La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'anthraquinones substituées à partir de 1,4- naphtoquinones, ainsi que l'application des produits obtenus comme intermédiaires de synthèse de produits présentant des propriétés utiles en thérapeutique.

La préparation d'anthraquinones telles que le chryso- phanol par addition de 6-methoxy-4-méthyl-pyrone sur une naphtoquinone telle que la juglone, suivant la réaction de Diels-Alder, a été décrite par M. E. Jung et al., J. C. S. Chem.

Comm. 95 (1978). Cependant, ce procédé nécessite plusieurs étapes, c'est-à-dire une addition suivie d'une oxydation par l'oxyde d'argent pour provoquer l'aromatisation des cycles, et une dméthylation. De plus, la réaction implique l'utilisation de diazométhane qui présente des inconvénients bien connus.

Le brevet GB-A-2.190.080 décrit un procédé de préparation d'anthraquinones par réaction d'un dérivé de butadiène sur une naphtoquinone en présence d'un catalyseur à base de métal de transition, mais ce procédé doit tre mis en oeuvre dans une enceinte maintenue sous pression élevée.

Des voies de synthèses d'anthracyclinones par réaction de cyclo-addition de Diels-Alder ont aussi été décrites par M. Petrzilka et J. I. Grayson [Synthesls, 753 (1981)]. Suivant ces auteurs, la réaction d'addition rgio-spcifique d'un diène sur une quinone peut tre obtenue en utilisant comme catalyseur un acide de Lewis constitué par le composé BF3-O (C2Hs) 2- Le procédé suivant la présente invention permet de préparer des anthraquinones substituées représentées par la formule générale (I) ci-après :

à partir de 1, 4-naphtoquinones, en seulement deux étapes et avec un excellent rendement.

Dans la formule générale (I) ci-dessus, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe chlorométhyle, un groupe -COC1, un groupe-COOR'ou un groupe-CH20R'où R'est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, R, représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, ou acyloxy de 1 à 5 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène. Le cas échéant, on peut effectuer une actylation pour obtenir le composé de formule (I) où R2 est un groupe acétyle.

Conformément au procédé de l'invention, dans une première étape, on effectue une réaction de Diels-Alder entre une 1,4- naphtoquinone de formule générale (II) :

dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, ou acyloxy de 1 à 5 atomes de carbone, et X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, et un diène acyclique de formule générale (III) : CHz = CR-CH = CH-OR3 (I I I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe chlorométhyle, un groupe-COC1, un groupe-COOR'ou un groupe-CH2OR'où R'est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, et R3 représente un groupe silyle de formule-Si (R4) 3 où R4 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir une l, la, 4, sub- stituée de formule générale (IV) :

dans laquelle R, Ri et R3 ont les définitions indiquées ci- dessus, puis on effectue, sur la tétrahydroanthraquinone de formule générale (IV), une réaction de déprotection oxydante au moyen du réactif de Jones, pour obtenir l'anthraquinone recherchée, représentée par la formule générale (I) indiquée ci-dessus.

La réaction de déprotection oxydante s'effectue de préférence par action d'un mélange de dichromate de potassium et d'acide sulfurique aqueux dans un solvant tel l'acide acétique, l'éther éthylique, du diméthylsulfoxyde ou du dichloromthane en présence d'un agent de transfert de phase tel qu'un sel d'ammonium quaternaire, ou encore une cétone, et de préférence l'acétone.

Dans la formule (II) ci-dessus représentant la naphto- quinone de départ, de préférence, R1 représente un groupe hydroxyle ou acétoxy, et X est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore. Dans la formule générale (III) representant le diène acyclique, il est préférable que R3 représente un groupe trimthylsilyle, et R un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.

Le diène acyclique utilisé dans la réaction décrite ci- dessus peut tre un dérivé du butadiène, tel que par exemple le 1-(triméthylsilyloxy)-1, 3-butadiène et le 3-méthyl-1-(tri- methylsilyloxy)-1, 3-butadiène.

Parmi les naphtoquinones de formule générale (II), on utilise de préférence la juglone, représentée par la formule (II) où R, représente un groupe hydroxyle, ou la 3-chloroju- glone, représentée par la mme formule où X est un atome de chlore. La juglone peut tre préparée par exemple par oxydation du 1, en présence d'un catalyseur approprié comme décrit dans le brevet SU-1.817.767, ou par l'oxyde de chrome par la méthode de G. Jesaitis et al., J. Chem. Ed., AS, 436 (1972), ou encore par oxydation au moyen d'oxygène en présence d'un catalyseur à base de cobalt tel que la salcomine, suivant la méthode de T. Wakamatsu et al., Synthetic Communications, 1A, 1167 (1984).

La réaction de cyclo-addition de Diels-Alder entre la 1, 4-naphtoquinone de formule générale (II) et le diène acyclique de formule générale (III) s'effectue de préférence dans un solvant qui peut tre choisi parmi les solvants hydrocarbonés et les alcools, tel que le toluène, le benzène ou le méthanol. Suivant une forme avantageuse de réalisation de l'invention, la réaction est effectuée en présence d'une quantité catalytique d'hydroquinone. Il peut également tre avantageux d'effectuer la réaction en présence d'un catalyseur de Lewis choisi parmi, par exemple, le chlorure de zinc, le chlorure ferrique et le triactate de bore.

La réaction d'addition s'effectue de préférence à température ambiante ou en chauffant légèrement à une température comprise entre 20 et 50°C.

Comme indiqué ci-dessus, on effectue une réaction de déprotection oxydante sur la tétrahydroanthraquinone de formule générale (IV), au moyen du réactif de Jones, ce qui permet tout à la fois de provoquer la dsilylation, l'oxydation et l'aromatisation en une seule étape, pour obtenir l'anthraquinone recherchée représentée par la formule générale (I) avec un bon rendement. Cette réaction peut s'effectuer avantageusement à froid, et de préférence à la température de 0°C environ, dans un solvant approprié, en une seule étape, sans qu'il soit nécessaire d'isoler de produit intermédiaire contrairement aux procédés connus. Par exemple, suivant les techniques connues (voir K. Krohn, Liebigs Ann.

Chem. (1981) p. 2285-2297), on peut préparer du chrysophanol en trois étapes à partir d'une napthoquinone sur laquelle on effectue une réaction de Diels-Alder pour obtenir une tétrahydroanthraquinone qui doit ensuite tre traitée par hydrolyse pour provoquer la dsilylation, puis on effectue un

traitement par un oxydant à base de chrome tel que le chlorochromate de pyridinium pour pouvoir obtenir le produit recherché sous forme de mélange de chrysophanol et d'isochrysophanol.

Le procédé conforme à la présente invention est parti- culièrement avantageux en ce qu'il permet d'obtenir aisément l'anthraquinone recherchée, c'est-à-dire un composé à cycles aromatiques, sans utilisation de composés tel que l'oxyde d'argent pour provoquer l'aromatisation, contrairement aux schémas réactionnels classiques. De plus, le procédé de la présente invention permet d'obtenir des anthraquinones substituées, par exemple le chrysophanol, exempts d'isomères, avec un bon rendement tout en diminuant les quantités de dérivés de chrome utilisés.

Les anthraquinones substituées obtenues par le procédé suivant la présente invention peuvent tre utilisées dans la préparation de rhines de formule générale (V) dans laquelle R, représente un groupe acétyle et R6 représente un groupe-CO2R'où R'est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, que l'on obtient en effectuant une acétylation des anthraquinones substituées de formule générale (I), suivie si nécessaire d'une oxydation et d'une purification.

Ces rhéines sont utiles en thérapeutique humaine et vétérinaire comme principes actifs de médicaments, notamment

comme anti-inflammatoires non stéroidiens pour le traitement de l'arthrite et de l'arthrose.

Les exemples suivants illustrent l'invention plus en détail sans en limiter la portée.

Exemple 1 Dans un ballon de 25 ml, on fait réagir à température ambiante et sous atmosphère d'azote, un mélange de 0, 4 g de 5- hydroxy-1, 4-naphtoquinone (2,3. mole) et de 0,47 g de 3- méthyl-l-(triméthylsilyloxy)-1, 3-butadiène (3,0. dans 5 ml de dichlorométhane ou de toluène, en présence d'hydro- quinone en quantité catalytique. L'agitation est maintenue pendant environ 14 heures.

L'évolution de la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. La réaction est terminée lorsque la juglone n'est plus détectée.

Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Après précipitation par un minimum de pentane, le solide est filtré et on obtient 728 mg d'un mélange constitué de 90% de 8-hydroxy-3-méthyl-1-(triméthylsilyloxy)-l, la, 4,4a- tétrahydro-9, 10-anthraquinone (1,98. mole) et de 10% de 5- hydroxy-3-méthyl-1-(triméthylsilyloxy)-l, la, 4, 9,10-anthraquinone (0, 22. mole).

Les adduits de Diels-Alder sont ensuite agités en présence de 8.5 ml de réactif de Jones (1. 67 g de dichromate de potassium (5,68. mole) + 7 ml d'eau + 1. sulfurique concentré) dans 70 ml d'acétone. La réaction est totale après 15 minutes à 0°C. L'oxydant en excès est détruit par de l'isopropanol avant de filtrer les sels de chrome sur colite. L'acétone est évaporée afin de permettre au chryso- phanol et à l'isochrysophanol de précipiter. Après filtration,

on obtient 527 mg d'un mélange constitué de 90% de chryso- phanol (1,87. mole) et de 10% d'isochrysophanol (0,2. mole), ce qui équivaut à un rendement global de 90%.

Exemple 2 On procède comme dans l'exemple 1, mais après la réaction de Diels-Alder, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et une cristallisation dans l'éther de pétrole permet d'obtenir 531 mg de 8-hydroxy-3-méth (triméthylsilyloxy)-l, la, 4,10-anthraquinone (1,6. mole) sans présence de l'autre isomère.

L'adduit de Diels-Alder est ensuite traité par 6.2 ml de réactif de Jones afin d'obtenir après traitement, 384 mg de chrysophanol (1,51. mole), ce qui équivaut à un rendement global de 66% en chrysophanol.

Exemple 3 On procède comme dans l'exemple 1 mais en ajoutant 0.1 équivalent de B (OAc) 3 comme catalyseur en tant qu'acide de Lewis lors de la réaction de Diels-Alder.

La réaction se déroule de la mme manière et la juglone n'est plus détectée par chromatographie sur couche mince après une nuit d'agitation.

Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Après précipitation par un minimum de pentane, le solide est filtré et on obtient 728 mg d'un mélange constitué de 95% de 8-hydroxy-3-methyl-1-(triméthylsilyloxy)-l, la, 4,4a- tétrahydro-9t10-anthraquinone (2,09. mole) et de 5% de 5- hydroxy-3-methyl-1- (triméthylsilyloxy)-l, la, 4, 9,10-anthraquinone (0,11.10mole).

Les adduits de Diels-Alder sont ensuite traités par 8. ml de réactif de Jones afin d'obtenir après traitement

527 mg d'un mélange constitué de 95% de chrysophanol (1,97. mole) et de 5% d'isochrysophanol (0,10. mole), ce qui équivaut à un rendement global de 90%.

Exemple 4 On procède comme dans l'exemple 1, mais en utilisant seulement 2,8 ml de réactif de Jones.

Après traitement, on obtient 460 mg d'un mélange constitué de 90% de chrysophanol (1,63. mole) et de 10% d'isochrysophanol (0,18. ce qui équivaut à un rendement global de 79%.

Exemple 5 On procède comme dans l'exemple 2, mais en utilisant 2,8 ml de réactif de Jones.

Après traitement, on obtient 335 mg de chrysophanol (1,32. mole), ce qui équivaut à un rendement global de 57% en chrysophanol.

Exemple 6 On procède comme dans l'exemple 1, mais en faisant réagir 0,36 g de 1,4-naphtoquinone (2,3. mole) et 0.47 g de 3- méthyl-1- (triméthylsilyloxy)-1, 3-butadiène (3,0. mole).

Après réaction avec le réactif de Jones et traitement, on obtient 494 mg de l-hydroxy-3-méthyl-9ilo-anthraquinone (2,07. mole), ce qui équivaut à un rendement global de 90%.

Exemple 7 On procède comme dans l'exemple 1, mais en faisant réagir 0.36 g de 1,4-naphtoquinone (2, 3. 103 mole) et 0,47 g de 3-

méthyl-1- (triméthylsilyloxy)-1, 3-butadiène (3,0. mole), et en utilisant seulement 2,8 ml de réactif de Jones.

Après réaction avec le réactif de Jones et traitement, on obtient 431 mg de l-hydroxy-3-méthyl-9, 10-anthraquinone (1,81. mole), ce qui équivaut à un rendement global de 79%.

Exemple 8 On procède comme dans l'exemple 1, mais en faisant réagir 0,4 g de 5-hydroxy-1, 4-naphtoquinone (2,3. mole) et 0,42 g de l- (triméthylsilyloxy)-l, 3-butadiène (3,0. mole).

Après réaction avec le réactif de Jones et traitement, ont obtient 498 mg d'un mélange constitué de 90% de 1,8- dihydroxy-9,10-anthraquinone (1,87. mole) et de 10% de 1, 5-dihydroxy-9,10-anthraquinone (0,2. mole), ce qui équi- vaut à un rendement global de 90%.

Exemple 9 On procède comme dans 1'Exemple 1, mais en ajoutant 63 mg de chlorure de zinc comme catalyseur en tant qu'acide de Lewis dans la première étape.

La réaction se déroule de la mme manière et la juglone n'est plus détectée par chromatographie sur couche mince au bout de 14 heures.

On obtient ainsi 520 mg d'un mélange constitué de 60% de 8-hydroxy-3-méthyl-1-(triméthylsilyloxy)-l, la, 4, anthraquinone et de 40% de 8-hydroxy-2-méthyl-4-triméthyl- silyloxy-l, la, 4, Ces deux isomères sont traités sous agitation par le mme réactif de Jones que dans 1'Exemple 1, dans l'acétone. Après élimination de l'oxydant en excès, filtration des sels de chrome et évaporation du solvant, on obtient un mélange de 60%

de chrysophanol et 40% d'isochrysophanol avec un rendement global de 64%.

Exemple 10 (Exemple comparatif) Dans un ballon de 5 ml, on fait réagir à température ambiante un mélange de 0,87 g de 5-hydroxy-1, 4-naphtoquinone, et de 0,94 g de 3-méthyl-1-(triméthylsilyloxy)-1, 3-butadiène dans 3 ml de dichlorométhane, pendant environ 12 heures.

L'évolution de la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. La réaction est terminée lorsque la juglone n'est plus détectée.

On obtient ainsi un mélange constitué de 90% de 8- hydroxy-3-méthyl-1-(triméthylsilyloxy)-l, la, 4, thraquinone et de 10% de 8-hydroxy-2-méthyl-4-(triméthyl- silyloxy)-l, la, 4, Les deux isomères en mélange sont désilylés en milieu acide (HC1 1N, 0,5 ml dans 5 ml de méthanol), puis oxydés et aromatisés à l'aide de chlorochromate de pyridinium (2,36 g) dans 100 ml de dichlorométhane, en maintenant le mélange sous agitation pendant environ 4 heures. Après addition de 2 g de sulfate de magnésium et filtration, puis évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient un mélange de chrysophanol et d'isochrysophanol.

Le mélange chrysophanol-isochrysophanol ainsi obtenu avec un rendement de 50% est identifié par RMN.

Cet exemple montre que le rendement est nettement inférieur quand on procède en trois étapes, suivant la technique classique, sans utilisation du réactif de Jones.