Campo de la invención

La presente invención está dirigida al campo de formulaciones farmacéuticas compuestas de una mezcla de isotretinoina y excipientes, adyuvantes, portadores o vehículos farmacéuticamente aceptables. En particular, la formulación comprende ácido 3, 7-dimetil-9- (2, 5, 5- trimetil-1-ciclohexanil) -nona-2, 4, 6, 8-tetranóico disuelto en un vehiculo farmacéuticamente aceptable apropiado.

Antecedentes de la invención

Existen diversas preparaciones que usan la tretinoina como un compuesto activo. Por ejemplo, la WO 00/25772 describe formulaciones que contienen isotretinoina presentada en cápsulas de gelatina blanda llenas con suspensiones de isotretinoina con tamaño pequeño de partículas. Se describe también su efecto sobre la bipdisponibilidad.

Existe también una cantidad de información relacionada con la característica de la insolubilidad de la isotretinoina en al agua y su efecto en la biodisponibilidad. Esto plantea un reto importante que no ha sido resuelto para el desarrollo de nuevas formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, la publicación OAPI2008 trata el tema de la estabilidad de la isotretinoina y su efecto predecible en la biodisponibilidad a partir de formulaciones en suspensión. Otra publicación, la WO 03/047497 Al, describe una mejora en la biodisponibilidad de la isotretinoina mediante el uso de nanopartículas de isotretinoina .

La ^* WO 2004/084883 describe cómo la formación de complejos de isotretinoina con ciclodextrinas incrementó la solubilidad y la rata de disolución mejorando así la absorción.

La EP 1 087 747 Bl describe composiciones espumantes para aplicación tópica para el lavado y tratamiento del cabello tales como shampús que contienen por lo menos un principio activo escogido entre los corticosteroides y los retinoides, un tensioactivo aniónico, un tensioactivo amfotérico y un agente propenetrante .

La GB 2 208 601 Al desarrolla una combinación para inducir y estimular el crecimiento del cabello y reducir su pérdida, la cual comprende por lo menos un retinoide en un medio fisiológicamente aceptable y de manera separada por lo menos un derivado de pirimidina en un medio fisiológicamente aceptable.

Todas estas composiciones y combinaciones que se encuentran en el estado de la técnica son de uso tópico y aquellas ingeridas por vía oral ven limitada su biodisponibilidad por la baja solubilidad de la trétinoina. A su vez la inestabilidad del producto ha hecho difícil lograr un fármaco que tenga buena estabilidad y biodisponibilidad.

Resumen de la invención

Los problemas anteriormente mencionados para el uso de la trétinoina por vía oral y tópica se solucionan mediante la presente invención que logra finalmente una composición farmacéutica que involucra isotretinoina disuelta en diferentes medios de disolución para finalmente poder ser dosificada en cápsulas de gelatina blanda .

La presente invención también se relaciona con todas las formas físicas conocidas como "estados disueltos" tales como fases cristalinas, estructuras micelares, pares iónicos, salificación parcial, dispersiones submicroscópicas y similares. La presente invención también permite una formulación final con biodisponibilidad mejorada con óptimos beneficios en la obtención de niveles terapéuticos con dosis aún más bajas que aquellas conocidas de formulaciones de nanopartículas .

Descripción de la modalidad preferida de la invención

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica oral o tópica independientemente del tamaño de partícula ya que el compuesto activo se encuentra disuelto o en dispersión molecular bajo la forma de compuesto salificado o incluido en nano, micro cápsula, liposoma, niosoma siendo en este caso el tamaño inferior a una miera.

Esta forma de de administración del fármaco permite por un lado una mejor absorción, distribución y concentración efectiva en el lugar de acción a una menor dosis que las formulaciones encontradas en el estado de la técnica obteniendo igual ventaja terapéutica que una mayor dosis en suspensión. La absorción deja de ser errática y puede ser controlada con precisión ya sea en la via oral o la tópica debido a su elevada penetrabilidad.

Una menor dosis con igual actividad terapéutica permite controlar mejor los efectos secundarios del activo.

La composición de la presente invención comprende en general como principio activo Isotretinoina disuelta bajo condiciones suaves en diferentes medios de disolución, mezclada con excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables, tales como agentes antioxidantes y antiquelantes, materiales lipidíeos, ceras, materiales poliméricos, materiales tensoactivos .

Para los propósitos de la disolución se pueden utilizar todas las formas físicas de disolución conocidas como "estados disueltos" tales como fase cristalina liquida, estructuras micelares, pares iónicos, salificación parcial, dispersiones submicroscópicas y similares .

De manera preferida, la composición de la presente invención contiene como sustancia activa el ácido 3,7- dimetil-9- (2,5, 5-trimetil-l-ciclohexanil) -nona-2, 4,6,8- tetranóico.

Los retinoides son lipofilicos. Por ejemplo, la tretinoina es prácticamente insoluble en agua, ligeramente soluble en alcohol como el etanol y en cloroformo, un poco soluble en éter. Debido a su alto grado de instauración, los retinoides son extremadamente sensibles a la luz UV, al aire, y a los agentes oxidantes . De _k acuerdo con la presente invención se ha encontrado que les compuestos de retinoides en particular el ácido 3,7- dimetil-9- (2,5, 5-trimetil-l-ciclohexanil) -nona-2, 4,6,8- tetranóico, se vuelven solubles cuando se los somete a ciertas condiciones suaves de solubilización y permanecen estables bajo condiciones de luz, aire y agentes oxidantes .

La presente invención no está limitada solo a los procesos de disolución y a los materiales específicos descritos sino que después de la lectura de esta descripción, una persona versada podrá hacer modificaciones que se consideran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Cualquiera de los métodos de solubilización conocidos se pueden usar, siempre que el proceso se caracterice por las condiciones que en particular son suaves. Por ejemplo, micelización , encapsulación, salificación, adsorción a polimeros . Los dispositivos en los cuales puede estar incluido el activo pueden ser: micelas, liposorαas, niosomas, polimersomas, emulsiones múltiples o estructuras derivadas de la interacción de estos sistemas .

La formulación de la presente solicitud tiene en particular usos tópicos u orales, en donde la isotretinoina puede estar encerrada en diversas formas farmacéuticas, tales como emulsiones de agua en aceite o aceite en agua, emulsiones múltiples de agua/aceite/agua y aceite/agua/aceite, liposomas, niosorαas, dendrimeros, mezclas de ceras, mezclas de polimeros y similares. En particular, para uso oral la isotretinoina solubilizada puede estar encerrada el capsulas o puede estar recubierta en un dispositivo simple o multicapa.

Las formulaciones de la presente invención contienen agentes antioxidantes y antiquelantes . Los materiales lipidíeos usados de manera preferida en la presente invención incluyen, sin limitarse solo a estos, esteres oleicos de glicerilo disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales GMO y GDO de la marca Crossential®.

Los materiales de cera usados en la presente invención incluyen, sin limitarse solo a estos, una mezcla de mono y di-ésteres de ácidos grasos comercialmente disponibles y conocidos como PEG 1500 vendidos bajo la marca registrada Gelucire®.

Los materiales polimericos usados en la presente invención comprenden, sin limitación solo a estos, polímeros celulósicos, acrilicos, naturales y sintéticos, por ejemplo, la polivinilpirrolidona Plasdone K 12®.

Los antioxidantes empleados en la presente invención son seleccionados, sin limitarse a estos, de los grupos que consisten de hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, galato de propilo.

Les agentes quelantes se escogen entre edetato de disodio y edetato de calcio, preferiblemente.

Los tensoactivos se escogen entre aniónicos, catiónicos o no iónicos de los tipos Poloxamer 188®. El componente activo de isotretinoina puede ser cualquier ácido 13 cis retinóico, preferiblemente un material micronizado con el 100% de las partículas en un tamaño de partícula menor a 100 micrones.

Las formulaciones se presentan con un contenido del principio activo que varia entre 1 y 39% en peso de la formulación, particularmente entre 8,5% a 10,6% en peso de la formulación, preferiblemente entre 9,12% a 10,03% en peso de la formulación.

El contenido de antioxidantes podrá variar entre 6% a 8% en peso de la formulación. Preferiblemente entre 6,5% a 7,1% en peso de la formulación.

El contenido de agentes quelantes puede variar entre 1,8% a 2,5% en peso de la formulación. Preferiblemente, entre 2% a 2,2% en peso de la formulación.

El contenido de tensioactivos puede estar variando entre un ^' rango de 0,5 a 20%.

La presente invención también incluye el procedimiento para lograr una formulación con las características novedosas necesarias para obtener una isotretinoina completamente soluble y por lo tanto que solucione los problemas del estado de la técnica en cuanto a biodisponibilidad y manejo del principio activo.

Dicho proceso consta de la siguientes etapas y condiciones :

:- mezclar los excipientes y adyuvantes en las proporciones apropiadas en un reactor cerrado eliminando la cámara de aire y reemplazando con un gas inerte;

- Durante el proceso debe evitarse en todo momento su exposición a la luz directa o indirecta protegiendo el área de fabricación;

- La luz del reactor se da mediante un bombillo de sodio de baja energía;

- disolver la mezcla en un disolvente farmacéuticamente adecuado;

- calentar la mezcla suavemente a una temperatura de 40 ⁰ C durante un periodo de no mas de sesenta minutos;

- agregar el principio activo y dejarlo disolver bajo las anteriores condiciones hasta obtener una solución clara. El pH de la solución final debe estar en el rango entre 6,5 a 7,5, preferiblemente es 7,2.

- Una vez disuelta la mezcla se debe eliminar el aire restante o la mezcla de aire y gas inerte mediante aplicar al reactor no menos de 10 ciclos de vacio en un rango entre 0,7 y 1,5 atm. ;

- Durante todo el proceso debe haber agitación continua y suave de la mezcla, por ejemplo entre 5 y 15 rpm;

- Descargar el contenido del reactor a un recipiente de acero inoxidable con cierre hermético, eliminando la cámara de aire por nitrógeno hasta el encapsulado.

Los siguientes ejemplos de formulaciones se dan para ilustrar la invención solamente y no deben ser interpretados como restrictivos del alcance y espíritu de la misma. Por el contrario, deben ser considerados como no limitativos de esta ya que pueden existir variaciones y modificaciones de los mismos que .están dentro del alcance y espíritu de la invención, el cual se define por las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1

Composición

Ingrediente Cantidad (g) Isotretinoina micronizada 0,33

Benzoato de sodio 0,70

Polietilenglicol 400 2,40

Butilhidroxianisol 0,05

Butilhidroxitolueno 0,20

Propilenglicol 2,00

EDJ ¹ A disodio 0, 05

El butilhidroxianisol y el butilhidroxitolueno se disuelven en polietilenglicol 400, se agrega propilenglicol y se disuelve junto con EDTA disodio, se incorpora el benzoato de sodio y la mezcla se calienta suavemente a 40 ⁰ C, luego se deja disolver la isotretinoina micronizada bajo estas condiciones hasta obtener una solución clara, el pH final es 7,2.

Ejemplo 2

Composición

Ingrediente Cantidad (g)

Isotretinoina micronizada 0,30

Esteres oleicos de glicerilo 2,29

Butilhidroxianisol 0,05

Glicerina 0, 60 EDTA disodio 0,05

El butilhidroxianisol se disuelve en la glicerina y los esteres oleicos de glicerilo se funden calentando suavemente a 40 ⁰ C, el aire es reemplazado por un gas inerte tal como nitrógeno y se protege de la luz, se incorpora el EDTA disodio y se disuelve, luego se agrega la isotretinoina micronizada y se disuelve con agitación, el pH final es 6,8.

Ejemplo 3

Composición

Ingrediente Cantidad (g)

Isotretinoina micronizada 0,33

Esteres de ácidos grasos PEG 1500 0,12

Pclietilenglicol 400 2,55

Butilhidroxianisol 0,07

Butilhidroxitolueno 0,15

EDTA disodio 0, 07

El butilhidroxianisol y el butilhidroxitolueno se disuelven en polietilenglicol 400, se incorporan los Esteres de ácidos grasos PEG 1500 y la mezcla se calienta suavemente a 40 ⁰ C, luego se deja disolver la isotretinoina micronizada bajo estas condiciones hasta obtener una solución clara, el pH final es 6,9.

Ejemplo 4

Ccmposición

Ingrediente Cantidad (g) Isbtretinoina rαicronizada 0,30 Esteres oleicos de glicerilo 2,29 Polivinilpirrolidona PVP K12 0,15 Butilhidroxianisol 0,05 ButiIhídroxitolueno 0,15 EDTA disodio 0,07

El butilhidroxianisol y el butilhidroxitolueno se disuelven en los Esteres oleicos de glicerilo, se agrega la Polivinilpirrolidona PVP K12 y se disuelve junto con el EDTA disodio y la mezcla se calienta suavemente a 4Q'°C, luego se deja disolver la isotretinoina micronizada bajo estas condiciones hasta obtener una solución clara y un pH final es 6,5.

La invención ha sido descrita en base a modalidades preferidas de carácter ilustrativo y no limitativo. Debe entenderse que la persona versada en la técnica puede efectuar variaciones que se consideran dentro del alcance de la invención según las reivindicaciones adjuntas.