La présente invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé "syn" du propanamide de formule générale :

dans laquelle :

X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome

R représente un radical alkyle, aryle ou hétéroaryle, et

R, représente le reste de l'un ou l'autre des énantiomères du camphosultame de formule :

étant entendu que, selon la nature de R.. , les dérivés "syn" du propanamide de formule générale (I) ont la configuration suivante :

IV (V) D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical phényle ou un radical (trityl-1 lH-imidazolyl-4).

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) sont obtenus par condensation d'un dérivé du camphosultame de formule générale :

dans laquelle X est défini comme précédemment, sur un aldéhyde de formule générale :

R-CHO (vm)

dans laquelle R est défini comme précédemment.

Généralement la condensation est effectuée en présence d'un acide de

Lewis et d'une base organique en opérant dans un solvant organique inerte à une température comprise entre -50 et +50°C et de préférence entre -30 et 0°C.

Comme acide de Lewis peut être utilisé, de préférence, le cMorure de titane (TiCl ₄ ).

Généralement, on utilise de 0,3 à 3 moles d'acide de Lewis par mole de produit de formule générale (VI) ou (VII), de préférence 1 mole.

Comme bases organiques peuvent être utilisées les aminés tertiaires ali- phatiques telles que la diisopropyléthylamine ou la triéthylamine. De préférence, on utilise la diisopropyléthylamine.

Généralement, on utilise au moins une mole de base par mole de produit de formule générale (VI) ou (Vu).

Comme solvant organique inerte, il est particulièrement avantageux d'uti¬ liser un hydrocarbure aliphatique halogène tel que le chlorure de méthylène. 'Selon le dérivé du camphosultame de formule (VI) ou (Vu) utilisé et la nature de l'aldéhyde de formule générale (VIII), on obtient le dérivé "syn" de for¬ mule (IV) ou (V) éventuellement associé au dérivé "anti" coπespondant. Pour un aldéhyde de formule (Vm) déterminé, si l'une des formes (VI) ou (VU) du dérivé du camphosultame conduit à l'une des formes (IV) ou (V) du produit de formule générale (I), l'autre forme du dérivé du camphosultame conduit nécessairement à l'autre forme 0V) ou (V) du produit de formule générale (I).

Le dérivé "syn" pratiquement pur peut être obtenu à partir de son mélange avec le dérivé "anti" par recristallisation dans un solvant approprié.

Le produit de formule générale (VI) ou (VII) peut être obtenu par action d'un halogénure d'un acide halogénoacétique sur un camphosultame de formule (II) ou (III) dans les conditions décrites par W. Oppolzer et al., J. Amer. Chem. Soc., 11Z, 2767-2772 (1990).

Le produit de formule générale (I) sous forme (IV) dans laquelle X repré¬ sente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome, R représente un radical phényle est particulièrement utile pour préparer le taxol ou ses dérivés de formule générale :

dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R, représente un radical benzoyle ou tbutoxycarbonyle qui présentent des propriétés antitumorales remarquables.

Les produits de formule générale (IX) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R ₃ représente un radical benzoyle sont respectivement le désacétyl-10 taxol et le taxol.

Les produits de formule générale (IX) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et Rg représente un radical tbutoxycarbonyle sont décrits dans le brevet européen EP-B-0253738.

Le produit de formule générale (I) sous forme (IV), dans laquelle R représente un radical phényle et X représente de préférence un atome de brome, traité par une base telle que le méthylate de sodium ou le benzylate de lithium, conduit à un ester de l'acide cis-β-phénylglycidique de formule générale :

dans laquelle R ₄ représente un radical alcoyle (méthyle) ou aralcoyle (benzyle).

Le produit de formule générale (X), par action d'un azoture, conduit au produit de formule générale :

(XI) dans laquelle R, est dé comme précédemment, dont la fonction hydroxy est ensuite protégée par un groupement R_-de façon à obtenir un produit de formule générale :

dans laquelle R est défini comme précédemment et R,-représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, qui est réduit en produit de formule générale :

dans laquelle R. et R ₅ sont définis comme précédemment, qui est traité par un réactif permettant d'introduire un groupement benzoyle ou tbutoxycarbonyle pour obtenir un produit de formule générale :

dans laquelle R,, R, et Rj- sont définis comme précédemment qui est ensuite saponifié pour donner un produit de formule générale :

qui est condensé sur la baccatine DI ou la désacétyl-10 baccatine ID dont les fonc¬ tions hydroxy en -7 et éventueËement en -10 sont protégées par un groupement

protecteur choisi parmi les radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou trialkylsi- lyle, pour donner un produit de formule générale (IX) après remplacement des groupements protecteurs présents par des atomes d'hydrogène.

Le produit de formule générale (I) sous forme (IV) dans laquelle R repré- sente le radical trityl-1 lH-imidazolyl-4 et X représente un atome de chlore, est particulièrement utile pour préparer amino-3 (amino-2 lH-imidazolyl-4)-l chloro-2 propanol-1- (1S.2S) qui est décrit dans le brevet européen EP-B-0215687 et qui présente d'intéressantes propriétés antitumorales.

Par action de l'ammoniac sur le produit de formule générale (I) sous forme (IV) dans laquelle R représente un radical trityl-1 lH-imidazolyl-4 et X représente un atome de chlore, est obtenu le dérivé de l'imidazolepropanamide de formule :

dans laquelle Z, est défini comme précédemment. Par réduction, au moyen par exemple d'un hydrure de bore, du produit de formule (XVI) est obtenu le produit de formule :

OH

dans laquelle Z, représente le radical trityle.

Par action d'un agent de blocage de la fonction aminé sur le produit (XVII) est obtenu le produit de formule générale :

OH

dans laquelle Z, est défini comme précédemment et Z représente un groupement protecteur de la fonction aminé facilement remplaçable par un atome d'hydrogène par hydrolyse en milieu acide.

Par élimination sélective du groupement protecteur Z du produit de formule générale (XVIII) est obtenu le produit de formule générale :

OH

dans laquelle Z est défini comme précédemment.

Par diazotation du produit de formule générale (XIX) au moyen d'un sel de diazonium est obtenu le produit de formule générale:

OH

dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué et Z est défini comme précédemment.

Par réduction, au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur, du produit de formule générale (XX) est obtenu le produit de formule générale :

OH

dans laquelle Z est défini comme précédemment.

Par remplacement du groupement protecteur Z du produit de formule générale (XXI) par un atome d'hydrogène, est obtenu l'amino-3 (amino-2' lH-imidazolyl-4')-l chloro-2 propanol-l-(lS,2S) qui peut être isolé éventuelle- ment sous forme de sel.

Le produit de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de brome et R représente un radical trityl-1 lH-imidazolyl-4 peut être utilisé pour préparer rérythro-β-hydroxy-L-histidine qui est un acide aminé constituant des bléomycines dans les conditions décrites par T. OWA et al, Chemistry Letters,

1873 (1988).

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.

EXEMPLE 1 Dans un ballon de 100 cm3, on introduit, sous atmosphère d'argon, 1,55 g de (-)-N-chloracétyl bornanesultame-10,2 (5,31 mmoles) dans 20 cm3 de dichlo- rométhane. On refroidit à -30°C puis on ajoute, en 5 minutes, 0,584 cm3 de chlo¬ rure de titane (5,31 mmoles). Après 30 minutes d'agitation, on obtient une solution jaune clair. On ajoute alors, à -30°C, en 10 minutes, 0,925 cm3 de diisopropyléthyl¬ amine (5,31 mmoles). Le mélange réactionnel devient rouge. On agite pendant 30 minutes à -30°C.

On ajoute ensuite, à -30°C, en 10 minutes, 0,486 cm3 de benzaldéhyde (4,78 mmoles). On agite pendant 30 minutes à -30°C puis on laisse remonter la température au voisinage de 0°C et agite à nouveau pendant 45 minutes à cette température. On obtient une solution jaune orange.

On ajoute 1,1 cm3 d'une solution tampon à pH=7. Après décantation, la phase organique est lavée puis séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec, on obtient 1,71 g d'un solide blanchâtre. Après recristallisation dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant, on obtient

0,959 g de N-[hydroxy-3' chloro-2' phényl-3' propanoyl] bornanesul- tame-lO^-të-R.S'S).

Le rendement est de 50,4 %.

EXEMPLE 2 Dans un ballon tricol de 500 cm3, on introduit à -30°C sous atmosphère d'argon 19,8 g de (-)-N-chloracétyl bornanesultame-10,2 (67,9 mmoles) en solu¬ tion dans 200 cm3 de dichlorométhane. On ajoute, en 10 minutes, à une tempéra¬ ture comprise entre -31 et -33°C, 66 cm3 de chlorure de titane en solution 1M dans le dichlorométhane. On agite pendant 30 minutes. On ajoute alors en 10 minutes, à -30°C, 11,8 cm3 de diisopropyléthyl¬ amine. On agite à nouveau pendant 30 minutes à cette température.

Au mélange réactionnel noir, on ajoute, en 10 minutes, 22,95 g de trityl-1 imidazolecarboxaldéhyde-4 dans 75 cm3 de dichlorométhane.

Après 45 minutes d'agitation, on ajoute, à 0°C, 100 cm3 d'une solution tampon à pH=7.

Après décantation, la phase organique est lavée par 60 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate, par 2 fois 100 cm3 d'eau puis séchée sur sulfate de magnésium. Après f iltration et évaporation à sec, on obtient, avec un rendement de 95 %, 39,36 g d'un produit, sous forme de meringue, dont l'analyse montre qu'il contient 71 % d'isomère "syn" (2'R,3'S), 12 % d'isomère "syn" (2'S,3'R) et 17 % d'isomère "anti" (2'S,3'S).

Par recristallisation dans 1140 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 18,13 g de N-[hydroxy-3' chloro-2' (trityl-1" lH-imidazolyl-4")-3' propanoyl] boπianesul- tame-10,2-(2'R,3'S) sous forme de cristaux blancs. L'analyse par résonance magnétique nucléaire du proton montre qu'il contientplus de 95 % d'isomère "syn" (2'R,3'S).

EXEMPLE 3

Dans un ballon de 250 cm3, on introduit à -30°C, sous atmosphère d'ar¬ gon, 1,5 g de (+)-N-chloracétyl bomanesultame-10,2 (5,14 mmoles) en solution dans 20 cm3 de dichlorométhane. On ajoute, en 10 minutes, à une température voisine de -30 ^β C, 0,57 cm3 de chlorure de titane (5,14 mmoles). On agite pendant 30 minutes puis on ajoute, à -30°C, 0,9 cm3 de dϋsopropyléthylamine (5,14 mmoles). On agite pendant 30 minutes à -30°C puis on ajoute 0,44 cm3 de pyridi- necarboxaldéhyde-2 (4,61 mmoles). On agite pendant 1 heure à -30°C puis laisse

remonter la température au voisinage de 0°C.

On ajoute 10 cm3 de tampon à pH=7. Après décantation, la phase orga¬ nique est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec à l'évaporateur rotatif on obtient 1,71 g de produit sous forme de meringue qui est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-éther diisopropylique (6-1 en volumes). On obtient ainsi, avec un taux de transformation de 97 %, 0,25 g de N-[hydroxy-3' chloro-2' (ρyridyl-2")-3' propanoyl] boπιanesultame-10,2 conte¬ nant, d'après le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton, un mélange 95-5 d'isomères "syn" (2'R,3'S) et "anti" (2'S,3'S).

EXEMPLE 4

En opérant comme dans l'exemple 3 mais en utilisant 1,5 g de pyridine- carboxaldéhyde-4, on obtient, avec un taux de transformation de 85 %, 0,7 g de N-[hydroxy-3' chloro-2' (pyridyl-4)-3' propanoyl] bornanesultame-10,2 contenant, d'après le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton, plus de 95 % d'isomère "syn" (2'R,3'S).