技术领域

本发明属于有机化学技术领域， 具体涉及一种瑞舒伐他汀钠的制备方 法。 背景技术

瑞舒伐他汀钙是一种强效治疗高胆固醇血症的 降血脂药物， 由于其副作 用小， 且可逆转已硬化的动脉血管， 在国际上被誉为"超级他汀"， 而瑞舒伐 他汀 体。 瑞舒伐他汀钠的结构式如 (I)所示：

(I)

欧洲专利 EP0521471披露了全取代嘧啶醛与手性 C6侧链 Wittig试剂进 行 Wittig烯化反应、 脱保护、 非对映选择性还原， 水解成盐制备瑞舒伐他汀 钠 (I)

此方法中侧链以价昂的 3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸酐为原料与化学� �� 量的手性辅助剂 (-) -扁桃酸苄酯建立 (3R)-立体中心， 而且在羰基还原步骤使 用易燃易爆的甲氧基二乙基硼， 给工业生产带来不便， 成本也高。

专利 WO00490 14叙述了全取代的 Wittig-Horner与手性 C6侧链醛酯通过 Wittig-Horner反应、 脱保护基， 水解成盐制备瑞舒伐他汀钠 (I)的制备方法。

1) HCI

2) NaOH 该法在制备手性 C6侧链醛酯过程中， 使用大量剧毒氰化钠， 以及易燃易 爆的甲氧基二乙基硼。 而且在 Wittig-Horner工序中， 须在 -75 °C进行反应， 反 应条件苛刻， 不利于大规模生产。

专利 WO2004052867披露了以全取代嘧啶醛与手性 C6氰基侧链 Wittig试 剂进行 Wittig烯化反应、 脱保护、 非对映选择性还原， 水解成盐制备瑞舒伐 他汀 (I)的方法。

该方法手性 C6氰基侧链路线长， 反应条件苛刻， 原料成本高， 无实用意 义。

专利 WO2006067456描述了以全取代嘧啶溴代物与手性 C7烯酯通过钯催 化偶联反应、 脱保护水解成盐制备瑞舒伐他汀钠 (I)

1 ) HCI

2) NaOH

" (■) 此方法使用价格昂贵的重金属钯催化剂， 成本高， 重金属易残留。

世界专利 WO2006076845公开了一种以全取代嘧啶醛与氰甲基 磷酸二乙 酉 ^进行 Horner-Wadsworth-Emmons烯化反应， 再经还原， 催化不对称 Mukaiyama- Aldol缩合， 非对映选择性羰基还原， 水解成盐制备瑞舒伐他汀 钠 (I)的方法。

1) NaOH

" (I) 此法两步还原工序分别使用国内不易得且价格 昂贵的二异丁基铝氢和 易燃易爆的甲氧基二乙基硼。 此外双烯醇二硅醚制备反应条件苛刻， 不适合 工业化生产。

中国专利 CN102219780采用全取代嘧啶醛于手性 C6四氮唑砜酯通过

Julia- Kocienski烯化反应， 芳核亲核取代胺化反应， 脱保护基成盐制备瑞舒 伐他汀钠 (1)。

1) HCI

2) NaOH

^ (I) 此法制备手性 C6四氮唑砜酯侧链反应路线长， 成本高， 原子经济性差， 且 Julia-Kocienski反应须在 -60 °C进行反应， 反应条件苛刻。 发明内容

为克服现有技术的不足， 本发明提供一种瑞舒伐他汀钠 (I)的高效制备方 法， 适用于工业化生产。

本发明提供的瑞舒伐他汀钠的制备方法， 具体步骤为：

( 1 ) 化合物 4-对氟苯基 6-异丙基 -2-(N-甲基甲磺酰胺基）嘧啶 -5-羧酸

(VII) (化合物 VII的合成参考专利 WO2012016479)在垸基取代氯硅垸和助 剂存在下， 于有机溶剂中经硼氢化物还原， 反应温度为 0-100°C， 反应时间为 6 h-72 h， 制得化合物 4-对氟苯基 -5-羟甲基 -6-异丙基 -2-(N-甲基甲磺酰胺基) 嘧啶 （VIII) ；

(2) 将化合物 VIII在有机溶剂中经磷代反应成盐， 反应温度为 0-150°C， 反应时间为 1 h-24h， 得 ((4-对氟苯基 -6-异丙基 -2-(N-甲基甲磺酰胺基) -5-吡啶 基）甲基)三苯基鳞盐 (IX)

(3)在碱存在下， （S)-反式 -4，5-二羟基戊 -2-烯酸酯 (II)与糠醛 (III)经立体 选择性 Michael加成反应，制得化合物 2-((4R， 6S)-2- (呋喃 -2-基) -6-羟甲基 -1， 3- 二氧六环 -4-基）乙酸酯 (IV) (化合物 II的合成参考文献 J. Org. Chem 2007， 72 (12): 4390-4395) ；

(4) 在 2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物催化下， 化合物 （IV) 在碳酸氢钠 和溴化钾 /钠存下于有机溶剂中经次氯酸钠氧化，制得� �合物 2-((4R， 6S)-2- (呋 喃 -2-基) -6-甲酰基 -1， 3-二氧六环 -4-基）乙酸酯 (V);

(5) 在碱存在下， 化合物 （V) 与 （4-对氟苯基 -6-异丙基 -2-(N-甲基甲 磺酰胺基)嘧啶 -5-基)-甲基取代鳞盐 （IX) 或磷酸酯 （(4-对氟苯基 -6-异丙基 -2-(N-甲基甲磺酰胺基）嘧啶 -5-基） -甲基取代磷酸酯可参考专利 WO2010047296制得） 经烯化反应制得 2-((4R，6S)-6- (反式 -2-(4-对氟苯基 -6-异 丙基—2— (W-甲基甲磺酰胺基)嘧啶 -5-基)乙烯基 )-2- (呋喃 -2-基) -1，3-二氧六环 -4- 基）乙酸酯 (VI) ( (4-对氟苯基 -6-异丙基 -2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶 -5-基) -甲 基取代磷酸酯的合成参考文献；

(6)化合物（VI)经酸水解脱保护后与碱成钠盐， 制得瑞舒伐他汀钠 (1)。 其合成路线如下：

式中 Y为 PPh ₃ X或 -PO(OR') ₂ ， X为溴， 四氟化硼； R'为乙基， 异丙基； R 为 ^直链或支链垸基 。

本发明步骤 （1 ) 中， 由化合物 4-对氟苯基 6-异丙基 -2-(N-甲基甲磺酰胺 基)嘧啶 -5-羧酸 （VII ) 在垸基取代氯硅垸和助剂存在下， 于有机溶剂中经硼 氢化物还原， 制得化合物 4-对氟苯基 -5-羟甲基 -6-异丙基 -2-(N-甲基甲磺酰胺 基)嘧啶 （VIII ) 。 所使用的硼氢化物还原剂为硼氢化钠、 硼氢化钾、 硼氢化 锂、 硼氢化锌或硼氢化钙， 或者为硼氢化钠或硼氢化钾与氯化铝、 氯化锂、 溴化锂、 氯化锌或氯化钙在反应体系中原位形成的硼氢 化铝、 硼氢化锂、 硼 氢化锌、 硼氢化钙。 所使用的垸基氯硅垸， 其结构式为： 式中， ， R ₂ ， R ₃ 分别为相同或不相同的 ^垸基。 所使用的助剂为碎 瓷片、 碎玻璃、 碎石子或水磨石子， 或加工成型的陶瓷珠、 玻璃珠或钢珠。 所用溶剂为乙醚、 甲基叔丁基醚或异丙醚， 或为四氢呋喃、 1，4-二氧六环、 乙二醇甲醚、 乙二醇二甲醚或二醇二甲醚， 可以是单一溶剂， 或者是任意比 例的混合溶剂。 反应温度为 0-100°C， 反应时间为 6 h-72 h。

本发明步骤 （2) 中， 将化合物 （VIII) 与三苯基鳞盐在有机溶剂中磷代 反应成盐， 反应温度为 0-150°C， 反应时间为 1 h-24h， 即得 ((4-对氟苯基 -6- 异丙基 -2-(N-甲基甲磺酰胺基) -5-吡啶基）甲基)三苯基鳞盐 （IX) 。 所使用的 三苯基鳞盐为三苯基鳞氢溴酸盐或三苯基鳞氟 硼酸盐。所使用的溶剂为 -。 多卤代垸烃， 乙腈， 苯， C C3垸基单取代或多取代苯， 可以是单一溶剂， 或 者是任意比例的混合溶剂。

本发明步骤 （3) 中， 由化合物 II及化合物 III 经立体选择性 Michael加成 制备化合物 IV时，所使用的碱为碱金属的 ^垸氧化物，如甲醇钠、乙醇钠、 叔丁醇钾， 或为碱金属的六甲基二硅胺化物， 如六甲基二硅胺基钾、 六甲基 二硅胺基钾等中的任意一种。 化合物 II、 化合物 III及碱的摩尔比为 1: 1-3： 0.1〜1.2。反应所使用的有机溶剂为 C _r C4垸对称或非对称醚（如乙醚、异丙醚、 甲基叔丁基醚） 、 四氢呋喃或二氧六环， 可以是单一溶剂， 或者是任意比例 的混合溶剂。 反应温度为 -40〜20°C。

本发明步骤 （4) 中， 在 2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物催化下， 化合物 IV 在碳酸氢钠和溴化钾 /钠存下于有机溶剂中经次氯酸钠氧化制备化� �物 V时。 化合物 IV与催化剂 2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物摩尔比为 1: 0.001〜0.05。 所使 用的有机溶剂为 C ₅ -C _1Q 垸烃或环垸烃 （如石油醚、 正己垸、 环己垸） ， 卤代 垸烃 （如二氯甲垸、 1，2-二氯乙垸） ， 或芳烃如 （甲苯、 二甲苯） ， 可以是 单一溶剂， 或者是任意比例的混合溶剂。 反应温度为 -15〜10 。

本发明步骤（5) 中， 在由化合物 V与取代鳞盐 (IX)或磷酸酯经烯化反应 制备化合物 VI时，所使用的碱为碱金属的氢氧化物（如氢� ��化钠、氢氧化钾）， 或碱金属的碳酸盐 （如碳酸钾） ， 或碱金属的 C _r C4垸氧化物 （如甲醇钠、 叔 丁醇钾） ， 或碱金属的氢化物 （如氢化钠） 之任意一种。 化合物 V、 取代鳞 盐 (IX)或磷酸酯与碱的摩尔比为 1 : 0.8〜1.2： 1〜3。 反应所使用的有机溶剂为 四氢呋喃， 二氧六环， 卤代垸烃 （如二氯甲垸、 1，2-二氯乙垸） ， 芳烃 （如 甲苯、 二甲苯） ， 乙腈， 二甲基亚砜， N,N-二甲基甲酰胺或 N-甲基吡咯垸酮， 可以是单一溶剂， 或者是任意比例的混合溶剂。 反应温度为 -80〜100°C。

本发明步骤 （6 ) 中， 由化合物 VI经酸水解脱保护再与碱成钠盐制备化 合物 I时， 所使用的酸为硫酸、 盐酸、 三氟乙酸、 甲基磺酸、 对甲苯磺酸中的 任意一种。 所使用的碱为氢氧化钠、 碳酸钠、 甲醇钠、 乙醇钠中的任意一种。 所使用的溶剂为甲醇、 乙醇、 乙腈、 丙酮、 四氢呋喃或水， 可以是单一溶剂， 或者是任意比例的混合溶剂。 反应温度为 0〜50°C。

本发明的最佳条件为：

制备化合物 VIII时， 优选还原剂为硼氢化钠和硼氢化钾， 优选垸基氯硅 垸为三甲基氯硅垸， 优选助剂为玻璃珠和钢珠， 优选溶剂为四氢呋喃、 二乙 二醇二甲醚， 优选反应温度 20-80°C， 反应时间 12h-36 h。

制备化合物 IX时， 优选溶剂为乙腈、 甲苯， 优选反应温度 20-1 10 °C， 反 应时间 4 h-18h。

制备化合物 IV时， 所使用的碱为叔丁醇钾或六甲基二硅胺基钠。 化合物 II、 化合物 III及碱的摩尔比为 1 : 1-2： 0.3〜1.2。 有机溶剂为四氢呋喃或乙醚。 反应温度为 -40〜0°C。

制备化合物 V时， 化合物 IV与 2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物摩尔比为 1 : 0.001-0.01 所使用的有机溶剂为二氯甲垸。 反应温度为 -10〜5 °C。

制备化合物 VI时， 所使用的碱为碳酸钾， 叔丁醇钾或氢化钠。 化合物 V、 化合物 IX或磷酸酯与碱的摩尔比为 1 : 0.9〜1.1： 1〜2。 所使用的有机溶剂为四 氢呋喃， 乙腈， 甲苯或二甲基亚砜。 反应温度为 50〜80°C。

制备化合物 I时， 所使用的酸为盐酸。 所使用的碱为氢氧化钠。 所使用的 溶剂为甲醇， 乙醇或水。 反应温度为 20〜40°C。

本发明方法， 原料易得， 条件温和， 操作简便， 具有工业价值。 具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明内容。 但本发明不限于下述实施例。 实施例 1

4-对氟苯基 -5-羟甲基 -6-异丙基 -2-(7V-甲基甲磺酰胺基)嘧啶 (VIII)的合成 于氮气保护下， 将硼氢化钠 （0.38 g) ， 干燥的四氢呋喃 （40 mL) 和玻 璃珠（10 mL)置于干燥反应瓶中， 于室温搅拌下滴加三甲基氯硅垸（2.1 g)， 加毕，升温至 60°C搅拌 3h，再加入 4-对氟苯基 6-异丙基 -2-(N-甲基甲磺酰胺基) 嘧啶 -5-羧酸 VII (1.83 g)在四氢呋喃（5 mL)的悬浮液， 加毕， 保温搅拌 24h。 反应毕， 将反应液冷至 0〜5°C， 缓慢滴加饱和氯化铵溶液， 加毕， 搅拌 15 min， 用二氯甲垸萃取， 10%碳酸钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压回收溶剂至 干， 析出固体， 得白色结晶性粉末 4-对氟苯基 -5-羟甲基 -6-异丙基 -2-(N-甲基 甲磺酰胺基）嘧啶（ 1.62 g， 92%%), mp 137〜139°C， ^l R NM (400MHz， CDC1 ₃ ): δ 7.79-7.82 (m, 2H), 7.15 ( t， J=8.4 Hz, 2H), 4.63 ( s， 2H), 3.56 ( s， 3H), 3·47〜3·54 ( m, 4H)， 1.84 ( br, 1H)， 1.33( d, J=6.8 Hz, 6H)。 实施例 2

4-对氟苯基 -5-羟甲基 -6-异丙基 -2-(7V-甲基甲磺酰胺基)嘧啶 (VIII)的合成 于氮气保护下， 将硼氢化钾 （0.54 g) ， 干燥的四氢呋喃 （40 mL) 和钢 珠 （10 mL) 置于干燥反应瓶中， 于室温搅拌下滴加三甲基氯硅垸 （1.1 g) ， 加毕， 加热至 65°C回流搅拌 3h， 再加入 4-对氟苯基 6-异丙基 -2-(N-甲基甲磺酰 胺基)嘧啶 -5-羧酸 VII (1.83 g) 在四氢呋喃 （5 mL) 的悬浮液， 加毕， 保温 搅拌 30h。 反应毕， 将反应液冷至 0〜5°C， 缓慢滴加饱和氯化铵溶液， 加毕， 搅拌 15 min， 用二氯甲垸萃取， 10%碳酸钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减 压回收溶剂至干， 析出固体， 得白色结晶性粉末 4-对氟苯基 -5-羟甲基 -6-异丙 基 - ₂ -(W-甲基甲磺酰胺基)嘧啶 （1.71 g， 97%) 。 实施例 3

( ₍₄ _对氟苯基 _6-异丙基 -2-(7V-甲基甲磺酰胺基) -5-吡啶基）甲基)三苯基鳞 氟硼酸盐 (IX)的合成 （X=BF ₄ )

将化合物 VIII (0.88 g)和三苯基鳞氟硼酸盐（0.88 g)溶于乙腈（20 mL) 中， 加热至 8 C搅拌回流 24h， 反应毕， 减压浓缩至干， 得白色泡沬状固体 IX (X=BF ₄ , 1.67 g， 97%)， ^l R NMR (400MHz， CDC1 ₃ ): δ 7.74( t， J=7.8 Hz, 3H),

7.54 ( td, J=8, 3.2 Hz, 6H)， 7.26( t， J=6.8 Hz, 2H), 7.17(dd, J=12.8, 7.8 Hz, 6H)， 6.98( t， J=8.4 Hz, 2H), 5.17 ( d, J=12.4 Hz, 2H), 3.48 ( s， 3H), 3.43 ( s， 3H) 2.73( sept.， J=6.4 Hz， 1H)， 0.88( br, 6H)。 实施例 4

((4-对氟苯基 -6-异丙基 -2-(7V-甲基甲磺酰胺基) -5-吡啶基）甲基)三苯基鳞 氢溴酸盐 (IX)的合成 （X=Br)

将化合物 VIII (0.88 g)和三苯基鳞氢溴酸盐（0.85 g)置于甲苯（50 mL) 中， 加热至 8 C搅拌回流 10h， 反应毕， 冷却， 静置， 析出固体， 过滤， 干 燥，得白色粉末状固体 IX(X=Br， 1.41 g, 83%), ^r H NM (400MHz， DMSO- 6): δ 7.87( m， 3H), 7.63 ( m, 6H)， 7.27( m, 8H)， 7.13( t， J=8.4 Hz, 2H), 5.08 ( d, J=13.6 Hz, 2H), 3.49 ( s， 3H), 3.40 ( s， 3H), 2.86( m, 1H)， 0.79( d, J=4.4 Hz, 6H)。 实施例 5

2-((4R, 6^-2- (呋喃 -2-基) -6-羟甲基 -1, 3-二氧六环 -4-基）乙酸乙酯 (IV)的 制备 (R= i-Bu)

将 (S)-反式 -4，5-二羟基戊 -2-烯酸叔丁酯 （2.02 g) 和四氢呋喃 （40 mL) 置干燥反应瓶中， 冷至 -20°C， 加入糠醛 （2.00 g ) ， 再分三批加入叔丁醇钾 (0.4 g*3)， 加毕， 保温搅拌 30min， 反应毕， 加入饱和氯化铵溶液（ 50 mL)， 用水蒸气蒸馏， 剩余物用乙酸乙酯提取， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压回收溶剂后， 得浅黄色油状液体 IV (2.59g， 87%, = t-Bu) ， 含量 94% (GO , dr=97:3 (GC：) 。 实施例 6

2-((4R, 6^-2- (呋喃 -2-基) -6-羟甲基 -1, 3-二氧六环 -4-基）乙酸乙酯 (IV)的 制备 （R= Et)

将 (S)-反式 -4，5-二羟基戊 -2-烯酸乙酯 （1.74 g) 和四氢呋喃 （40 mL) 置 干燥反应瓶中， 冷至 -40°C， 加入糠醛 （1.50 g ) ， 再分三批加入六甲基二硅 胺基钠 （l mL*3， 1M四氢呋喃溶液） ， 加毕， 保温搅拌 30min， 反应毕， 加 入饱和氯化铵溶液 （50 mL) ， 用水蒸气蒸馏， 剩余物用乙酸乙酯提取， 饱 和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶 剂后，得浅黄色油状液体 IV(2.21

-9- g， 82%, = Et) ， 含量 95% (GO ， dr=95:5 (GO 。

实施例 7

2-((4R, 6^-2- (呋喃 -2-基) -6-羟甲基 -1, 3-二氧六环 -4-基）乙酸叔丁酯 (IV) 的制备 （R= i-Bu)

将 (S)-反式 -4，5-二羟基戊 -2-烯酸叔丁酯 （2.02 g) 和乙醚 （40 mL) 置干 燥反应瓶中， 冷至 -40°C， 加入糠醛 （1.20 g ) ， 再分三批加入叔丁醇钾 （0.4 g*3) ， 加毕， 保温搅拌 30min， 反应毕， 加入饱和氯化铵溶液 （50 mL) ， 用水蒸气蒸馏， 剩余物用乙酸乙酯提取， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压回收溶剂后， 得浅黄色油状液体 IV (2.30 g， 77%, = t-Bu) ， 含量 96% (GO , dr=98:2 (GC：) 。 实施例 8

2-((4R, 6^-2- (呋喃 -2-基) -6-甲酰基 -1, 3-二氧六环 -4-基）乙酸叔丁酯 (V) 的制备 （R= i-Bu)

将 2-((4R， 6S)-2- (呋喃 -2-基) -6-羟甲基 -1， 3-二氧六环 -4-基）乙酸叔丁酯 (1.49 g) 、 2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物 （10 mg) 、 溴化钾 （60 mg) 、 碳 酸氢钠 （4 g) 和二氯甲垸 （30 mL) 置反应瓶中， 冷至 -5°C， 缓慢滴加次氯 酸钠溶液 （10 mL， 6%有效氯） ， 滴毕， 保温搅拌 2 h， 反应毕， 加入连二 亚硫酸钠 （2 g) ， 搅拌 30 min， 用二氯甲垸提取， 饱和食盐水洗涤， 无水硫 酸钠干燥， 减压回收溶剂， 得黄色油状物 V (1.38 g, 92%， = t-Bu) ， 含量 93% (GC：) 。 实施例 9

2-((4R, 6^-2- (呋喃 -2-基) -6-甲酰基 -1, 3-二氧六环 -4-基）乙酸乙酯 (V)的 制备 （R= Et)

将 2-((4R， 6S)-2- (呋喃 -2-基) -6-羟甲基 -1， 3-二氧六环 -4-基）乙酸乙酯（1.35 g) 、 2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物 （2 mg) 、 溴化钠 （50 mg) 、 饱和碳酸氢 钠溶液 （30 mL) 和二氯甲垸 （30 mL) 置反应瓶中， 冷至 0°C， 缓慢滴加次 氯酸钠溶液 （10 mL， 6%有效氯） ， 滴毕， 保温搅拌 3 h， 反应毕， 加入连二 亚硫酸钠 （2 g) ， 搅拌 30 min， 用二氯甲垸提取， 饱和食盐水洗涤， 无水硫 酸钠干燥， 减压回收溶剂， 得黄色油状物 V (1.27 g， 94%， =Et) ， 含量 90% (GC) 。 实施例 10

2-((4R, 6^-2- (呋喃 -2-基) -6-甲酰基 -1, 3-二氧六环 -4-基）乙酸叔丁酯 (V) 的制备 （R= i-Bu)

将 2-((4R， 6S)-2- (呋喃 -2-基) -6-羟甲基 -1， 3-二氧六环 -4-基）乙酸叔丁酯 (1.49 g) 、 2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物 （l mg) 、 溴化钾 （60 mg) 、 碳酸 氢钠 （4 g) 和二氯甲垸 （30 mL) 置反应瓶中， 冷至 -5°C， 缓慢滴加次氯酸 钠溶液 （10 mL， 6%有效氯） ， 滴毕， 保温搅拌 3 h， 反应毕， 加入连二亚 硫酸钠 （2 g) ， 搅拌 30 min， 用二氯甲垸提取， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 减压回收溶剂， 得黄色油状物 V (1.29 g， 87%, = t-Bu) ， 含量 95% (GO 。 实施例 11

2-((4/?,6 )-6- (反式 -2-(4-对氟苯基 -6-异丙基 -2-(W-甲基甲磺酰胺基）嘧啶 -5-基)乙烯基 )- ² - (呋喃 - ² -基) -1,3-二氧六环 - ⁴ -基）乙酸叔丁酯的制备（R= i-Bu, Y= PPh ₃ Br)

将 2-((4R， 6S)-2- (呋喃 -2-基) -6-甲酰基 -1， 3-二氧六环 -4-基）乙酸叔丁酯 ( 1.60 g) 、 （4-对氟苯基 -6-异丙基 -2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶 -5-基)-甲基三 苯基溴化鳞 （3.39 g) 、 叔丁醇钾 （1.7 g) 和四氢呋喃 （20 mL) 置干燥反应 瓶中， 于氮气保护下， 加热搅拌回流 3 h， 反应毕， 冷至室温， 减压浓缩溶剂 后， 加入水 （50 mL) ， 用甲苯提取， 饱和氯化铵溶液洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 减压回收溶剂至干， 剩余物用甲醇重结晶， 得类白色固体 VI (2.39 g， 78%, = t-Bu) ， 含量 98% (HPLC) 。 实施例 12

2-((4/?,6 )-6- (反式 -2-(4-对氟苯基 -6-异丙基 -2-(^-甲基甲磺酰胺基）嘧啶 -5-基)乙烯基 )- ² - (呋喃 - ² -基) -1,3-二氧六环 - ⁴ -基）乙酸叔丁酯的制备（R= i-Bu, Y= PPh ₃ Br)

将 2-((4R， 6S)-2- (呋喃 -2-基) -6-甲酰基 -1， 3-二氧六环 -4-基）乙酸叔丁酯 (1.48 g) 、 （4-对氟苯基 -6-异丙基 -2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶 -5-基)-甲基三 苯基溴化鳞 （3.39 g) 、 无水碳酸钾 （1.38 g) 和乙腈 （20 mL) 置干燥反应 瓶中， 于氮气保护下， 加热搅拌回流 12 h， 反应毕， 冷至室温， 减压浓缩溶 剂后， 加入水 （50 mL) ， 用甲苯提取， 饱和氯化铵溶液洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 减压回收溶剂至干， 剩余物用甲醇重结晶， 得类白色固体 VI (2.18 g， 70%, = t-Bu) ， 含量 99% (HPLC) 。 实施例 13

2-((4/?,6 )-6- (反式 -2-(4-对氟苯基 -6-异丙基 -2-(^-甲基甲磺酰胺基）嘧啶 -5-基)乙烯基 )- ² - (呋喃 - ² -基) -1,3-二氧六环 - ⁴ -基）乙酸叔丁酯的制备 （R= Et, Y= PO(OEt) ₂ )

将 2-((4R， 6S)-2- (呋喃 -2-基) -6-甲酰基 -1， 3-二氧六环 -4-基）乙酸乙酯（1.47 g) 、 （4-对氟苯基 -6-异丙基 -2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶 -5-基) -甲基三苯基磷 酸二乙酯 （2.36 g) 、 无水碳酸钾 （1.38 g) 和二甲基亚砜 （20 mL) 置干燥 反应瓶中， 于氮气保护下， 于 80°C搅拌 2 h， 反应毕， 冷至室温， 加入水 （50 mL) ， 用甲苯提取， 饱和氯化铵溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压回收溶剂 至干， 剩余物用甲醇重结晶， 得类白色固体 VI (2.38 g, 81%, = Et) ， 含 量 99% (HPLC) 。 实施例 14

2-((4/?,6 )-6- (反式 -2-(4-对氟苯基 -6-异丙基 -2-(^-甲基甲磺酰胺基）嘧啶 -5-基)乙烯基 )- ² - (呋喃 - ² -基) -1,3-二氧六环 - ⁴ -基）乙酸叔丁酯的制备（R= i-Bu, Y= PO(OEt) ₂ )

将 2-((4R， 6S)-2- (呋喃 -2-基) -6-甲酰基 -1， 3-二氧六环 -4-基）乙酸叔丁酯 ( 1.60 g) 、 （4-对氟苯基 -6-异丙基 -2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶 -5-基)-甲基三 苯基磷酸二乙酯 （2.36 g) 、 氢化钠 （0.4 g， 60%) 和甲苯 （20 mL) 置干燥 反应瓶中， 于氮气保护下， 于 80°C搅拌 2 h， 反应毕， 冷至 0°C， 缓慢饱和氯 化铵溶液 （20 mL) ， 用甲苯提取， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减 压回收溶剂至干， 剩余物用甲醇重结晶， 得类白色固体 VI (2.28 g， 74%, = t-Bu) ， 含量 99% (HPLC) 。 实施例 15

瑞舒伐他汀钠 (I)的制备

将 2-((4R，6S)-6- (反式 -2-(4-对氟苯基 -6-异丙基 -2-(N-甲基甲磺酰胺基）嘧 啶 -5-基）乙烯基 )-2- (呋喃 -2-基) -1，3-二氧六环 -4-基）乙酸叔丁酯 (3 g) 和甲醇 (30 mL) 置反应瓶中， 加入 3M盐酸 （2 mL) ， 于 35°C搅拌 3h， 反应毕， 用 饱和碳酸氢钠溶液调至 pH7〜8， 减压回收溶剂后， 加入水 （20 mL) ， 用乙酸 乙酯提取， 无水硫酸钠干燥， 减压回收溶剂至干， 再加入甲醇 （50 mL) 和 氢氧化钠 （0.19 g) ， 于室温搅拌 2 h， 减压回收溶剂至干， 向剩余物中加入 乙醚（10 mL) ， 搅拌， 析出固体， 过滤， 干燥， 得白色粉末状固体 I (2.30 g， 94%) 。 含量 99% (HPLC) ， 光学纯度>99%66。 实施例 16

瑞舒伐他汀钠 (I)的制备

将 2-((4R，6S)-6- (反式 -2-(4-对氟苯基 -6-异丙基 -2-(N-甲基甲磺酰胺基）嘧 啶 -5-基）乙烯基 )-2- (呋喃 -2-基) -1，3-二氧六环 -4-基）乙酸乙酯（3 g)和乙醇（30 mL) 置反应瓶中， 加入 3M盐酸 （2 mL) ， 于 35°C搅拌 3h， 反应毕， 用饱和 碳酸氢钠溶液调至 pH7〜8， 减压回收溶剂后， 加入水 （20 mL) ， 用乙酸乙酯 提取， 无水硫酸钠干燥， 减压回收溶剂至干， 再加入乙醇 （50 mL) 和氢氧 化钠 （0.20 g) ， 于室温搅拌 2 h， 减压回收溶剂至干， 向剩余物中加入乙醚 (10 mL) ， 搅拌， 析出固体， 过滤， 干燥， 得白色粉末状固体 I (2.36 g， 92%) ， 含量 99% (HPLC) ， 光学纯度>99%66。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作 为参考， 就如同每一篇文 献被单独引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容 之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修 改， 这些等价形式同样 落于本申请所附权利要求书所限定的范围。