentent des inconvénients, en particulier :

^■ la source d'hydrures est du LiAl¾, un réducteur dur incompatible avec la présence de groupements fonctionnels sur les aminés ;

^■ les procédés font intervenir plusieurs étapes qui nécessitent des purifications intermédiaires ;

^» les réactions ne sont pas catalytiques ce qui impose l'utilisation de réactifs puissants (tels que L1AIH ₄ ) et le recours à des étapes multiples pour améliorer les rendements et sélectivités.

Dans le cadre de la synthèse des aminés méthylées en utilisant le dioxyde de carbone, le défi technique à relever est de coupler la fonctionnalisation du dioxyde de carbone (formation d'une liaison C-N) à une étape de réduction chimique (formation de trois liaisons C-H). Pour maximiser le rendement énergétique d'une telle transformation, il est nécessaire de développer des réactions avec un nombre limité d'étapes (idéalement une seule) et catalysées, pour éviter les pertes énergétiques d'ordre cinétique.

Par ailleurs, les aminés méthylées marquées, incorporant des radioisotopes et/ou isotopes stables, présente un intérêt particulier dans de nombreux domaines comme, par exemple, dans les sciences du vivant (étude/élucidation de mécanismes enzymatiques, de mécanismes biosynthétiques, en biochimie, etc.), les sciences de l'environnement (traçage de déchets, etc.), la recherche (étude/élucidation de mécanismes réactionnels) ou encore la recherche et le développement de nouveaux produits pharmaceutiques et thérapeutiques. Ainsi, développer une synthèse pour la préparation d'amines méthylées marquées répondant aux exigences indiquées ci-dessus, répond à un besoin réel.

Il existe donc un réel besoin d'un procédé pour préparer les aminés méthylées, par transformation du C0 ₂ , palliant les inconvénients de l'art antérieur, ledit procédé permettant de coupler la fonctionnalisation du dioxyde de carbone à une étape de réduction chimique.

En particulier, il existe un réel besoin d'un procédé qui permette d'obtenir en une seule étape et avec une bonne voire excellente sélectivité les aminés méthylées, à partir du C0 ₂ et d'amines, en conditions catalytiques et en présence d'un composé assurant la réduction de C0 ₂ et qui soit compatible avec la présence de groupements fonctionnels sur l'aminé.

Il existe, en outre, un réel besoin de disposer d'un procédé qui permette d'obtenir, en une seule étape et avec une excellente sélectivité, les aminés méthylées marquées incorporant des radioisotopes et/ou isotopes stables, à partir de réactifs marqués comme par exemple le C0 ₂ marqué et/ou les aminés marquées, en conditions catalytiques et en présence d'un composé assurant la réduction de C0 ₂ et qui soit compatible avec la présence de groupements fonctionnels sur l'aminé.

La présente invention a précisément pour but de répondre à ces besoins en fournissant un procédé de préparation d'amines méthylées de formule (I) :

dans laquelle

^■ R ¹ et R ² , représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un étérocycîe, un groupe silylé, un groupe siloxy, un groupe amino, une

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aldimine de formule -N=CHR , une cétimine de formule -N=CR R , lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycîe, silylé, siloxy et amino étant éventuellement substitués, ou

^■ R ¹ et R ² , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycîe éventuellement substitué, ou 1 2

^■ R et R , forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, une double liaison carbone- azote (N=C) pour conduire à une aldimine de formule -N=CHR ⁶ ou à une cétimine de formule -N=CR ⁶ R ⁷ ,

et

' R et R , représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silylé, un groupe siloxy, un groupe amino, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silylé, siloxy et amino étant éventuellement substitués,

■ R ¹ , R ² , R ⁶ et R ⁷ comportent éventuellement, un H, C, N, O, F, Si et/ou S tels que définis ci-dessous ;

" H représente un atome d'hydrogène (Ή), le deutérium ( ² H) ou le tritium ( ³ H) ;

^■ C représente un atome de carbone ( ¹² C), un isotope ⁿ C, ¹³ C ou ⁱ⁴ C ;

^■ N représente un atome d'azote ( ^t4 N), un isotope ¹⁵ N ;

■ O représente un atome d'azote ( ¹⁶ 0), un isotope ¹⁸ 0 ;

^■ F représente un atome d'azote ( ¹⁹ F), un isotope ¹⁸ F ;

^» Si représente un atome de silicium ( Si), un isotope Si ou Si ;

^■ S représente un atome de soufre ( ³² S), un isotope ³³ S, ³⁴ S ou ³⁶ S ;

caractérisé en ce que l'on fait réagir une aminé de formule (II) dans laquelle R ¹ et R ² et N sont tels que définis ci-dessus,

avec du C0 ₂ dans lequel C et O sont tels que définis ci-dessus ; en présence d'un catalyseur et d'un composé silane de formule (III)

dans laquelle

^■ H est tel que défini ci-dessus, " R ³ , R ⁴ et R ⁵ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe alkoxy, un groupe silylé, un groupe siloxy, un groupe aryle, un groupe amino, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy, silylé, siloxy, aryle et amino étant éventuellement substitués, ou

^■ R ⁵ est tel que défini ci-dessus et R ³ et R ⁴ , pris ensemble avec l'atome de silicium auquel ils sont liés forment un hétérocycle silylé éventuellement substitué.

Le procédé de l'invention a l'avantage de permettre de convertir le C0 ₂ éventuellement marqué, en amin s méthylées éventuellement marquées avec un grand choix d'amines de formule (II) (aminés primaires, secondaires, aromatiques, aliphatiques, etc.) éventuellement marquées. Dans ce procédé, lesdites aminés servent essentiellement à fonctionnaliser le C0 ₂ , et les composés silanes de formule (III) assurent la réduction de C0 ₂ , en conditions catalytiques.

Les aminés méthylées sont ainsi obtenues avec un bon rendement (de l'ordre de 35 à 100%, par exemple), et une bonne voire excellente sélectivité (par exemple, plus de 50% voire plus de 70% d'amines méthylées isolées).

Dans le cadre de la présente invention, le rendement est calculé par rapport à la quantité d'amine de formule (II) introduite initialement, sur la base de la quantité d'amine méthylée isolée : Rendement= n(amine méthylée)/(n(amine méthylée)+n(amine)) n étant la quantité de matière

Dans le cadre de la présente invention, la sélectivité se rapporte à la nature des produits formés à partir de l'aminé de formule (II).

Comme déjà indiqué, le procédé de l'invention permet d'obtenir les aminés méthylées de formule (I) en « une seule étape ». Autrement dit, contrairement aux procédés de l'état de la technique dans lesquels les aminés de départ sont soumises a des réactions chimiques successives avec ajout successif (un à la fois) des autres réactifs (comme les bases, les composés silylés, les réducteurs notamment le L1AIH ₄ , etc.), et avec ou sans séparation des produits intermédiaires, le procédé de l'invention se fait en « une seule étape » au cours de laquelle l'ensemble des réactifs se trouvent simultanément dans le milieu réactionnel. Ainsi, sur le plan industriel le procédé de l'invention présente un grand intérêt car il permet de gagner en temps, en coût de production et en rendement global.

On entend par « alkyle », au sens de la présente invention, un radical carboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, comprenant i à 12 atomes de carbone. A titre d'alkyle saturé, linéaire ou ramifié, on peut citer par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécanyle et leurs isomères ramifiés. Comme alkyle cylique, on peut citer les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, bicyîco[2,l,l] hexyle, bicyclo[2,2,l ] heptyle. Comme alkyles cycliques msaturés, on peut citer par exemple le cyclopentényle, le cyclohexényle. Les alkyles insaturés appelés également « alcényle » ou « alcynyle » contiennent respectivement au moins une double ou une triple liaison. A ce titre, on peut citer, par exemple, les radicaux éthylényle, propylényle, butényle, pentényle, hexényle, acétylényle, propynyle, butynyle, pentynyle, hexynyle et leurs isomères ramifiés. Le groupe alkyle, au sens de l'invention incluant les groupes alcényle et alcynyle, peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes nitro (- N0 ₂ ) ; un ou plusieurs groupes nitrile (-CN) ; un ou plusieurs groupes aryle, avec les groupes alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention.

Le terme « aryle » désigne de manière générale un substituant aromatique cyclique comportant de 6 à 20 atomes de carbone. Dans le cadre de l'invention le groupe aryle peut être mono- ou polycyclique. A titre indicatif, on peut citer les groupes phényle, benzyle et naphtyle. Le groupe aryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, un ou plusieurs groupes alkoxy, un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode, un ou plusieurs groupes nitro (-N0 ₂ ), un ou plusieurs groupes nitrile (-CN), un ou plusieurs groupes alkyle, un ou plusieurs groupes aryle, avec les groupes alkoxy, alkyle et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention.

Le terme « hétéroaryle » désigne de manière générale un substituant aromatique mono- ou polycyclique comportant de 5 à 10 membres dont au moins 2 atomes de carbone, et au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre. A titre indicatif, on peut citer les groupes furyle, benzofuranyle, pyrrolyle, indolyle, isoindolyle, azaindolyle, thiophényle, benzothiophényle, pyridyle, quinolinyle, isoquinolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, benzoxazolyle, thiazolyle, benzothiazolyle, isothiazolyle, pyridazinyle, pyrimidilyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, cinnolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, 1,1- diphénylhydrazinyle, 1,2-diphénylhydrazinyle. Le groupe hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, un ou plusieurs groupes alkoxy, un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode, un ou plusieurs groupes nitro (-N0 ₂ ), un ou plusieurs groupes nitrile (-CN), un ou plusieurs groupes aryle, un ou plusieurs groupes alkyle, avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention.

Le terme « alkoxy » signifie un groupe alkyle, tel que défini ci-dessus, lié par un atome d'oxygène (-O-alkyle).

Le terme « hétérocycle » désigne de manière générale un substituant mono- ou polycyclique, comportant de 5 à 10 membres, saturé ou instauré, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre indicatif, on peut citer les substituants morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyîe, pyrrolidinyle, imidazolyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, tétrahydropyrimidinyle, triazolyle, pyrazolyle, thianyle, oxazolidinyîe, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle. L'hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, un ou plusieurs groupes alkoxy, un ou plusieurs groupes aryle, un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode, un ou plusieurs groupes nitro (-N0 ₂ ), un ou plusieurs groupes nitrile (-CN), un ou plusieurs groupes alkyle, avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention.

Par atome d'halogène, on entend un atome choisi parmi les atomes de fluor, chlore, brome ou iode.

Par groupe « silylé », on entend un groupe de formule [-Si(X)3] dans lequel chaque X, indépendamment l'un de l'autre, est choisi parmi un atome d'hydrogène ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome ou iode ; un ou plusieurs groupes alkyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs groupes aryle ; un ou plusieurs groupes siloxy ; avec les groupes alkyle, alkoxy, aryle et siloxy tels que définis dans le cadre de la présente invention. Lorsque l'un au moins des X représente plusieurs groupes siloxy, lesdits groupes siloxy peuvent se répéter plusieurs fois de manière à conduire à des organosilanes polymériques de formule générale

dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et n est un nombre entier compris entre 1 et 20000, avantageusement entre 1000 et 5000. A ce titre on peut citer, par exemple, le polydiméthyl siloxane (PDMS) ou le polyméthylhydroxysiloxane (PMHS).

Par groupe « siloxy », on entend un groupe silylé, tel que défini ci-dessus, lié par un atome d'oxygène (-0-Si(X) ₃ ).

Au sens de l'invention, par « hétérocycle silylé », on entend un substituant mono- ou polycyclique, comportant de 5 à 15 membres, saturé ou insaturé, contenant au moins un atome de silicium et éventuellement au moins un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre. Ledit hétérocycle silylé peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alkyle, un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes aryle, avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention. Parmi les hétérocycles silylés, on peut citer par exemple, le l-silacyclo-3-pentène ou le l-méthyl~l,l-dihydrido-2,3,4,5- tétraphényl-l-siîacyclopentadiène, suivant les formules ci-dessous.

l-silacyclo-3-pentène l-méthyI-l-hydrido-2,3,4,5-tétraphényl-l -siIacyclopentadiène

On peut encore citer, par exemple, le méthyl siloxane, le 1-phényl-l- silacyclohexane, le l-sila-bicyclo[2.2.1]heptane, le 1 -méthyl- 1 -silacyclopentane, le 9,9- dihydro-5-silafluorène répondant aux formules ci-dessous.

I -methy 1- ) -silacy clopentane

9,9-dihydro-5-silafiuorene

Les hétérocycles silylés de l'invention peuvent être disponibles commercialement ou peuvent, le cas échéant, être préparés par les procédés de synthèse connus comme, par exemple, décrits par CL. Smith et al., Journal of Organometallic Chemistry, 81 (1974), p. 33-40 ; G.D. Homer, Journal of the American Chemical Society, 95:23, (1973), p. 7700- 7707 ; L. Spialter et al., Journal of the American Chemical Society, 93:22 (1971), p. 5682- 5686 ; R. West, Journal of the American Chemical Society (1954), p. 6015-6017. L'homme du métier sera en mesure de mettre en œuvre et d'adapter les procédés connus à la synthèse des différents hétérocycles silylés.

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Par groupe « amino », on entend un groupe de formule -NR R , dans laquelle :

R ⁶ et R ⁷ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryîe, un hétérocycle, un groupe silylé, un groupe siloxy, avec les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryîe, hétérocycle, silylé, siloxy, tels que définis dans le cadre de la présente invention ; ou

R ⁶ et R ⁷ , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alkyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes nitro (-N0 ₂ ) ; un ou plusieurs groupes nitrile (-CN) ; un ou plusieurs groupes aryle ; avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention.

Lorsque R ¹ et R ² , forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, une double liaison carbone-azote (N=C) pour conduire à une aldimine de formule -N=CHR ⁶ ou à une cétimine de formule -N=CR ⁶ R ⁷ , et que R ⁶ et R ⁷ , représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyîe, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silylé, un groupe siloxy, un groupe amino, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyîe, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silylé, siloxy et amino tels que définis dans le cadre de la présente invention, peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes hydroxyle, un ou plusieurs groupes alkoxy, un ou plusieurs groupes aryle, un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode, un ou plusieurs groupes nitro (-N0 ₂ ), un ou plusieurs groupes nitrile (-CN), un ou plusieurs groupes alkyle, avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention.

Les substituants, radicaux et groupes définis ci-dessus peuvent comporter, éventuellement, du deutérium ( ² H), du tritium ( ³ H), du ⁿ C, du ¹³ C, du ¹⁴ C, du ^!5 N, du ¹⁸ 0, du ¹⁸ F, du ²⁹ Si, du ³⁰ Si, du ³ S, du ³⁴ S ou du ⁶ S.

Lorsque les composés de formule (I), (II) et (III) comportent au moins un radiomarqueur/radiotraceur ou un isotope, ils peuvent également être désignés par les formules (Γ), (ΙΓ) et (IIP).

Selon une variante préférée de l'invention, dans Famine de formule (II), R ¹ et R ² , représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, lesdits groupes alkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués, ou

R ¹ et R ² , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué.

De préférence, dans Famine de formule (II), R ¹ et R ² , représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyîe, pentyle, hexyle, heptyle, ou leurs isomères ramifiés, cyclohexyle ; un groupe aryle choisi parmi le benzyle ou le phényle ; un groupe hétéroaryle choisi parmi Fimidazolyle ou le benzimidazolyle ; ou

R'et R ² , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle comportant de 5 à 6 membres choisi parmi la morpholine ; la pipéridine ; la pipérazine ; la pyrrolidine ; l'oxazolidine ; ou Pisoxazolidine ; imidazole, en particulier, le 1H- imidazole ; la tétrahydropyrimidine, en particulier, la 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine ; triazolyle, pyrazolyle.

Selon une autre variante préférée de l'invention, dans le composé silane de formule (III), R ³ , R ⁴ et R ⁵ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkoxy, un groupe aryle, un groupe silylé, un groupe siloxy, lesdits groupes alkyle, alkoxy, silylé, siloxy et aryle étant éventuellement substitués.

De préférence, dans le composé silane de formule (III), R ³ , R ⁴ et R ⁵ représentent indépendamment l'un de l'autre,

- un atome d'hydrogène ;

- un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyîe, heptyle ou leurs isomères ramifiés ;

- un groupe alkoxy dont le groupe alkyle est choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle ou leurs isomères ramifiés ;

- un groupe aryle choisi parmi les groupes benzyle ou phényle ;

- un groupe siloxy ;

- un groupe silylé de formule [-Si(X) ₃ ] dans lequel chaque X, indépendamment l'un de l'autre, est choisi parmi un atome d'hydrogène, un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes chlore, brome, ou iode, un ou plusieurs groupes alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle ou leurs isomères ramifiés, un ou plusieurs groupes alkoxy dont le groupe alkyle est choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle ou leurs isomères ramifiés, un ou plusieurs groupes siloxy dont le groupe -Si(X) ₃ est tel que décrit dans ce mode de réalisation ; plusieurs groupes siloxy se répétant plusieurs fois conduisant à des organosilanes polymériques de formule générale

o Si(X) ₃

dans laquelle X est tel que défin dans ce mode de réalisation et n est un nombre entier compris entre 1 et 20000, avantageusement entre 1000 et 5000. Par catalyseur, au sens de l'invention, on entend tout composé capable de modifier, notamment en augmentant, la vitesse de la réaction chimique à laquelle il participe, et qui est régénéré à la fin de la réaction. Cette définition englobe à la fois les catalyseurs, c'est-à-dire les composés qui exercent leur activité catalytique sans avoir besoin de subir une quelconque modification ou conversion, et les composés (appelés également pré-catalyseurs) qui sont introduits dans le milieu réactionnel et qui y sont convertis en un catalyseur.

Les catalyseurs peuvent être choisis parmi les catalyseurs organiques ou les catalyseurs métalliques, les catalyseurs métalliques étant choisis parmi les sels ou les complexes métalliques. Les catalyseurs organiques présentent l'avantage de permettre de s'affranchir des problèmes de toxicité généralement observés pour les catalyseurs métalliques ainsi que des problèmes de coûts associés à l'utilisation de métaux précieux. Dans le procédé de l'invention, le catalyseur est, de préférence, organique.

Les catalyseurs organiques sont, en général, des bases organiques, choisies parmi :

- les bases azotées, comme par exemple, les aminés secondaires ou tertiaires choisies parmi le triazabicyclodécène (TBD) ; le N-méthyltriazabicyclodécène (MeTBD), le 1 ,8- diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU), la triméthylamine, la triéthylemaine, la pipéridine, la 4-diméthylaminopyridine (DMAP), le l ,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), la proline, le phénylalanine, un sel de thiazolium, la N-diisopropyléthylamine (DIPEA ou

- les bases phosphorées, comme par exemple, les alkyles et aryle phosphines choisis parmi le triphénylphosphine, le 2,2'-bis(diphénylphosphmo)-l ,l '-binaphthyle (BINAP), le triisopropylphosphine ; les alkyle et aryle phosphonates choisis parmi le diphénylphosphate, le triphénylphosphate (TPP), le tri(isopropylphényl)phosphate (TIPP), le crésyldiphenyl phosphate (CDP), le tricrésylphosphate (TCP) ; les alkyle et aryle phosphates choisis parmi le di-n-butylphosphate (DBP), le tris-(2-éthylhexyl)~phosphate, le triéthyl phosphate ;

- les bases carbonées pour lesquelles la protonation a lieu sur un atome de carbone, comme par exemple, un carbène N-hétéro cyclique comme un carbène issu d'un sel d'imidazolium choisi parmi les sels de l ,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-lH-imidazol-3-ium (carbène A), l ,3-bis(2,6~diisopropylphenyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium (carbène C), l ,3-bis(2,4,6-triméthylphenyl)-l H-imidazol-3-ium (carbène B), l ,3-bis(2,4,6- triméthylphenyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium (carbène D), 4,5-dichloro-l ₅ 3-bis(2,6- diisopropylphenyl)-lH-imidazol-3-ium (carbène E), l,3-di-tert-butyl-lH-imidazol-3-ium (carbène F), l,3-di-tert-butyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium, lesdits sels étant, par exempl

- les bases oxygénées, comme par exemple le peroxyde d'hydrogène ; le peroxyde de benzoyle ; un alcooîate choisi parmi le méthanolate, l'éthanolate, le propanolate, le butanolate, le pentanolate, l'hexanolate, de sodium ou de potassium.

Le catalyseur organique est avantageusement :

- une aminé secondaire ou tertiaire choisie parmi le triazabicyclodécène (TBD) ; le N- méthyltriazabicyclodécène (MeTBD), le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU), la triméthylamine, la triéthylemaine, la pipéridine, la 4-diméthylaminopyridine (DMAP), le l,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), la proline, le phénylalanine, un sel de thiazolium, la JV-diisopropyléthyl aminé (DIPEA ou DIEA) ; ou

- un carbène N-hétéro cyclique comme un carbène issu d'un sel d'imidazolium choisi parmi les sels de l,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-lH-imidazol-3-ium (carbène A), 1,3- bis(2,6-diisopropylphenyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium (carbène C), l,3-bis(2,4,6- triraéthylphenyl)-lH-imidazol-3-ium (carbène B), l,3-bis(2,4,6-triméthylphenyl)-4,5- dihydro-lH-imidazol-3-ium (carbène D), 4,5-dichloro-l,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-lH- imidazol-3-ium (carbène E), l,3-di-tert-butyl~lH-imidazol-3-ium (carbène F), 1,3-di-tert- butyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium, lesdits sels étant, par exemple, sous la forme de sels de chlorure comme représentés ci-dessous :

Selon une variante préférée de l'invention, le catalyseur organique est choisi parmi le triazabicyclodécène (TBD), le N-méthyltriazabicyclodécène (MeTBD), le 1,8- diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU) ; ou un carbène N-hétérocyclique tel qu'un carbène issu d'un sel d'imidazolium tel que le chlorure de l,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)- lH-imidazol-3-ium (carbène A), le chlorure de l ,3~bis(2,6-diisopropylphenyl)-4,5- dihydro-lH-imidazol-3-ium (carbène C), le chlorure de l,3-di-tert~butyl-lH-imidazol-3- ium, le chlorure de l,3-di-tert'butyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium (carbène F), le chlorure de l,3-bis(2,4,6-triméthylphenyl)-lH-imidazol-3-ium (carbène B), le chlorure de l,3-bis(2,4,6-triméthylphenyl)-4,5-dihydro-lH-irnidazol--3- ium (carbène D), le chlorure de 4,5-dichloro-l ,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)~lH-imidazol-3-ium (carbène E).

Lorsque le catalyseur est un catalyseur métallique, il peut être choisi parmi les sels ou complexes de :

- métaux choisis parmi le bore, le silicium, l'aluminium, le gallium, Fétain, l'indium ; - métaux alcalins choisis parmi le sodium, le potassium ;

- métaux alcalinoterreux choisis le magnésium, le calcium ;

- métaux de transition choisis parmi le nickel, le fer, le cobalt, le zinc, le cuivre, le rhodium, le ruthénium, le platine, le palladium, l'iridium ;

- terres rares choisis parmi le lanthane, le cérium, le praséodyme, le néodyme. A titre d'exemples, le catalyseur métallique, peut être choisi parmi les sels ou complexes suivants :

- Al(OiPr) ₃ , SnCl ₂ , lnBr ₃ en tant que sels ou complexes de métaux ;

- a ₂ C03, K ₂ CO3, CS2CO3 en tant que sels ou complexes de métaux alcalins ;

- MgS0 , Ca(BH ₄ ) ₂ en tant que sels ou complexes de métaux alcalinoterreux ;

- Fe(BH ₄ ) ₂ .6H ₂ 0, Fe(BF ₄ ) ₂ .6H ₂ 0, Fe(acac) ₃ , CuCl, Cu(OAc) ₂ (H ₂ 0), Zn(OAc) ₂ , Zn(BDI)Et, ZnEt ₂ , ZnCl ₂ , ZnS0 ₄ , en tant que sels ou complexes de métaux de transition ;

- La(OTf)3, CeCl ₃ en tant que sels ou complexes de terres-rares.

Par complexe métallique il est entendu un composé organométallique ou inorganique de coordination dans lequel un ion métallique est lié à un ligand organique ou inorganique. Un complexe organométallique ou inorganique peut être obtenu par mélange d'un sel métallique avec un ligand, celui-ci se liant au métal par des atomes de phosphore, de carbone, d'azote, d'oxygène, d'hydrogène ou de silicium, par exemple. Comme ligand organique ou inorganique, et à titre indicatif on peut citer un ligand du type phospbine ou aminé comme, par exemple, le tris[2-diphénylephosphino)éthyle]phosphine (PP ₃ ), le carbène A, la tricyctohexylphosphine, l'acétate (AcO), l'acétylacétonate (acac), le 1 ,2-bis- diphénylphosphinoéthane (dppe), le N,N,N',N-tétra-mémyl-éthylènediamine (TMEDA), le N N'-bis(2,6-diisopropylphenyl) β-dicétiminate (BDI), le 1 ,2- bis(diphénylphosphino) émane (dppb), ou la pyridine.

Selon une variante préférée de l'invention, le catalyseur métallique est obtenu :

- par mélange d'un sel métallique de fer comme par exemple Fe(acac) ₃ , Fe(acac) ₂ , ou Fe(BF ₄ ) ₂ (H ₂ 0) ₆ , avec un ligand de type phosphine ou aminé comme par exemple TMEDA, dppe, PP ₃ ; ou bien

- par mélange d'un sel de zinc comme par exemple Zn(BDl)Et, Zn(OAc) ₂ , ou ZnEt ₂ avec un ligand de type aminé comme par exemple TMEDA, pyridine, le carbène A.

Certaines des abréviations utilisées pour les ligands sont représentées ci-dessous :

ligand BDt dppb

Sans vouloir être lié par la théorie, l'aminé R R NH sert à fonctionnaliser le C0 ₂ par la formation d'intermédiaires de type carbamates et le silane assure l'étape de réduction desdits intermédiaires de type carbamates.

Les catalyseurs peuvent, le cas échéant, être immobilisés sur des supports hétérogènes afin d'assurer une séparation facile dudit catalyseur et/ou son recyclage. Lesdits supports hétérogènes peuvent être choisis parmi les supports à base de gel de silice ou de polymères plastiques comme, par exemple, le polystyrène ; les supports carbonés choisis parmi les nano tubes de carbone ; le carbure de silice ; l'alumine ; ou le chlorure de magnésium (MgC .

Dans le procédé selon l'invention, la réaction peut se produire sous une pression de C0 ₂ , en faisant barboter du C0 ₂ dans le milieu réactionnel ou sous une atmosphère sèche contenant du C0 ₂ (air ambiant séché comprenant, par exemple environ 78% en volume d'azote, 21% en volume d'oxygène, et d'environ de 0,2 à 0,04% en volume de dioxyde de carbone). La réaction peut également se produire en utilisant du C0 ₂ supercritique.

De préférence, la réaction se produit sous une pression de C0 ₂ .

La pression du C0 ₂ , peut alors être comprise entre 1 et 50 bars, de préférence entre 1 et 30, plus préférentiellement entre 1 et 10 bars, bornes incluses.

La température de la réaction peut être comprise entre 25 et 150°C, de préférence entre 50 et 125°C, plus préférentiellement entre 70 et 100°C, bornes incluses.

La durée de la réaction dépend du taux de conversion de l' aminé de formule (II). La réaction est avantageusement maintenue jusqu'à la conversion totale de l'aminé de formule (II). La réaction peut être effectuée pendant une durée de 5 minutes à 72 heures, avantageusement de 15 minutes à 48 heures, de préférence de 1 à 48 heures, bornes incluses. Le procédé de l'invention, en particulier la réaction entre les différents réactifs, peut avoir Heu dans un ou un mélange d'au moins deux solvant(s) choisi(s) parmi :

- les éthers, de préférence, l'éther diéthylique, ou le THF ;

- les hydrocarbures, de préférence, le benzène, ou le toluène ;

- les solvants azotés, de préférence, la pyridine, ou l'acétonitrile ;

- les sulfoxydes, de préférence, le diméthylesulfoxyde ;

- les halogénures d'alkyle, de préférence, le chloroforme, ou le chlorure de méthylène.

Selon une variante préférée de l'invention, il n'est pas nécessaire d'ajouter un solvant supplémentaire. Dans ce cas l'aminé de formule (II) est le solvant. Ainsi, outre son rôle de fonctionnalisation du C0 ₂ , l'aminé sert de solvant.

Le rapport molaire entre le composé silane de formule (III) et l'aminé de formule (II) est de 1 à 10, de préférence de 1 à 3, bornes incluses.

La quantité de catalyseur est de 0,001 à 1 équivalent molaire, de préférence de 0,001 à 0,9 équivalent molaire, plus préférentiellement de 0,01 à 0,9 équivalent molaire, encore plus préférentiellement de 0,01 à 0,5 équivalent molaire, bornes incluses, par rapport à P aminé de formule (II).

Les différents réactifs utilisés dans le procédé de Pinvention(les aminés de formule (II), les composés silane de formule (III), les (pré-)catalyseurs etc.) sont, en général, des composés commerciaux ou peuvent être préparés par tout procédé connu de l'homme du métier.

L'invention concerne également, le procédé de préparation d'amines méthylées marquées de formule (Γ) :

dans laquelle

- R ^p , R ^2* , R ^6* et R ^7* sont tels que définis précédemment, et comportent éventuellement H ^' , C , N , 0*, F*, Si et/ou S tels que définis ci-dessous ;

■ H ^* représente un atome d'hydrogène ('Η), le deutérium ( ² H) ou le tritium ( ³ H) ;

^■ C ^* représente un atome de carbone ( ¹² C), un isotope ^{1 l} C, ^l3 C ou ¹⁴ C ;

■ N ^* représente un atome d'azote ( ⁱ⁴ N), un isotope ¹⁵ N ;

■ O ^* représente un atome d'azote ( ^î6 0), un isotope ^{l s} O ; ^■ F ^* représente un atome d'azote ( ¹⁹ F), un isotope ¹⁸ F ;

" Si représente un atome de silicium ( Si), un isotope Si ou Si ;

" S ^* représente un atome de soufre ( ³² S), un isotope ³³ S, ³⁴ S ou ³⁶ S ;

caractérisé en ce que l'on fait réagir une aminé de formule (ΙΓ) dans laquelle R , R et N sont tels que définis ci-dessus,

avec du C ^* 0 ^* ₂ dans lequel C ^* et O ^* sont tels que définis ci-dessus ; en présence d'un catalyseur et d'un composé silane de formule (IIP) (IIP) dans laquelle

* R ³ , R ⁴ , R ⁵ et H ^* sont tels que définis ci- dessus.

Les composés de formule (Γ) correspondent en fait aux composés de formule (I) comportant au moins un radiomarqueur/radiotraceur ou un isotope choisi.

Par isotopes on entend, pour un même élément, deux atomes ayant le même nombre de protons (et d'électrons) mais un nombre de neutrons différent. Ayant le même nombre d'électrons et de protons, les propriétés chimiques des isotopes d'un même élément sont presque identiques. II peut exister, cependant, de légères variations de la vitesse d'une réaction chimique lorsqu'un des atomes d'un réactif est remplacé par un de ses isotopes. En revanche, comme le noyau ne comporte pas le même nombre de neutrons, la masse des atomes varie ce qui peut rendre l'atome instable : c'est pourquoi ils peuvent être radioactifs. Il s'agit alors de radioisotopes. Dans le cadre de l'invention, le terme « isotopes » peut également englober les « radioisotopes ».

Le radiomarquage est le fait d'associer à une molécule ou un composé donnés un isotope qui permettra de suivre l'évolution ou/et la fixation des molécules, par exemple, dans un organe. Le radiotraceur est le ou le(s) élément(s) radioactif(s) présent(s) au sein d'une molécule pour suivre le cheminement de cette substance, par exemple, dans un organe.

Ce procédé peut ainsi permettre l'accès aux aminés méthylées marquées ⁿ C, ^I3 C, ^U C, ¹⁵ N, ² H (D) et/ou ³ H (T).

L'utilisation de molécules à des fins de traçage, de métabolisation, d'imagerie, etc., est détaillée dans la littérature (U. Pleiss, R. Voges, "Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds, Volume 7", Wiley-VCH, 2001 ; R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon- 14". Wiley- VCH: Chippenham (UK), 2009). La possibilité de former les aminés méthylées marquées peut être assurée par la disponibilité des réactifs marqués correspondant, par exemple, par :

- les aminés R ¹ R ² NH enrichies en ¹⁵ N sont accessibles à partir du chlorure d'ammonium enrichi ¹⁵ N : [ ^I5 NH ₄ ][C1] (Yong-Joo Kim, Max P. Bernstein, Angela S. Galiano Roth, Floyd E. Romesberg, Paul G. Williard, David J. Fuller, Aidan T. Harrison, and David B. Collum, J. Org. Chem. 1991, 56, p. 4435-4439) ;

1 2 1 2

- les aminés R R NH avec R et/ou R marqués sont préparées par les voies de synthèses détaillées par U. Pleiss, R. Voges, "Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds, Volume 7", Wiley-VCH, 2001 ; et R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14", Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009) ;

le CO2 marqué "C ou ¹⁴ C est la source principale de ⁿ C et ¹ C est obtenue par acidification du carbonate de baryum marqué Ba ¹⁴ C0 ₃ .( R. Voges, j, R. Heys, T.

Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14".

Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009) ;

- les silanes R ³ R ⁴ R ⁵ Si-H marqués ² H (deutérium ou D) ou ³ H (tritium ou T) sont accessibles à partir du chlorosilane correspondant R ³ R ⁴ R ⁵ Si-Cl et d'hydrure de lithium (LiH) ou tétrahydruroaluminate de lithium (LiAlH ₄ ), les hydrures étant disponibles tous deux en versions deutérée et tritiée (T. A. Kochina, D. V.

Vrazhnov, E. N. Sinotova, V. V. Avrorin, M. Yu. Katsap, and Yu. V. Mykhov, Russian Journal of General Chemistry, Vol. 72, No. 8, 2002, p. 1222-1224 ; E. A.

Shishigin, V. V. Avrorin, T. A. Kochina, and E. N. Sinotova, Russian Journal of

General Chemistry, Vol. 75, No. 1 , 2005, p. 152). De préférence le CC½ marqué C ou C est utilisé dans le procédé de préparation d' aminés méthylées marqués de formule (Γ).

Les molécules marquées ¹ C ont contribué à de nombreuses avancées dans les sciences du vivant (mécanismes enzymatiques, mécanismes bio synthétiques, biochimie), les sciences de l'environnement (traçage de déchets), la recherche (élucidation de mécanismes réactionnels) ou encore le diagnostic, la recherche et le développement de nouveaux produits pharmaceutiques et thérapeutiques. Les molécules marquées ¹⁴ C présentent, en effet, un avantage pour les études métaboliques car le ^,4 C est facilement détectable et quantifiable en milieu in vitro comme in vivo.

La source principale de ^Î4 C est le ⁱ⁴ C0 ₂ qui est obtenu par acidification du carbonate de baryum Ba ¹⁴ C0 ₃ . La mise au point de procédés de synthèse de molécules de base servant à l'élaboration de médicaments est donc primordiale pour produire des principes actifs marqués ^S4 C dont le métabolisme pourra ainsi être déterminé (R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (U ), 2009).

La contrainte majeure limitant la synthèse de molécules marquées ¹⁴ C est la nécessité d'avoir un rendement élevé en produit ^Î C formé par rapport à la quantité de ¹⁴ C0 ₂ utilisée et de reposer sur un nombre restreint d'étapes afin de limiter au maximum les coûts liés à l'utilisation de Ba ^I4 C0 ₃ (U. Pleiss, R. Voges, "Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds, Volume 7". Wiley-VCH, 2001 ; R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009).

Le procédé selon l'invention répond à ces exigences car la pression de travail en C0 ₂ peut être faible, par exemple de 0,2 à 1 bar. En outre, le taux d'incorporation en C0 ₂ (ou rendement par rapport au C0 ₂ introduit) reste élevé, et peut, par exemple, dépasser les 95%.

Les conditions de température, de durée de réaction, de solvant, ainsi que les quantités de réactifs et de catalyseurs mises en œuvre dans le procédé de préparation d'amines méthylées marquées de formule (F) sont celles décrites précédemment dans le cadre du procédé de préparation d'amines méthylées de formule (I).

Enfin, la synthèse d'aminé méthylées marquées ¹⁴ C selon la présente invention, est une amélioration très nette par rapport aux technologies connues reposant, généralement, sur un minimum de trois étapes, dans lesquelles le C0 ₂ est d'abord réduit en méthanol pour être ensuite converti en iodure de méthyle. Ce dernier est ensuite utilisé comme réactif méthylant et mis à réagir avec une aminé pour former l'aminé méthylée (S. C. Choudhry, L. Serico, J. Cupano, Journal of Organic Chemistry, 1989, vol. 54, p. 3755- 3757).

Le procédé de l'invention peut donc permettre, d'accéder aux aminés méthyiées en une seule étape à partir du C0 ₂ avec de bons rendements et une bonne sélectivité. L'intérêt des aminés méthyiées marquées ¹⁴ C pour la synthèse de molécules complexes marquées ¹⁴ C est illustrée dans les références suivantes dans le cas de principes actifs pharmaceutiques : J. R. Ferguson, S. J. Hollis, G. A. Johnston, K. W. Lumbard, A. V. Stachuîski, J Labelled Compd Rad 2002, Vol. 45, p. 107-113 ; T. Kikuchi, K. Fukushi, N. Ikota, T. Ueda, S. Nagatsuka, Y. Arano, T. Me, J Labelled Compd Rad 2001, Vol. 44, p. 31-41 ; T. Okamura, T. Kikuchi, K. Fukushi, T. e, J Med Chem 2009, Vol. 52, p. 7284- 7288 ; C. Trefzer, M. Rengifo-Gonzalez, M. J. Hinner, P. Schneider, V. Makarov, S. T. Cole, K. Johnsson, J Am Chem Soc 2010, Vol. 132, p. 13663-13665.

L'invention a également pour objet l'utilisation du procédé de préparation d'amines méthyiées de formule (I) selon l'invention, dans la fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques et cuirs synthétiques, de pesticides, et d'engrais.

L'invention a également pour objet l'utilisation du procédé de préparation d'amines méthyiées de formule (F) selon l'invention, dans la fabrication de radiotraceurs et de radiomarqueurs. A titre d'exemples de radiotraceurs et de radiomarqueurs, on peut citer le 6-bromo-7-[ ⁿ C]méthylpurine et le 6-bromo-7-[ ¹⁴ C]méthylpurine, le [N- [ ¹⁴ C]methyl]-2-(4'-(methylamino) phenyl)-6-hydroxybenzothiazole (appelé également le [ ¹⁴ C]PIB) dont les structures sont représentées ci-dessous :

6-bromo-7-(*C]méthylpurine [ ^* C]PIB

*C= ¹ C ou ⁴ C ^* C= ¹¹ C ou ⁴ C

L'invention a, en outre, pour objet un procédé de fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques, de cuirs synthétiques, de pesticides, d'engrais, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de préparation d'amines méthyiées de formule (I) par le procédé selon l'invention. L'invention a, en outre, pour objet un procédé de fabrication de traceurs et de radiotraceurs, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de préparation d'aminés méthyiées de formule (F) par le procédé selon l'invention.

Comme déjà indiqué, le procédé selon l'invention conduit à la formation d'amines méthyiées avec un bon rendement (de l'ordre de 35 à 100%, par exemple), et une bonne voire excellente sélectivité (par exemple, plus de 50% voire plus de 70% d'amines méthyiées isolées). Une simple filtration peut permettre de récupérer le catalyseur éventuellement supporté et d'éliminer les éventuels sous-produits silylés formés.

Que ce soit pour la préparation des aminés méthyiées de formule (I) ou des aminés méthyiées marquées de formule (Γ), outre le bon rendement et la très bonne sélectivité, le procédé de l'invention permet d'obtenir lesdites aminés méthyiées en une seule étape, et d'utiliser

- le C<¾ comme source de carbone, et

- un agent réducteur doux (le silane de formule (III) ou (IIP)), compatible avec la présence éventuelle de groupements fonctionnels sur l' aminé.

D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples ci-dessous donnés à titre illustratif et non limitatif et la Figure 1 annexée qui représente la stabilité thermodynamique du dioxyde de carbone, et la nécessité de faire appel à une source énergétique extérieure pour favoriser le bilan thermodynamique de la transformation chimique et la conversion de C0 ₂ vers de

EXEMPLES

EXEMPLE 1 :

Le procédé de préparation d'amines méthyiées de formule (I), peut être effectué selon le protocole expérimental suivant.

Les réactifs utilisés, notamment l'amine R ^] R ² NH, le (pré-)catalyseur et le composé silane, sont des produits commerciaux.

Sous atmosphère inerte, en boîte à gants, l'amine R^NH (1 équivalent molaire), le (pré) catalyseur (de 0,001 à 1 équivalent molaire), le composé silane (1 à 3 équivalents molaires) et le solvant sont introduits dans un tube de Schlenk qui est ensuite scellé par un robinet J. Young. La concentration en aminé et en composé silane dans le mélange réactionnel est d'environ 1M (concentration calculée sur la base du volume de solvant introduit). L'ordre d'introduction des réactifs n'a pas d'importance.

Le tube de Schlenk est ensuite mis sous pression de C0 ₂ (de 1 à 3 bar) à l'aide d'une rampe à vide puis est chauffé à une température comprise entre 25 et 100 °C jusqu'à la conversion totale de l'aminé (de 5 minutes à 72 heures de réaction).

La réaction une fois terminée, les composés volatils sont éliminés sous pression réduite et le mélange réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice. L'utilisation d'un mélange toluène/hexane comme éîuant permet d'obtenir l'aminé méthylée analytiquement pure.

Alternativement, si la température d'ébullition de l'aminé méthylée de formule

(I) est suffisamment faible (< 200°C), elle peut être isolée du mélange réactionnel par simple distillation à pression ambiante ou réduite.

Un ensemble de résultats est présenté ci-dessous, donnant des exemples de conversions d' aminés primaires et secondaires en aminés méthylées (déterminées par RM ) en utilisant le phénylsilane PhSiH ₃ (commercialisé par Aldrich) et le polyméthylhydrosiloxane (PMHS) (commercialisé par Aldrich sous la référence 176206) comme réducteurs, selon les conditions testées. Les structures des aminés et des (pré) catalyseurs et des silanes testés sont représentées à chaque fois.

Le schéma réactionnel est le suivant :

Rl , R ² Catalyseur ^R ^ w ' ^R2

N + C0 ₂ + PhSiH ₃ * ^■ i + sous-produits silylés

H Solvant, Δ ^ ^H 3 (siioxanes, silanols...)

Différents (pré) catalyseurs ont été testés pour la réaction. Les résultats sont indiqués dans les tableaux suivants.

Tableau 1 : (Pré)catalyseurs mettant en jeu des sels ou complexes de zinc

Aminé R^NH Siïane (Pré)catalyseur Conditions de Produit réactions R'R' CHs m PhSiH _{3 (2éq)} IPr (5 mol%) + THF 65%

Zn(OAc) ₂ (10 25°C (1 h)

mol%) 100°C (24 h)

°C ^{NH PhS i H} 3 (2éq) IPr (15 mol%) + THF 89%

[Zn(OAc) ₂ Pyridine] 25°C (1 h)

(10 mol%) 100°C (24 h)

^{PhS iH} 3 (2éq) IPr (5 moî%) + THF 60%

[2nEt ₂ ] (20 mol%) 25°C {1 h)

100°C (24 h)

Il est à noter que « IPr » correspond au Carbène A. ^w Les rendements en aminés méthylées R ^] R ² NCH ₃ n'ont pas été optimisés. Ainsi, les rendements modestes mais encourageants obtenus pour certaines aminés restent à optimiser,

Les résultats montrent que, dans les conditions opératoires indiquées dans le tableau 1, tous les (pré)catalyseurs de zinc sont d'excellents (pré)catalyseurs car ils permettent d'obtenir les aminés méthylées avec un bon voire un très bon rendement (allant de 35 à 90%°). Tableau 2 : (Pré) catalyseurs mettant en jeu des sels ou complexes

Aminé R^ H Siiane (Pré)catalyseur Conditions Produit de réactions R ¹ R ² NCH ₃

^{Ph SiH} 3 (2éq) Fe(BF ₄ ) ₂ (H ₂ 0) ₆ THF 20%

+ 100°C (24 h)

PP ₃

(5 mol%)

PhSiH _{3 (léq)} Fe(BF ₄ ) ₂ (H ₂ 0) ₆ THF 5%

+ 100°C (24 h)

PP ₃

(5 mol%)

P SiH _{3 (l éq)}

^ΝΗ Fe(acac) ₃ (3,5 mol%; THF 25%

+ 100°C (24 h)

PP ₃ {5 mot%)

P SiH _{3 (l éq)} Fe(acac) ₃ (3,5 moi%; THF 45%

+ 100°C (24 h)

PP ₃ (5 mol%) H ^phSiH 3 (léq) Fe(acac} ₃ (3,5 mol%; THF 5%

100°C (24 h)

PP ₃ (5 moi%)

Les résultats montrent que, dans les conditions opératoires indiquées dans le tableau 2, les (pré) catalyseurs les plus actifs résultent des mélanges Fe(acac) ₃ + PP ₃ et Fe(BF ₄ ) ₂ (H ₂ 0)6 + PP . Pour les autres (pré)catalyseurs, une optimisation des conditions opératoires peut être envisagée.

Tableau 3 : (Pré)catalyseurs mettant enjeu une molécule organique

Aminé R^NH Silane (Pré) catalyseur Conditions Produit de réactions R' R ² NC:II,

PhSiH _{3 (l éq)} IPr (5 mol%) THF 50%

70°C (24 h)

1 Dans les conditions opératoires indiquées dans le tableau 3, l'aminé méthylée est obtenue avec un bon rendement.

Tableau 4 : (Pré) catalyseurs mettant enjeu des sels ou complexes de cuivre

dppb (7,5 mol%)

Les résultats montrent que, dans les conditions opératoires indiquées dans le tableau 4, le phénylsilane PhSi¾ peut être remplacé par un polysilane (silane de structure polymérique), le polyméthylhydrosiloxane (PMHS). Dans le cas du PMHS, le nombre d'équivalent molaire de silane s'entend comme le nombre d'équivalent molaire en unité monomérique (MeSiHO).

Les abréviations utilisées sont représentées ci-dessous :

dppe dppb TMEDA

ligand BDI IPr PMHS

Ces résultats montrent que la préparation des aminés méthylées par le procédé de l'invention est suffisamment flexible pour convertir efficacement une grande variété d' aminés secondaires, aliphatiques, aromatiques et hétérocycliques, et ce aussi bien avec des sels et complexes métalliques qu'avec des molécules organiques comme (pré) catalyseur, dans des conditions de pressions de C0 ₂ et de températures de réaction douces.