[0001] 本发明属于化工生产技术领域。 具体的. 本发明涉及一种在液液两相体系中制 备三氯蔗糖 -6-乙酸酯的方法。

背景技术

[0002] 三氯蔗糖是唯一一种以蔗糖为原料的功能性新 型甜味剂， 具有无能量、 甜度高 、 甜味纯正、 高度安全等特点， 是目前最优秀的甜味剂之一， 已被广泛应用于 饮料、 食品、 医药、 化妆品等行业。

[0003] 三氯蔗糖 -6-乙酸酯是合成三氯蔗糖的关键中间体。 目前三氯蔗糖 -6-乙酸酯的 合成路线中几乎都涉及到蔗糖 -6-乙酸酯与 Vilsmeier试剂发生氯代反应制得， 氯 代反应是合成三氯蔗糖的关键反应。 氯代反应中的 Vilsmeier试剂主要由叔胺 （如 Ν,Ν-二甲基甲酰胺， 即 DMF) 与氯化剂 （如氯化亚砜， 三氯氧磷， 光气， 三光 气， 草酰氯等） 反应制得。

[0004] Vilsmeier试剂与蔗糖 -6-乙酸酯的反应首先由 Mufi (US 4380476) 公开报道， 之 后， 国内外不断有针对该路线进行改进的专利报道 ， 且报道的方法基本上是均 相溶剂反应体系， 例如：

[0005] 盐城捷康公司在专利 CN101619083中公布了一种在芳香烃、 脂环烃、 卤代烃等 溶剂中， 使用氯化亚砜与基本等摩尔量的 DMF原位反应制备 Vilsmeier试剂， 与 蔗糖 -6-乙酸酯反应制备三氯蔗糖 -6-乙酸酯； 虽然反应所用的溶剂为二氧化硫的 不良溶剂， 显然. 反应同时伴随大量的二氧化硫气体生成， 这对于环保是不利 的。

[0006] 牛塘化工厂在授权专利 CN101270136中公布了一种使用氯化亚砜、 光气等氯化 剂与 DMF原位反应制备 Vilsmeier试剂， 再将所得的 Vilsmeier试剂与蔗糖 -6-乙酸 酯在 DMF溶剂中反应制备三氯蔗糖 -6-乙酸酯； 其氯代反应过程的主要特征是需 要升温至 90〜98°C, 保温 6〜15小时； 由于反应过程产生大量的氯化氢会使溶剂 DMF分解， 增加了三氯蔗糖的生产成本。

替换页 （细则第 26条) [0007] 事实上， 由于 DMF对酸敏感且为了提高三氯蔗糖的产率反应需 在较高温度下进 行， 因此反应过程产生大量的氯化氢致使 DMF分解是很难避免的， 并且制备每 摩尔三氯蔗糖有可能有 2〜20摩尔的 DMF被分解生成二甲胺 （US8912320) 。

[0008] 然而， 目前关于在蔗糖 -6-乙酸酯的氯代反应过程中如何减少 DMF分解的技术 方案是非常少的。

[0009] 牛塘化工厂在授权专利 CN102070678公布了一种制备三氯蔗糖 -6-乙酸酯的方法

， 其反应溶剂是氯代乙烷， 该方法强调反应体系生成的氯化氢或二氧化硫 会很 快离幵反应体系， 可以有效提高反应收率同吋减少 DMF的用量， 但是 （1) 反应 伴随大量的二氧化硫气体生成， 这对于环保是不利的； （2) 氯代乙烷毒性比 D MF大， 且价格比 DMF贵； （3) 由于蔗糖 6-乙酸酯在氯代乙烷中的溶解性差， 因 此使用氯代乙烷作溶剂， 容易导致反应不稳定， 重现性差， 甚至容易产生碳化 现象。

[0010] 英国泰莱公司在 WO2015/092374中公布了一种在使用价格昂贵的全� �辛烷作为 协同溶剂的条件下制备三氯蔗糖 -6-乙酸酯的方法， 其中的全氟辛烷仅起到提高 反应收率 （约提高 3%) 的作用； 但是如果要同吋减少 DMF的分解， 必须另外加 入一定量的环丁砜， 这无疑使反应溶剂体系复杂化， 致使溶剂的回收更加繁琐

[0011] 综上所述， 幵发一种可以减少溶剂 DMF的分解， 同吋可以高收率制备三氯蔗糖 -6-乙酸酯的绿色环保方法， 有利于降低三氯蔗糖的生产成本。

技术问题

[0012] 本发明旨在解决现有技术制备三氯蔗糖 -6-乙酸酯过程中 DMF被氯化氢大量分 解的问题， 提供一种绿色环保、 收率高， 且能够显著减少 DMF分解， 成本低的 制备三氯蔗糖 -6-乙酸酯的方法。

问题的解决方案

技术解决方案

[0013] 本发明的技术方案为一种在液液两相体系中制 备三氯蔗糖 -6-乙酸酯的方法， 包 括以下步骤：

[0014] 1) 在惰性非极性溶剂和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （记做： DMF) 形成的液液两相体 系中， 蔗糖 -6-乙酸酯和氯化剂在加热条件下发生氯代反应 ， 反应完全后， 冷却

， 静置分层， 取包含产品的 DMF溶液层；

[0015] 2) 将步骤 1) 得到的包含产品的 DMF溶液层进行水解中和、 过滤得滤液； [0016] 3) 将步骤 2) 得到的滤液经浓缩、 萃取、 结晶得到产品三氯蔗糖 -6-乙酸酯； [0017] 步骤 1) 中所述的惰性非极性溶剂为不与 DMF互溶的包含 8〜18个碳原子的烷烃 溶剂。

[0018] 经过实验研究， 我们惊讶地发现在加热过程， 使用由高沸点烷烃与 DMF形成的 液液两相体系进行蔗糖 -6-乙酸酯的氯代反应， 可以显著地减少 DMF的分解， 同 吋能够以高收率得到三氯蔗糖 -6-乙酸酯产品。 高沸点的烷烃之所以能够显著地 减少 DMF的分解， 我们分析认为其原因是在高温条件下高沸点烷 烃与 DMF的兼 溶性增大， 高沸点烷烃的长链与 DMF存在一定的溶剂化作用， 从而减弱了 HC1与 DMF的相互作用。 研究还发现， 高沸点烷烃在室温条件下能够很好地与 DMF静 置分层， 可以方便地实现高沸点烷烃的套用。

[0019] 所述的氯化剂为光气或固体光气。

[0020] 所述的液液两相体系为由 DMF， 以及不与 DMF互溶的包含 8〜18个碳原子的烷 烃所组成的澄清两相体系。

[0021] 作为优选， 所述的惰性非极性溶剂为链烷烃溶剂， 具体可以为正辛烷、 正壬烷 、 正癸烷、 正十一烷、 正十二烷、 异辛烷、 异癸烷中的一种或者两种以上的混 合溶液。

[0022] 所述的光气用量为蔗糖 -6-乙酸酯的 7〜11摩尔当量， 使用固体光气吋， 固体光 气为蔗糖 -6-乙酸酯的 2.33〜3.67摩尔当量； 所述的惰性非极性溶剂用量为蔗糖 -6 乙酸酯质量的 2〜10倍； 所述的 DMF用量为蔗糖 -6乙酸酯质量的 2〜30倍。

[0023] 本发明中， 采用以下方式投料： 将光气或固体光气溶于惰性非极性溶剂中， 于 0〜20°C条件下缓慢滴加至蔗糖 -6-乙酸酯的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （DMF) 溶液中， 滴加完毕， 室温搅拌反应混合物至体系成为澄清的液液两 相混合物。

[0024] 所述的加热条件为将液液两相混合物在 90〜100°C下加热反应 9〜20小吋；

[0025] 所述的液液两相体系在反应结束后冷却至室温 ， 静置分层， 其中上层为惰性非 极性溶剂层， 下层为包含产品的 DMF溶液层， 其中上层的惰性非极性溶剂可以 直接循环套用； 下层经水解中和、 过滤得滤液， 再浓缩滤液得浓缩物； 浓缩物 经加水溶解， 乙酸乙酯萃取、 结晶得到产品。

发明的有益效果

有益效果

[0026] (1) 在液液两相体系中制备三氯蔗糖 -6-乙酸酯， 反应收率高， 且能够有效减 少 DMF的分解；

[0027] (2) 液液两相体系中仅通过简单分层操作即得上层 非极性溶剂， 无需通过精 馏分离；

[0028] (3) 液液两相体系中的上层非极性溶剂可以直接循 环套用。

实施该发明的最佳实施例

本发明的最佳实施方式

[0029] 以下结合非限制性的实施例对本发明进行详细 说明。

[0030] 实施例 1 (对比例： 仅使用 DMF作为反应溶剂）

[0031] 0〜5。C条件下将固体光气 （6.8公斤） 分批次加至蔗糖 -6-乙酸酯 （2.9

公斤） 的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （DMF， 24.8公斤） 溶液中， 滴加完毕， 室温搅拌反 应混合物至体系成为澄清的均相溶液； 再将体系在 96°C下加热反应 13小吋， 停止 反应， 将体系冷却至室温； 经水解中和、 过滤得滤液， 再浓缩滤液得浓缩物； 浓缩物经加水溶解， 乙酸乙酯萃取、 结晶得到产品 2.22公斤， 收率 67%。

[0032] 经高效液相色谱检测， 每公斤蔗糖 -6-乙酸酯消耗的 DMF为 2.20公斤。

[0033] 实施例 2 (对比例： 使用甲苯 -DMF体系作为反应溶剂）

[0034] 将 6.8公斤光气溶于 16公斤甲苯得光气的甲苯溶液， 10〜15°C条件下缓慢滴加至 蔗糖 -6-乙酸酯 （2.9公斤） 的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （DMF， 32公斤） 溶液中， 滴加 完毕， 室温搅拌反应混合物至体系成为澄清的均相溶 液； 再将液液两相混合物 在 96°C下加热反应 13小吋， 停止反应， 将体系冷却至室温； 经水解中和、 过滤得 滤液， 再浓缩滤液得浓缩物； 浓缩物经加水溶解， 乙酸乙酯萃取、 结晶得到产 品 2.09公斤， 收率 63%。

[0035] 经高效液相色谱检测， 每公斤蔗糖 -6-乙酸酯消耗的 DMF为 2.25公斤。

[0036] 实施列 3 (液液两相溶剂体系） [0037] 将 6.8公斤光气溶于 11.3公斤正辛烷得光气的正辛烷溶液， 10〜15°C条件下缓慢 滴加至蔗糖 -6-乙酸酯 （2.9公斤） 的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （DMF， 24.9公斤） 溶液 中， 滴加完毕， 室温搅拌反应混合物至体系成为澄清的液液两 相混合物； 再将 液液两相混合物在 96°C下加热反应 13小吋， 停止反应， 将体系冷却至室温， 静置 分层， 其中上层为惰性非极性溶剂层， 下层为包含产品的 DMF溶液层； 将下层 经水解中和、 过滤得滤液， 再浓缩滤液得浓缩物； 浓缩物经加水溶解， 乙酸乙 酯萃取、 结晶得到产品 2.36公斤， 收率 71%， HPLC纯度在 99%以上。

[0038] 经高效液相色谱检测， 每公斤蔗糖 -6-乙酸酯消耗的 DMF为 1.21公斤。

[0039] 与实施例 1相比， 产品的收率提高 4%， 每公斤蔗糖 -6-乙酸酯消耗的 DMF减少 0.

99公斤。

[0040] 实施列 4 (液液两相溶剂体系）

[0041] 将 6.8公斤光气溶于 17公斤正十二烷得光气的正十二烷溶液， 10〜15°C条件下缓 慢滴加至蔗糖 -6-乙酸酯 (2.9公斤) 的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （DMF， 32.3公斤） 溶 液中， 滴加完毕， 室温搅拌反应混合物至体系成为澄清的液液两 相混合物； 再 将液液两相混合物在 100°C下加热反应 11小吋， 停止反应， 将体系冷却至室温， 静置分层， 其中上层为惰性非极性溶剂层， 下层为包含产品的 DMF溶液层； 将 下层经水解中和、 过滤得滤液， 再浓缩滤液得浓缩物； 浓缩物经加水溶解， 乙 酸乙酯萃取、 结晶得到产品 2.39公斤， 收率 72%， HPLC纯度在 99%以上。

[0042] 经高效液相色谱检测， 每公斤蔗糖 -6-乙酸酯消耗的 DMF为 1.30公斤。

[0043] 与实施例 1相比， 产品的收率提高 5%， 每公斤蔗糖 -6-乙酸酯消耗的 DMF减少 0.

90公斤。

[0044] 实施例 5 (实施例 4的正十二烷套用实验）

[0045] 将 6.8公斤光气溶于实施例 4回收得到的正十二烷， 得光气的正十二烷溶液； 10 〜15。C条件下缓慢滴加至蔗糖 -6-乙酸酯 （2.9公斤） 的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （DMF ， 32.3公斤） 溶液中， 滴加完毕， 室温搅拌反应混合物至体系成为澄清的液液两 相混合物； 再将液液两相混合物在 100°C下加热反应 11小吋， 停止反应， 将体系 冷却至室温， 静置分层， 其中上层为惰性非极性溶剂层， 下层为包含产品的 DM F溶液层； 将下层经水解中和、 过滤得滤液， 再浓缩滤液得浓缩物； 浓缩物经加 水溶解， 乙酸乙酯萃取、 结晶得到产品 2.55公斤， 收率 77%， HPLC纯度在 99% 以上。

[0046] 经高效液相色谱检测， 每公斤蔗糖 -6-乙酸酯消耗的 DMF为 1.29公斤。

[0047] 与实施例 1相比， 产品的收率提高 10%， 每公斤蔗糖 -6-乙酸酯消耗的 DMF减少 0 .91公斤。

本发明的实施方式

[0048] 将光气或固体光气溶于惰性非极性溶剂， 0〜20°C条件下缓慢滴加至蔗糖 -6-乙 酸酯的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （DMF) 溶液中， 滴加完毕， 室温搅拌反应混合物至 体系成为澄清的液液两相混合物； 再将液液两相混合物在 90〜100°C下加热反应 9 〜20小吋； 停止加热后将体系冷却至室温， 静置分层， 其中上层为惰性非极性 溶剂层， 下层为包含产品的 DMF溶液层； 下层经水解中和、 过滤得滤液， 再浓 缩滤液得浓缩物， DMF可以采用本领域的常规手段进行回收利用； 浓缩物经加 水溶解， 乙酸乙酯萃取、 结晶得到产品。

[0049] 本发明所述的惰性非极性溶剂为不与 DMF互溶的包含 8〜18个碳原子的烷烃溶 齐 ij， 这些烷烃可以是直链的也可以是带支链的也可 以是环状的烷烃， 优选为直 链烷烃或者带支链的链烷烃， 更具体优选为正辛烷、 正壬烷、 正癸烷、 正十一 烷以及正十二烷、 异辛院、 异癸院、 或者它们的混合物； 所述的液液两相体系 为由 DMF， 以及不与 DMF互溶的包含 8〜18个碳原子的烷烃所组成的澄清两相体 系；

[0050] 本发明所述的光气用量为蔗糖 -6-乙酸酯的 7〜11摩尔当量， 使用固体光气吋， 固体光气为蔗糖 -6-乙酸酯的 2.33〜3.67摩尔当量； 所述的惰性非极性溶剂用量为 光气或固体光气质量的 1.25〜5倍； 所述的 DMF用量为惰性非极性溶剂质量的 1〜 3倍； 所述的加热条件为将液液两相混合物在 90〜100°C下加热反应 9〜20小吋； 所述的液液两相体系在反应结束后， 静置分层， 其中上层为惰性非极性溶剂层 ， 下层为包含产品的 DMF溶液层， 其中上层的惰性非极性溶剂可以直接循环套 用。

工业实用性 [0051] (1) 在液液两相体系中制备三氯蔗糖 -6-乙酸酯， 反应收率高， 且能够有效减 少 DMF的分解；

[0052] (2) 液液两相体系中仅通过简单分层操作即得上层 非极性溶剂， 无需通过精 馏分离；

[0053] (3) 液液两相体系中的上层非极性溶剂可以直接循 环套用。