NOUVEAUX DERIVES OBTENUS ET COMPOSITIONS

PHARMACEUTIQUES PUT LES CONTIENNENT

La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés du taxane de formule générale :

dans laquelle R représente un radical butoxy ou phényle, Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et Ar représente un radical aryle.

De préférence Ar représente un radical phényle éventuellement substitué ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radi¬ caux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radi¬ caux alkyles, aryles, arylalcoyles, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, mercapto, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, arnino, alkylamino, dial- kylamino, carboxy, alkoxycarbonyle, carbamoyle, dialkylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alkyles et les portions alkyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles.

La présente invention concerne également les nouveaux dérivés du taxane de formule générale (I) dans laquelle R _j représente un atome d'hydrogène, R repré¬ sente un radical tbutoxy ou phényle et Ar représente un radical phényle substitué ou un radical a- ou β-naphtyle éventuellement substitué comme indiqué précé¬ demment, c'est-à-dire les dérivés du taxane de formule :

OCOC ₆ H ₅

Plus particulièrement l'invention concerne les nouveaux dérivés du taxane de formule générale (la) dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyles, alkoxy, amino, alkylai-αino, dialkyl- amino, acylamino, alkoxycarbcΩylarnino et trifluorométhyle.

Plus particulièrement encore, l'invention concerne les produits de formule générale (H) dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alkyle (méthyle), alkoxy (méthoxy), dial- kylamino (dimémylamino), acylamino (acétylamino) ou aU oxycarrxinylamino (tbutoxycarbonylamino).

Selon l'invention, les dérivés du taxane de formule générale (I) peuvent être obtenus de la manière suivante :

1) le dérivé de l'oxazolidine de formule générale :

dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Boc représente le radical tbutoxycarbonyle et R et R7, identiques ou différents, représentent un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventullement substitué par un ou plu¬ sieurs radicaux aryles (phényle), ou aryle (phényle), ou bien g et R7 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant de 4 à 7 chaî- nons, est condensé avec un dérivé du taxane de formule générale :

OCOCgHg dans laquelle R'i représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel que le radical trichloro-2,2,2 êthoxycarbonyle et R2 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel que le radical trichloro-2,2,2

éthoxycarbonyle ou un radical trialcoylsilyle dont chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone pour donner le produit de formule générale :

dans laquelle Ar, R'j, R2, R6 et R7 sont définis comme précédemment. Généralement, restérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le dipyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une dialkylaminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre 60 et 90°C.

Il est particulièrement avantageux d'utiliser un excès molaire d'acide de formule (II) par rapport au dérivé du taxane de formule (ni), l'agent de condensa¬ tion étant utilisé en quantité stoechiométrique par rapport à l'acide de formule (H) et l'agent d'activation étant utilisé en quantité stoechiométrique par rapport au dérivé du taxane de formule (HI).

Le produit de formule générale (IV) dans laquelle R'i est défini comme précédemment et R2 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle peut être obtenu par estérification d'un dérivé du taxane de formule générale (HI) dans laquelle R'i est défini comme précédemment et R2 représente un radical trialkylsi- lyle, suivi du remplacement du radical trialkylsilyle par un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle en passant intermédiairement par le produit de formule générale :

dans laquelle Ar, R'i, Rg et R7 sont définis comme précédemment.

L'estérification peut être effectuée dans les conditions décrites précédem¬ ment

Le produit de formule générale (IVa) peut être obtenu en traitant l'ester de formule générale (IV) dans laquelle R2 représente un radical trialkylsilyle dont chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone par l'acide chlorhydrique ga¬ zeux dans un alcool tel que l'éthanol.

Le produit de formule générale (IV) dans laquelle R2 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle peut être obtenu en traitant le produit de formule générale (IVa) par le chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine.

2) le produit de formule générale (IV) dans laquelle R2 représente un radical tri- chloro-2,2,2 éthoxycarbonyle est traité par un acide minéral ou organique éventuel¬ lement dans un alcool dans des conditions qui sont sans effet sur les groupements protecteurs R'i et R2 de façon à obtenir le produit de formule générale :

ÔCOC ₆ H ₅ dans laquelle Ar et R'j sont définis comme précédemment et R2 représente un radi¬ cal trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle.

Généralement, on utilise l'acide formique éventuellement dans un alcool tel que l'éthanol ou l'acide chlorhydrique gazeux dans un alcool tel que l'éthanol,

3) le produit de formule générale (V) est traité par un composé qui permet d'intro¬ duire, sur la fonction amino, .un radical tbutoxycarbonyle ou benzoyle pour obtenir le produit de formule :

dans laquelle Ar, R et R'i sont définis comme précédemment et R2 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle.

Généralement on fait réagir le dicarbonate de di-tertbutyle ou le chlorure de benzoyle sur le produit de formule générale (VI) en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire comme la triéthylamine,

4) le produit de formule générale (VI) est transformé en produit de formule géné- raie (I) par remplacement des groupements trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle repré¬ sentés par R'i et R2 par des atomes d'hydrogène sans toucher au reste de la molé¬ cule.

Généralement le produit de formule générale (VI) est traité par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc.

Le produit de formule générale (III) peut être préparé dans les conditions décrites dans le brevet européen EP 0336841. L'acide de formule générale (II) peut être obtenu par saponification en mi¬ lieu basique de l'ester de formule générale :

dans laquelle Ar, R et R7 sont définis comme précédemment et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle.

Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base miné¬ rale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (lithium, sodium, potassium), un carbo¬ nate ou bicarbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium, carbonate ou bicarbo¬ nate de potassium) en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau, à une température comprise entre 10 et 40°C, de préférence voisine de 20°C.

L'ester de formule générale (Vu) peut être obtenu par action d'un méthoxy alcène éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles (mêthoxy-2 propène), d'un gem-diméthoxy alcane éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles (diméthoxy-2,2 propane) ou un gem-diméthoxycycloalcane conte- nant 4 à 7 atomes de carbone sur un dérivé de la phénylisosérine de formule géné¬ rale :

dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment sous forme racémique ou, de préférence, sous forme 2R,3S. Généralement, la réaction du méthoxy alcène ou du gem-diméthoxy alcane ou du gem-diméthoxycycloalcane avec le produit de formule générale (VHI) est effectuée en opérant dans un solvant organique inerte en présence d'un acide fort tel que l'acide p.toluènesulf onique à une température comprise entre 0°C et la tempéra¬ ture d'ébullition du mélange réactionnel. Les solvants qui conviennent particuliè- rement bien sont choisis parmi les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylène).

Le produit de formule générale (VHI) peut être obtenu par acylation d'un dérivé de la β-phénylisosérine de formule générale :

dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment.

La réaction est généralement mise en oeuvre en faisant réagir le dicarbo- nate de di-tertbutyle en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un ester comme l'acétate de méthyle ou d'éthyle à une température comprise entre 0 et 40°C, de préférence voisine de 20°C. Le dérivé de la β-phénylisosérine de formule générale (IX) peut être

obtenu par réduction d'un hydroxy-azoture de formule générale :

dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment.

Généralement la réduction est effectuée au moyen d'hydrogène en pré- sence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon en opérant dans un solvant organique inerte tel que l'acétate d'éthyle. On opère de préférence à une tempéra¬ ture comprise entre 0 et 50°C. Il est avantageux d'effectuer l'hydrogénation sous une pression comprise entre 1 et 5 bars.

Le produit de formule générale (X) peut être obtenu par action d'un azo- ture de métal alcalin tel que l'azoture de sodium sur un ester de l'acide β-phényl- glycidique de formule générale :

dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment.

Généralement, on opère dans un mélange hydroorganique tel qu'un mélange eau-tétrahydrofuranne à la température de reflux du mélange réactionnel. L'ester de formule générale (XI) peut être obtenu par déhydrohalogénation d'un produit de formule générale :

dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Hal représente un atome d'halo- gène, de préférence un atome de brome et R4 et R5, identiques ou différents, repré¬ sentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou phényle.

Généralement, on opère en présence d'un excès d'un alcoolate de métal alcalin, éventuellement préparé in situ, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -80°C et +25°C

Le produit de formule générale (XH) peut être obtenu par action d'un aldé¬ hyde de formule générale :

Ar-CHO (Xm) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un halogénure de formule générale :

dans laquelle Hal, R et R5 sont définis comme précédemment, préalablement anionisé.

Généralement, on opère dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers (éther éthylique) et les hydrocarbures aliphatiques halogènes (chlorure de méthylène) à une température comprise entre -80°C et 25°C, en présence d'une aminé tertiaire (triéthylamine) et d'un agent d'énolisation (triflate de di-n-butyl- bore).

Le produit de formule générale (XIV) peut être obtenu par action d'un halogénure d'un acide halogénoacétique, de préférence, le bromure de l'acide bro- moacétique sur l'oxazolidinone correspondante.

Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton sont effectués dans la chloroforme deutéré. Selon la nature de la chaîne latérale, la numérotation des atomes est la suivante :

Chaîne linéaire Chaîne cyclique

Les abréviations utilisées ont les significations suivantes : s = singulet d = doublet dd = doublet de doublet t ≈triplet q = quadruplet m ≈ massif

Les exemples suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE ]

Une solution de 0,5 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (méthyl-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α dans un mélange de 10 cm3 de méthanol et de 10 cm3 d'acide acétique est chauffée sous agitation et sous atmosphère d'argon jusqu'à une température voisine de 60°C puis additionnée de 1 g de zinc en poudre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 30 minutes à 60°C puis refroidi à une température voisine de 20°C et filtré sur verre fritte garni de célite. Le verre fritte est lavé par 3 fois 10 cm3 de dichlo- rométhane et les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C.

Le résidu est additionné de 20 cm3 d'eau distillée et le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 4 fois 5 cm3 d'eau distillée et séché sous pression réduite (0,27 kPa) à 20°C pendant 16 heures. On obtient 0,25 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 40 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-métha- nol (97-3 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 5 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 16 heures. On obtient ainsi 0,2 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (méthyl-4 phé- nyl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 tri- hydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [α] ² ^ ≈ -32° (c = 0,1 ; méthanol) - spectre de RMN (250 MHz ; CDCI3) δ (ppm) : 1,14 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,24 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,35 (s, 9H : -C(CÏÏ3) ₃ ) ; 1,7 (s, IH : -OH 1) ; 1,77 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,85 (m, IH : - (CH)-H 6) ; 1,87 (s, 3H : -CÏÏ3 18) ; 2,26 (m, 2H : -CH ₂ - 14) ; 2,33 (s, 3H : - COCH3) ; 2,4 (s, 3H : CH.3-C ₆ H ) ; 2,6 (ddd, IH, J=6,5, 9,5 et 15 Hz : -(CH)-H 6) ; 3,38 (d, IH, J=5,5 Hz : -OH 2') ; 3,92 (d, IH, j=7 Hz : -H_3) ; 4,18 (d, IH, J=8 Hz : -(CH)-H 20) ; 4,22 (m, 2H : -fi 7 et -OH 10) ; 4,33 (d, IH, J=8 Hz : -(CH)-H 20) ; 4,6 (m, IH : -H 2') ; 4,96 (dd, IH, J=l,5 et 9,5 Hz : -H 5) ; 5,22 (s, IH : -fi 10) ; 5,22 (m, IH : -H 3') ; 5,4 (d, IH, J=9 Hz : -NHCO-) ; 5,68 (d, IH, J=7 Hz : - H 2) ; 6,2 (t, IH, J=9 Hz : -H 13) ; 7,23 (AB, 4H, JAB=8 Hz : CH3-C6H4) ; 7,5 [t,

2H, J=7,5 Hz :-OCOC ₆ H ₅ (-H 3 et -H 5)] ; 7,62 [tt, IH, J=l et 7,5 Hz : - OCOC ₆ H ₅ (-H4)] ; 8,12 [d, 2H, J=7,5 Hz : -OCOCgHs^Ii 2 et -H 6)].

Le tert-butoxycarlx>nylarnino-3 (méthyl-4 phényl)-3 hydroxy-2 propio- nate-(2R,3S) d'acétoxy- benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 0,45 g d'amino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 pro- pionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α dans 5 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,037 g d'hydrogé- nocarbonate de sodium puis goutte à goutte, à une température voisine de 20°C, une solution de 0,108 g de dicarbonate de di.tert-butyle dans 5 cm3 de dichloromé¬ thane. La solution obtenue est agitée pendant 24 heures à une température voisine de 20°C puis additionnée d'un mélange de 15 cm3 d'eau distillée et de 20 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,5 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (méthyl-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

L'amino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbony- loxy-7β,10β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante : Une solution de 0,6 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy- 5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α dans 6 cm3 d'acide formique est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20 ^β C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 lPa) à 40°C. Le résidu est additionné de 40 cm3 de toluène puis la solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. La même opération est répétée avec 40 cm3 de toluène. La meringue obtenue est dissoute dans 50 cm3 de dichlorométhane et la solution obtenue est additionnée de 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée d"hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 25 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies,

séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,65 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 40 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 5 à 9 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 ^β C. On obtient ainsi 0,45 g d'amino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'acé- toxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche. Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidine- carboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α peut être pré¬ paré de la manière suivante :

A une solution de 0,4 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) dans 10 cm3 de toluène on ajoute 0,247 g de N,N'-dicyclohexylcarrx3diimide, 0,675 g d'acétoxy-4 benzoyloxy- 2a époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy- 7β,10β taxène-11 et 0,046 g de diméthylamino-4 pyridine. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé sous agitation pendant 3 heures à une température voisine de 80°C, puis refroidi à une température voisine de 20°C et additionné d'un mélange de 20 cm3 de dichlorométhane et de 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hy- drogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 15 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 50°C. On obtient 1,1 g d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie sur 40 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions 3 à 6 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,6 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidine- carboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

L'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 peut être préparé selon la

méthode décrite dans le brevet européen EP 0336841.

L'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidi- necarboxylique-5-(4S,5R) peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 0,54 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle dans 10 cm3 d'éthanol, on ajoute à une température voisine de 25°C, une solution de 0,19 g d'hydrate d'hy- droxyde de lithium dans 3 cm3 d'eau distillée. Le milieu réactionnel est agité pen¬ dant 20 minutes à une température voisine de 25°C puis concentré à sec sous pres¬ sion réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est dis- sous dans 3,5 cm3 d'eau distillée puis extrait par 2 fois 1 cm3 d'oxyde de diisopro- pyle. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à un pH voisin de 1 par 5 cm3 d'une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique, puis extraite par 3 fois 4 cm3 de dichlo¬ rométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,43 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) sous forme d'une huile orange.

Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (mêthyl-4 phényl)-4 oxazolidine- carboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : Une solution de 0,63 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 (mêthyl-

4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle, de 0,2 cm3 de méthoxy-2 propène et de 3,4 mg de p-toluène sulfonate de pyridinium dans 18 cm3 de toluène est agitée pendant 2 heures 30 minutes à une température voisine de 20°C. Le mélange réac¬ tionnel est chauffé jusqu'à l'ébullition et le distillât est recueilli dans un récipient gradué tandis que l'on additionne, goutte à goutte, une solution de 1,25 cm3 de méthoxy-2 propène dans 15 cm3 de toluène au milieu réactionnel de manière à maintenir constant le volume de ce milieu. Après 15 minutes de distillation, on ajoute 3,4 mg de p-toluènesulfonate de pyridinium puis la distillation est poursuivie pendant 15 minutes. Le volume de distillât recueilli est alors de 20 cm3. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C, on ajoute ensuite 2 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée, puis extraite par 2 fois 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases orga¬ niques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,3 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,54 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthyl-4 phényl)-4 oxazolidinecar-

boxylate-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.

Le tert-butoxycarrx)nylamino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propio- nate-(2R,3S) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 0,8 g d'amino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propio- nate-(2R,3S) d'éthyle dans 12 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,33 g d'hydrogénocarbonate de sodium puis goutte à goutte, à une température voisine de 20 ^β C, une solution de 0,94 g de dicarbonate de di.tert- buryle dans 4 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 2 heures 30 minutes à une température voisine de 20°C puis additionnée de 20 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi après cristallisation dans le cyclohexane 0,65 g de tert-butoxycar- bonylamino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle fondant à 130°C.

L'amino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 ρhényl)-3 ρropionate-(2R,3S) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 1,15 g d'azido-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propio- nate-(2R,3S) d'éthyle dans 35 cm3 d'acétate d'éthyle on ajoute 0,115 g de palladium à 10 % sur poudre de carbone. Le mélange réactionnel est agité sous une pression de 120 kPa d'hydrogène et à une température voisine de 22°C pendant 8 heures puis filtré sur verre fritte garni de célite. Le verre fritte est lavé par 5 cm3 d'acétate d'éthyle et les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,83 g d'amino-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une pâte jaune pâle.

L'azido-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-3 ρroρionate-(2R,3S) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 2,2 g de (méthyl-4 phényl)-3 oxirannecarboxylate-2- (2R.3R) d'éthyle dans 60 cm3 d'éthanol on ajoute 1,04 g d'azoture de sodium et 0,86 g de chlorure d'ammonium. Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 5 heures 30 minutes puis refroidi à une température voisine de 20°C et additionné d'un mélange de 50 cm3 d'acétate d'éthyle et de 50 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis

concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 2,4 g d'une huile orange que l'on purifie par chromatographie sur 80 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 8 à 16 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une tempé¬ rature voisine de 40°C. On obtient ainsi 1,55 g d'azido-3 hydroxy-2 (méthyl-4 phé- nyl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile orange.

Le (méthyl-4 phényl)-3 oxirannecarboxylate-(2R,3R) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : A une solution, refroidie à une température voisine de -75°C, de 2,3 cm3 d'éthanol dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute en maintenant la température à -75°C, 25 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane puis, goutte à goutte, une solution de 8,36 g de [bromo-2 hydroxy-3 (méthyl-4 phényl)-3 oxo-1 propyl]-3-(2S,3R) méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est réchauffé jusqu'à une température voi¬ sine de 0°C puis maintenu à 0°C pendant 1 heure et refroidi à nouveau à une tem¬ pérature voisine de -75°C. On ajoute ensuite en maintenant la température à -75°C, une solution de 5,04 g d'acide citrique dans 28 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est réchauffé jusqu'à une température voisine de 15°C puis maintenu à 15°C pendant 1 heure et additionné d'un mélange de 40 cm3 d'eau distillée et de 200 cm3 d'éther diéthylique. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 50 cm3 d'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 5,3 g d'une huile orange que l'on purifie par chromatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 10 à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi après cristallisation dans l'oxyde de diïsopropyle 2,2 g de (méthyl-4 phényl)-3 oxi_rannecarboxylate-2-(2R,3R) d'éthyle fondant à 66°C.

Le [bromo-2 hydroxy-3 (méthyl-4 phényl)-3 oxo-1 propyl]-3-(2S,3R) mé¬ thyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 35,8 g de (bromo-2 oxo-1 éthyl)-3 méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) dans 300 cm3 d'éther diéthylique anhydre, on ajoute à une température voisine de 20°C, 23,4 cm3 de triémylamine puis, goutte à goutte,

135 cm3 d'une solution 1M de triflate de di-n-butylbore dans le dichlorométhane. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de -75°C puis on ajoute en maintenant la température à -75°C, 10,64 cm3 de méthyl-4 benzaldéhyde et réchauffe le milieu réactionnel jusqu'à une température voisine de 20°C et le main- tient à 20°C pendant 18 heures. On ajoute ensuite 100 cm3 d'une solution saturée d'hydrogénosulfate de sodium et sépare la phase aqueuse par décantation et la réextrait par 2 fois 100 cm3 d'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 69 g d'une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur 2000 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes)] en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 16 à 24 sont réunies et concen¬ trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi après cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle 17 g de [bromo-2 hydroxy-3 (méthyl-4 phényl)-3 oxo-1 propyl]-3-(2S,3R) méthyl-4 phényl-5 oxa- zolidinone-2-(4S,5R) fondant à 139°C.

La (bromo-2 oxo-1 éthyl)-3 méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) peut être préparée de la manière suivante :

A une solution, refroidie à une température voisine de -75°C, de 106,2 g de méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) dans 1080 cm3 de tétrahydrofu¬ ranne anhydre on ajoute en maintenant la température à -75°C, 375 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyltithium dans l'hexane puis, goutte à goutte, 62,6 cm3 de bromure de bromacétyle. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de -70°C pendant 1 heure 30 minutes puis il est réchauffé jusqu'à une température voisine de -10°C et additionné de 600 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlo¬ rure d'ammonium. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 500 cm3 d'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 201 g d'une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur 4000 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 10 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (66-33 en volumes)] en recueillant des frac¬ tions de 500 cm3. Les fractions 4 à 13 sont réunies et concentrées à sec sous pres¬ sion réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 139,5 g de (bromo-2 oxo-1 éthyl)-3 méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) sous forme d'une huile jaune pâle.

EXEMPL 2

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de tert-butoxycarbonyl- amino-3 (fluoro-3 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R3S) d'acétoxy-4 benzoyl- oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy- 7β,10β taxène-11 yle-13α, on obtient 0,14 g de tert-butoxycarrxmylamino-3 (fluoro-3 ρhényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [α]20 ^* D = -34°C (c = 0,59 ; méthanol) - spectre de RMN (300 MHz ; CDCI3)

Ô (ppm) : 1,15 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,25 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,36 (s, 9H : -C(CH3)3) ; 1,77 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,87 (s et m, 4H : respectivement -CH3 18 et -(CH)-H 6) ; 2,27 (d, 2H, J=9 Hz : -CH.2** 14) ; 2,38 (s, 3H : -COCH3) ; 2,6

(m, IH : -(CH)-H 6) ; 3,42 (m, IH : -OH 2') ; 3,92 (d, IH, J=7 Hz : -H 3) ; 4,23 (dd, IH, J=7 et 12 Hz : -H 7) ; 4,26 (AB, 2H, JAB=8 HZ : -Qfe- 20) ; 4,61 (s, IH :

-H 2') ; 4,95 (d, IH, J=9 Hz : -H 5) ; 5,22 (s, IH : -H 10) ; 5,26 et 5,43 (d et d, IH chacun, J=9,5 Hz : -CH-NHCO-) ; 5,69 (d, IH, J=7 Hz : -H 2) ; 6,24 (t, IH, J=9 Hz : -H 13) ; 7 à 7,4 (m, 4H : F-C6H4) ; 7,5 [t, 2H, J=7,5 Hz : -OCOC6H5 (-H 3 et -H 5)] ; 7,62 [t, IH, J=8 Hz : -OCOC6H5 (-H 4)] ; 8,10 [d, 2H, J=8 Hz : - OCOC6H ₅ (-H 2 et -H 6)]

En opérant comme dans l'exemple 1, à partir de matières premières conve¬ nables, sont préparés les intermédiaires suivants :

- le tert-butyoxycarbonylamino-3 (fluoro-3 phényl)-3 hydroxy-2 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro- 2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

- l'amino-3 hydroxy-2 (fluoro-3 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoy- loxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(tricbloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy- r

7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme de cristaux blancs fondant à 140°C. - le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-3 phényl)-4 oxazolidinecarboxy- late-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une huile jaune.

- l'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-3 phényl)-4 oxazolidinecar-

boxylique-5-(4S,5R) sous forme d'une meringue jaune.

- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-3 phényl)-4 oxazolidinecarboxy- late-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.

- le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 (fluoro-3 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 112°C.

- l'amino-3 hydroxy-2 (fluoro-3 phényl)-3 ρropionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 80°C.

- l'azido-3 hydroxy-2 (fluoro-3 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile jaune. - le (fluoro-3 ρhényl)-3 oxirannecarboxylate-2-(2R,3R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.

- le [bromo-2 hydroxy-3 (fluoro-3 phényl)-3 oxo-1 ρroρyl]-3-(2S,3R) méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) sous forme de cristaux blancs fondant à 145°C.

EXEMPLE 3 En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de tert-butoxycarbonyl- amino-3 (fluoro-2 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyl- oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy- 7β,10β taxène-11 yle-13α, on obtient 0,17 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (fluoro-2 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [α]20-Q = -42° (c = 0,58 ; méthanol)

- spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3) δ (ppm) : 1,14 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,25 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,32 (s, 9H : -C(CH3)3) ' _> 1» ⁷ 6 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,86 (m, IH : -(CH)-H 6) ; 1,93 (s, 3H : -CH3 18) ; 2,22 (dd, IH, J=9 et 16 Hz : -(CH)-H 14) ; 2,37 (dd, IH, J=9 et 16 Hz : -(CH)-H_14) ; 2,45 (s, 3H : -COCH3) _> 2. (m, IH : -(CH)-H 6) ; 3,35 (s, IH : -OH 2') ; 3,94 (d, IH, J*=7 Hz : -H 3) ; 4,26 (AB, 2H, JAB≈9 HZ : -CH2- 20) ; 4,28 (dd,

IH, J=7 et 12 Hz : -H 7) ; 4,62 (m, IH : -H 2') ; 4,98 (d, IH, J=9 Hz : -H 5) ; 5,23 (s, IH : -H 10) ; 5,45 et 5,58 (d et d, IH chacun, J=10 Hz : -CH- HCO-) ; 5,7 (d, IH, J=7 Hz : -H 2) ; 6,28 (t, IH, J=9 Hz : -H 13) ; 7,06 à 7,4 (m, 4H : F-C6H4) > 7,5 [t, 2H, J=8 Hz : -OCOC6H5 (-H 3 et -H 5)] ; 7,61 [t, IH, J=8 Hz : -OCOC6H5 (-H 4)] ; 8,13 [d, 2H, J=8 Hz : -OCOC ₆ H ₅ (-H 2 et -H 6)].

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de matières premières convenables, sont préparés les intermédiaires suivants :

- le tert-rΛrtoxycarrκ>nylarnino-3 (fluoro-2 phényl)-3 hydroxy-2 ρropionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

- ramino-3 hydroxy-2 (fluoro-2 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoy- loxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) c^bonyloxy- 7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche. - le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-2 phényl)-4 oxazoUdinecarboxy- late-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

- l'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-2 phényl)-4 oxazolidinecar- boxylique-5-(4S,5R) sous forme de cristaux blancs fondant à 164°C.

- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-2 phényl)-4 oxazolidinecarboxy- late-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.

- le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 (fluoro-2 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 99°C. - ramino-3 hydroxy-2 (fluoro-2 ρhényl)-3 proρionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 73°C.

- l'azido-3 hydroxy-2 (fluoro-2 phényl)-3 ρroρionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme dune huile jaune.

- le (fluoro-2 phényl)-3 oxirannecarboxylate-2-(2R,3R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.

- la [bromo-2 hydroxy-3 (fluoro-2 phényl)-3 oxo-1 ρropyl]-3-(2S,3R) méthyl-4 phényi-5 oxazoIidinone-2-(4S,5R) sous forme d'une meringue jaune.

EXEMPLE 4

En opérant comme 'dans l'exemple 1, mais à partir de tert-butoxycarbony- lamino-3 (chloro-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyl- oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy- 7β,10β taxène-11 yle-13α, on obtient 0,35 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (chloro-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α éρoxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [α ² 0 _D ]= -27° (c = 0,97 ; méthanol)

- spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3) δ (ppm) : 1,15 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,25 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,35 (s,

9H : -C(CH.3)3) ; 1,77 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,9 (m, IH : -(CH)-H 6 et s, 3H : -CH3 18) ; 2,3 (d, 2H, J=8,5 Hz : -CH^ 14) ; 2,39 (s, 3H : -COCH3) ' _> 2,6 (m, IH : -

(CH)-H 6) ; 3,48 (s, IH : -OH 2') ; 3,92 (d, IH, J=7 Hz : -H 3) ; 4,24 (dd, IH, J=7 et 12 Hz : -H 7) ; 4,26 (AB, 2H, JAB=9 Hz : -CH2- 20) ; 4,61 (s, IH : -H 2') ; 4,96

(d, IH, J=9 Hz : -H 5) ; 5,24 (s, IH : -H 10) ; 5,26 (m, IH : -H 3') ; 5,43 (d, IH, J=9 Hz : -NHCO-) ; 5,68 (d, IH, J=7 Hz : -H 2) ; 6,25 (t, IH, J=8,5 Hz : -H 13) ; 7,35 (m, 4H : Cl-C^) ; 7,5 [t, 2H, J=8 Hz : -OCOC ₆ H ₅ (-H 3 et -H 5)] ; 7,62 [t, IH, J=8 Hz : -OCOC ₆ H ₅ (-H 4)] ; 8,10 [d, 2H, J=8 Hz : -OCOC ₆ H ₅ (-H 2 et -H 6)].

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de matières premières convenables, sont préparés les intermédiaires suivants : - le tert-butoxycarbonylarnino-3 (chloro-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

- l'amino-3 hydroxy-2 (chloro-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoy- loxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-

7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (chloro-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxy- late-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

- l'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (chloro-4 phényl)-4 oxazolidinecar- boxylique-5-(4S,5R) sous forme d'une huile incolore.

- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (chloro-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxy- late-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune. - le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 (chloro-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux crème fondant à 117°C.

- l'amino-3 hydroxy-2 (chloro-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile brune.

- l'azido-3 hydroxy-2 (chloro-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme

d'une huile jaune.

- le (chloro-4 phényl)-3 oxirannecarboxylate-2-(2R,3R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.

- la [bromo-2 hydroxy-3 (chloro-4 phényl)-3 oxo-1 propyl]-3-(2S,3R) méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) sous forme de cristaux blancs fondant à 140°C.

EXEMPLE ?

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir du tert-butoxycarbony- lamino-3 (méthoxy-4 ρhényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoy- loxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy- 7β,10β taxène-11 yle-13α, on obtient 0,15 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une me¬ ringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [α]20*Q ^• = -32° (c **= 0,47 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3) δ (ppm) : 1,15 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,25 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,38 (s, 9H : -C(CH3)3) î L ⁷ < ^m - 1 ^{H ;} -OH 1) ; 1,78 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,88 (m, IH : -(CH)-H 6 et s, 3H : -CH3 18) ; 2,28 (d, 2H, J=8,5 Hz : -CH2 14) ; 2,38 (s, 3H : - COCH3) ; 2,6 (m, IH : -(CH)-H 6) ; 3,4 (m, IH : -OH 2') ; 3,8 (s, 3H : -C ₆ H ₄ - OCH3) : 3,92 (d, IH, J=7 Hz : -H 3) ; 4,2 et 4,33 (2d, IH chacun, J=9 : Hz : -CH2 20) ; 4,25 (m, IH : -H 7) ; 4,1 à 4,4 (m étalé, IH : -OH 10) ; 4,59 (m, IH : -H 2') ; 4,95 (d, IH, J=9 Hz : -H 5) ; 5,2 et 5,37 (2m, IH chacun : -CH-NBCOO-) ; 5,22 (s, IH : -H 10) ; 5,69 (d, IH, J=7 Hz : -H 2) ; 6,22 (t, IH, J=8,5 Hz : -H 13) ; 6,92 [d, 2H, J=8 Hz : -C ₆ H -OCH3 ("H et -H 5)] ; 7,31 [d, 2H, J=8 Hz : -C6H4-OCH3 (- H 2 et -H 6)] ; 7,45 [t, 2H, J=8 Hz : -OCOC ₆ H ₅ (-H 3 et -H 5)] ; 7,62 [t, IH, J=8 Hz : -OCOC ₆ H ₅ (-H4)] ; 8,11 [d, 2H, J=8 Hz : -OCOC ₆ H ₅ (-H 2 et -H 6)].

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de matières premières convenables sont préparés les intermédiaires suivants :

- le tert-butoxycarbonylamino-3 (méthoxy-4 ρhényl)-3 hydroxy-2 propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-

2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

- l'amino-3 hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acé- toxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)

carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

- le tert-butoxycarbonylamino-3 diméthyl-2,2 (méthoxy-4 phényl)-4 oxazolidine- carboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

- l'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthoxy-4 phényl)-4 oxazolidinecar- boxylique-5-(4S,5R) sous forme d'une meringue blanche.

- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (méthoxy-4 phényl)-4 oxazolidinecarboxy- late-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune. - le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate- (2R.3S) d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 135°C

- l'amino-3 hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.

- l'azido-3 hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.

- le (méthoxy-4 phényl)-3 oxirannecarboxylate-2-(2R,3R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.

- la [bromo-2 hydroxy-3 (méthoxy-4 ρhényl)-3 oxo-1 proρyl]-3-(2S,3R) méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) sous forme de cristaux blancs fondant à 130°C. EXEMPLE 6

En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir du tert-butoxycarbonyl- amino-3 (fluoro-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyl- oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy- 7β,10β taxène-11 yle-13α, on obtient 0,086 g de tert-butoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [α]20p = -35° (c = 0,49 ; méthanol)

- spectre de RMN (250 MH2 ; CDCI3) (δ ppm) : 1,14 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,25 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,35 (s, 9H : -C(CH3)3) •' L ⁷ ( - IH : -OH D ; 1,77 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,87 (m, IH -(CH)-H 6) ; 1,87 (s, 3H : -CH3 18) ; 2,3 (d, 2H, J=9 Hz : -C-H 14) ; 2,36 (s, 3H -COCH3) ; 2,6 (m, IH : -(CH)-H 6) ; 3,43 (m, IH : -OH 2') ; 3,93 (d, IH, J=7 Hz -H 3) ; 4,2 et 4,33 (AB, 2H, JA-B=8 HZ : -CH2 20) ; 4,23 (m, IH : -H 7) ; 4,6 (m,

IH : -H 2') ; 4,96 (dd, IH, J=2 et 10,5 Hz : -H 5) ; 5,22 (s, IH : -H 10) 5,25 (m, IH : -H 3') ; 5,42 (d, IH, J=10 Hz : -CH-NHCO-) ; 5,7 (dd, IH, J=7 Hz : -H 2) ; 6,24 (t, IH, J=9 Hz : -H 13) ; 7,09 [t, 2H, J=8,5 Hz : F-C ₆ H ₄ (-H 3 et -H 5)] ; 7,38 [dd, 2H, J≈8,5 Hz : F-C ₆ H ₄ (-H 2 et -H 6)] ; 7,5 [t, 2H, J=8,5 Hz : -OCOC ₆ H ₅ (-H 3 et -H 5)] ; 7,62 [t, IH, J≈8,5 Hz : -OCOC ₆ H ₅ (-H 4)] ; 8,1 [d, 2H, J=8,5 Hz : - OCOC ₆ H ₅ (-H2 et-H 6)].

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de matières premières convenables, sont préparés les intermédiaires suivants :

- le tert-butoxycarrxmylamino-3 (fluoro-4 phényl)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche,

- ramino-3 hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoy- loxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 éthoxy) carbonyloxy- 7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche,

- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-4 phényl)-4 oxazolidine carboxy- late-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α éρoxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (tricbloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche, - l'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-4 ρhényl)-4 oxazolidinecar- boxylique-5-(4S,5R) sous forme d'une huile jaune,

- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 (fluoro-4 ρhényl)-4 oxazolidinecarboxy- late-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune,

- le tert-rjutoxycarrx>nylarnino-3 hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 116°C,

- ramino-3 hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-3 ρropionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 105°C,

- l'azido-3 hydroxy-2 (fluoro-4 ρhényl)-3 ρropionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une huile jaune, - le (fluoro-4 ρhényl)-3 oxirannecarboxylate-2-(2R,3S) d'éthyle sous forme de cristaux jaune pâle fondant à 40°C,

- le [bromo-2 hydroxy-3 (fluoro-4 phényl)-3 oxo-1 propyl]-3-(2S,3R) méthyl-4 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5R) sous forme d'une meringue jaune.

EXEMPLE 7

A une solution de 5,52 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phé- nyl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) dans 350 cm3 de toluène on ajoute 3,55 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. La solution est agitée 10 minutes à une tempé- rature voisine de 20°C, puis on ajoute 3 g de diacétoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 [préparé selon la méthode décrite par J-N. Denis et al., J. Am. Chem. Soc., UÛ, 5917 (1988)] et 0,52 g de diméthylamino-4 pyridine. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé pen¬ dant 2 heures à une température voisine de 80°C, après avoir refroidi le mélange réactionnel à une température voisine de 20°C on ajoute 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée puis extraite avec 2 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30°C. On obtient 10,8 g d'une huile orange qui est purifiée par chromatographie flash (éluant: dichlorométhane-méthanol [99,5-05 en volumes]). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C des fractions 60 à 73 on obtient 3,7 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoîre : [α] 20 ^ = -45,3° (c = 0,5 ; méthanol)

- spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,35 ppm m, 5H, C ₆ H _g (chaîne)

3 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxy- late-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9

triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α sont ajoutés à 60 cm3 d'une solution éthano- lique 0,1N d'acide chlorhydrique gazeux maintenue à 0°C. Le milieu réactionnel est agité 48 heures à 0°C, on ajoute ensuite 250 cm3 de dichlorométhane, puis un mélange de 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium et de 30 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30°C. On obtient 2,8 g d'une meringue blanche qui est puri¬ fiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [99-1 en volumes]). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une tempé- rature voisine de 40°C des fractions 15 à 30, on obtient 2,33 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les sui¬ vantes : - pouvoir rotatoire : [α] 20 _D = -65,1° (c = 1 ; méthanol)

- spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,35 ppm m, 5H, C ₆ H ₅ (chaîne)

6,3 ppm m, 2H, H-10 et H-13

5,1 ppm m, IH, CHN (H-4') 4,5 ppm d, IH, CHO (H-5*)

4,45 ppm m, IH, H-7

4,1 et 4,3 ppm 2d, 2H, H-20 1,05 à 1,15 ppm m, 9H, C(CH ₃ ) ₃

A une solution de 2,3 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β oxo-9 taxène-11 yle-13α dans 35 cm3 de pyridine, on ajoute en 10 minutes goutte à goutte 0,4 cm3 de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle. Le milieu réactionnel est chauffé à 80°C pendant 1 heure, puis on ajoute 0,36 cm3 de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle. Le milieu réactionnel est maintenu 4 heures à 80°C, on additionne alors 0,36 cm3 de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle et on maintient la température à 80°C pendant 30 minutes. Après avoir refroidi le milieu réactionnel à une température voisine de 20°C, on ajoute 175 cm3 d'eau, 175 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium et 150 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est décantée, puis extraite avec

2 fois 25 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30°C. On obtient 2,8 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [99-1 en volumes]). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C des fractions 28 à 42 on obtient 2,57 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7βtaxène-ll yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [α] 20 _D = -55° (c = 0,5 ; méthanol)

- spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,35 ppm m, 5H, CΛi _r (chaîne)

6.4 ppm s. lH. H-10 6,25 ppm t, IH, H-13

5,6 ppm dd, lH, H-7

5,1 ppm m, IH, CHN (H-4')

5.05 et 4,65 ppm 2d, 2H, CH ₂ CC1 ₃

4,5 ppm d, IH, CHO (H-5') 4,1 et 4,3 ppm 2d, 2H, H-20

1,05 à 1,15 ppm m, 9H, C(CH ₃ ) ₃

Une solution de 3,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 32 cm3 d'acide formique est agitée 4,5 heures à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu obtenu est mis en solution dans 150 cm3 de dichlorométhane, cette solution est lavée avec 50 cm3 d'une solution aqueuse satu¬ rée d'hydrogènocarbonate de' sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30°C. On obtient 2,74 g d'une meringue crème qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [99-1 en volumes]). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C des frac¬ tions 13 à 25 on obtient 2,17 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S)

de diacétoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [α] 20 _D ≈ -60,2° (c ≈ 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 à 7,25 ppm m, 5H, C^H- (chaîne)

6,4 ppm s, 1H. H-10

6,15 ppm t, lH, H-13

5,55 ppm dd, IH, H-7 5,05 et 4,65 ppm 2d, 2H, CH ₂ CC1 ₃

4,35 ppm m, 2H, H-2' et H-3"

4,15 et 4,3 ppm 2d, 2H, H-20

L'aπύnc-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbony- loxy-7β taxène-11 yle-13α peut également être préparé de la manière suivante :

Une solution de 0,1 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans un mélange de 1,4 cm3 d'une solution éthanolique 3.4N d'acide chlorhydrique gazeux et de 0,6 cm3 de dichlorométhane est agitée 7 heures à une température voisine de 20°C. On ajoute alors au milieu réactionnel 2 cm3 de dichlorométhane, 1 cm3 d'eau et 1 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur du sulfate de magnésium, fil¬ trée et concentrée à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30°C. On obtient 0,1 g d'une meringue jaune qui est purifiée par chromatogra¬ phie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [98-2 en volumes]). Après concen¬ tration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C des fractions 14 à 20 on obtient 0,023 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propio- nate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

A une solution agitée de 2,1 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propio- nate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 éthoxy) carbonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 52,5 cm3 d'acétate

d'éthyle, on ajoute un mélange de 140 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydro¬ gènocarbonate de sodium et de 140 cm3 d'eau. On additionne ensuite en 2 minutes 0,277 cm3 de chlorure de benzoyle. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes à une température voisine de 24°C, la phase aqueuse est décantée puis extraite avec 3 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30°C. On obtient 2,3 g d'une meringue crème qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane- méthanol [99-1 en volumes]). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une tem- pérature voisine de 40°C des fractions 31 à 38 on obtient 2,03 g de benzoylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 ρropionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les sui¬ vantes :

20 - pouvoir rotatoire : [α] _D = -41,9° (c = 0,5 ; méthanol)

- spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm)

₅ CO ₊ C ₆ H ₅

Le benzoylamino-3 hydroxy-2 ρhényl-3 propionate-(2R,3S) de diacé- toxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être transformé en taxol par remplacement du groupement trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle par un atome d'hydrogène au moyen de zinc en présence d'acide acétique selon la méthode décrite dans le brevet européen EP 0253738.

L'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxy- lique-5-(4S,5R) peut être préparé de la manière suivante :

A une solution agitée de 12,8 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle dans 200 cm3 d'éthanol, on ajoute en 10 minutes une solution de 4,62 g d'hydrate d'hydroxyde de lithium dans 80 cm3 d'eau. Après 10 minutes d'agitation supplémentaire, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est dissous dans 70 cm3 d'eau puis extrait avec 3 fois 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à un pH voisin de 2,6 par addition d'environ 100 cm3 d'une solution aqueuse IN d'acide chlorhy¬ drique, puis extraite 3 fois avec 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 11,3 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxy- lique-5-(4S,5R) sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [α]20 _D = .3,3° ( _c = 0,8 ; CHCI3)

- spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 ppm m, 5H, CgHs 5,2 ppm m. lH. CHN

4,55 ppm d, lH, CHO

1,85 ppm s, 3H, C-CH3

1,75 ppm s, 3H, C-CH3

Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-

(4S,5R) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :

Une solution de 11,7 g de tert-butoxycarrκ>nylarninc-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle, de 3,6 cm3 de méthoxy-2 propène et de 0,06 g d'acide p.toluènesulfonique dans l2θ cm3 de toluène est agitée pendant 1 heure à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est porté à ébullition, puis on ajoute 0,06 g d'acide p.toluènesulfonique. Le distillât est recueilli dans un récipient gradué tandis que l'on additionne, goutte à goutte, une solution de 18 cm3 de méthoxy-2 propène dans 82 cm3 de toluène de manière à maintenir constant le volume du milieu réactionnel. Après 1 heure 20 minutes de distillation on ajoute

0,06 g d'acide paratoluènesulfonique, puis la distillation est poursuivie pendant 10 minutes ; le volume de distillât recueilli est alors de 100 cm3. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C, on ajoute alors 25 cm3 d'une solu¬ tion aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium. La phase aqueuse est décan- tée, puis extraite avec 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane ; les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 20,8 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur 630 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 5,5 cm, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle [70-30 en volumes], fractions de 100 cm3). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C des fractions 3 à 9 on obtient 13 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [α] ² ° _D = -7,3° (c = 1 ; CHC1 ₃ )

Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle peut être préparé selon la méthode suivante :

A une solution agitée de 16 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propio- nate-(2R,3S) d'éthyle dans 160 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 7,1 g d'hydro¬ gènocarbonate de sodium puis on coule en 40 minutes une solution de 22,1 g de dicarbonate de di.tert-butyle dans 40 cm3 de dichlorométhane. Le milieu réaction- nel est agité 3,25 heures à une température voisine de 20°C, puis on ajoute 150 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite avec 50 cm3 de dichlorométhane, puis les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu obtenu est trituré dans 50 cm3 d'éther

propylique ; le solide obtenu est filtré, puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 11,9 g de tert- butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une poudre blanche fondant à 124°C dont le pouvoir rotatoire est [α] 20 _D = 6,3° (c »= l ; CHCl ₃ ).

L'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'étiiyle peut être pré¬ paré par la méthode décrite par H. Hônig et al, Tetrahedron, 46, p.3841 (1990).

EXEMPLE S

En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 7, mais à partir de 10 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecar- boxylique-5-(4S,5R) et de 12,6 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihy- droxy-l,13α oxo-9 bis-(trichlorc-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11, on obtient, après purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane- méthanol [98-2 en volumes]) et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C des fractions 22 à 39 on obtient 14 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [α] 20 _D = -37,2° (c = 1 ; méthanol)

- spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 à 7,2 ppm m, 5H, C ₆ H ₅ (chaîne)

6,25 ppm t, lH, H-13

6,2 ppm s, 1H. H-10 5,55 ppm dd, IH, H-7

5,1 ppm m, IH, CHN (H-4')

4,9 et 4,6 ppm 2d, 2H, CH ₂ CC1 ₃

7,78 ppm s, 2H, CH ₂ CC1 ₃

4,45 ppm d, IH, CHO (H-5') 4,1 et 4,28 ppm 2d, 2H, H-20

1,1 ppm m, 9H, C(CH ₃ ) ₃

L'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 peut être préparé selon

la méthode décrite dans le brevet européen EP 0253 738.

EXEMPLE 9

En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 7, mais à partir de 14 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxy- late-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α éρoxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α, on obtient, après purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [95-5 en volumes]) et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C des fractions 7 et 8 on obtient 6,3 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [α] 20 _D = -39,7° (c = 1 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,45 à 7,3 ppm m, 5H, CΛ , (chaîne)

L'amino-3 hydroxy-2 ρhényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoy- loxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyl- oxy-7β,10β taxène-11 yle-13α est transformé en tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α par action du dicarbonate de di.tert-butyle en présence d'une base minérale ou organique.

Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2

éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α est transformé en tert- butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 ρhényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α par remplacement des groupements trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle par un atome d"hy- drogène au moyen de zinc en présence d'acide acétique selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 0253 738.

EXEMPLE 10

En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 7, mais à partir de 0,54 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidine- carboxylique-5-(4SR,5RS) et de 0,47 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,10 dihydroxy-l,13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11, on obtient, après purification par chromatographie flash (éluant : dichloromé¬ thane-méthanol [99,5-0,5 en volumes]) et concentration à sec des fractions 9 à 11 sous pression réduite (2,7 IPa) à une température voisine de 40°C, 0,5 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazoUdinecarboxylate-5-(4S,5R) d ^l acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 8.

L'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phênyl-4 oxazotidinecarboxy- lique-5-(4SR,5RS) peut être obtenu dans les conditions décrites dans l'exemple 6 pour la préparation de l'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazc- lidinecarboxylique-5-(4S,5R).

Ainsi, à partir de 5 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxa- zolidinecarboxylate-5-(4SR,5RS) d'éthyle, on obtient 4,54 g d'acide tert-butoxycar- bonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazoUdinecarboxylique-5-(4SR,5RS) sous forme d'un solide blanc fondant à 110°C dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 ppm m, 5H, C5H5

5,2 ppm m, IH. ^' CHN 4,55 ppm d, IH, CHO

1,85 ppm s, 3H, C-CH3

1,75 ppm s, 3H, C-CH3

1,2 ppm m, 9H, C(CH3)3

Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4SR.5RS) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :

Une solution de 0,42 g de tert-butoxycarbonylarnino-3 hydroxy-2 phényl-3 ρroρionate-(2RS,3SR) d'éthyle, de 1 cm3 de diméthoxy-2,2 propane et de 0,01 g d'acide p.toluènesulfonique dans 10 cm3 de toluène est portée à rébullition pendant 15 minutes ; on recueille 5 cm3 de distillât. On ajoute alors 5 cm3 de toluène et 1 cm3 de diméthoxy-2,2 propane, puis distille de nouveau 5 cm3 de distillât en 15 minutes. Ce processus est répété 2 fois. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C, on ajoute alors 20 cm3 d'une solution saturée d'hydrogènocarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée, puis extraite avec 20 cm3 de dichlorométhane ; les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,42 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur 15 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 1,5 cm ; éluant : dichlorométhane ; fractions de 10 cm3). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C des fractions 6 à 13 on obtient 0,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4SR,5RS) d'éthyle sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm)

Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2RS,3SR) d'éthyle peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 7 pour la préparation du tert-butoxycarbcnylarnino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle.

Ainsi, à partir de 0,78 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propio- nate-(2RS,3SR) d'éthyle, on obtient 0,6 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2RS,3SR) d'éthyle sous forme d'une poudre blanche fondant à 102 C.

L'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 proρionate-(2RS,3SR) d'éthyle peut être préparé parla méthode décrite par H. Hônig et al., Tetrahedron, 46, p.3841 (1990).

EXEMPLE 11

En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 7, mais à partir de 1,7 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diéthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecar- boxylique-5-(4S,5R) et de 2,9 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dih - droxy-l,13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11, on obtient 3,5 g de tert-butoxycarbonyl-3 diéthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxy- late-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche. - pouvoir rotatoire : [α]2 _D = -41,2° (c = 1 ; méthanol).

Le tert-butoxycarbonyl-3 diéthyl-2,2 phényl-4 oxazotidmecarboxylate-5- (4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 bis-(tricbloro- 2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α est transformé en amino-3 hydroxy-2 phényl-3 proρionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 bis-(tricbloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α par action de l'acide formique comme décrit à l'exemple 7 pour le tert- butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phênyl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acé- toxy-4 benzoyloxy2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α. Le produit ainsi obtenu possède des carac¬ téristiques physiques en tous points identiques à celles décrites à l'exemple 9 pour le même produit

- pouvoir rotatoire : [CC]20-Q ≈ -38,3° (c = 0,8 ; méthanol). L'acide tert-butoxycarbonyl-3 diéthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxy- lique-5-(4S,5R) peut être obtenu dans les conditions décrites à l'exemple 7 pour la préparation de l'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecar- boxylique-5-(4S,5R). Ainsi à partir de 2,3 g de tert-butoxycarbonyl-3 diéthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle, on obtient 1,7 g d'acide tert- butoxycarbonyl-3 diéthyl-2,2 phényl-4 oxazoUdinecarboxylique-5-(4S,5R) sous forme de cristaux blancs fondant à 185°C.

- pouvoir rotatoire : [α]2 ^» p = +2,4° (c = 0,5 ; méthanol).

Le tert-butoxycarbonyl-3 diéthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S.5R) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :

Une solution de 2,5 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 ρhényl-3 proρionate-(2R,3S) d'éthyle, de 1,12 g de diméthoxy-3,3 pentane et de 25 mg de p-toluènesulfonate de pyridinium dans 25 cm3 de toluène est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est chauffé jus- qu'à l'ébullition et le distillât est recueilli dans un récipient gradué. Après avoir recueilli 20 cm3 de distillât on additionne une solution de 1,12 g de diméthoxy-3,3 pentane et de 25 mg de p-toluènesulfonate de pyridinium dans 10 cm3 de toluène au milieu réactionnel et chauffe au reflux du toluène pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C, on ajoute ensuite 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée, puis extraite par 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 2,3 g de tert-butoxycarbonyl-3 diéthyl-2,2 phényl-4 oxazo- lidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune. - pouvoir rotatoire : [α]20 _D = -8,9° (c = 1 ; méthanol).

Le diméthoxy-3,3 pentane peut être préparé par la méthode décrite par Lorette et al., J. Org. Chem., 24, 1731, (1959).

EXEMPLE 12 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 7, mais à partir de 0,9 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 cyclohexane-spiro-2 phényl-4 oxazo- lidinecarboxylique-5-(4S,5R) et de 1,443 g d'acétoxy-4 benzoyloxy2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11, on obtient 1,85 g de tert-butoxycarbonyl-3 cyclohexane-spiro-2 phényl-4 oxazoli- dinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

Le tert-butoxycarbonyl-3 cyclohexane-spiro-2 phényl-4 oxazolidinecar- boxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α est transformé en amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α par action de l'acide formique comme décrit à l'exemple 7 pour le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R)

d'acétoxy-4 benzoyloxy2α époxy-5β,20 hydroxy-l oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α. Le produit ainsi obtenu possède des caractéristiques physiques en tous points identiques à celles décrites à l'exemple 9 pour le même produit. - pouvoir rotatoire : [α] 0j) = -41,7° (c = 0,5 ; méthanol).

L'acide tert-butoxycarbonyl-3 cyclohexane-spiro-2 phényl-4 oxazolidine- carboxylique-5-(4S,5R) peut être obtenu dans les conditions décrites à l'exemple 7 pour la préparation de l'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazc- lidinecarboxylique-5-(4S,5R). Ainsi à partir de 1,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 cyclohexane-spiro-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle, on obtient 1 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 cyclohexane-spiro-2 phényl-4 oxazolidi- necarboxylique-5-(4S,5R) sous forme d'une meringue blanche. - pouvoir rotatoire : [CC]20-Q = -4,5 ^e ( _c = 0,5 ; méthanol).

Le tert-butoxycarbonyl-3 cyclohexane-spiro-2 phényl-4 oxazolidinecar- boxylate-5-(4S,5R) d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :

Une solution de 2,5 g de tert-butoxycarbonylarnino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle, de 1,22 g de diméthoxy-1,1 cyclohexane et de 25 mg de p-toluènesulfonate de pyridinium dans 25 cm3 de toluène est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est chauffé jus- qu'à l'ébullition et le distillât est recueilli dans un récipient gradué. Après avoir recueilli 20 cm3 de distillât on additionne une solution de 1,22 g de diméthoxy-1,1 cyclohexane et de 25 mg de p-toluènesulfonate de pyridinium dans 10 cm3 de toluène au milieu réactionnel et chauffe au reflux du toluène pendant 30 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C, on ajoute ensuite 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée, puis extraite par 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient 2,6 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatogra- phie sur 100 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre (éluant : dichlorométhane) en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 6 à 13 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1,25 g de tert-butoxycarbonyI-3 cyclohexane-spiro-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune.

Le diméthoxy-1,1 cyclohexane peut être préparé par la méthode décrite par Lorette et al., J. Org. Chem., Zά, 1731, (1959).

Les nouveaux produits de formule générale (la) présentent des activités biologiques particulièrement intéressantes. Les nouveaux produits de formule générale (la) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des pro¬ priétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adré- nales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangio- carcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.

Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administra¬ tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu¬ lièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.

La présente invention comprend également les compositions pharmaceu- tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (la) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo¬ sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plu¬ sieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les

supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers sol¬ vants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.

Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.

Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspen¬ sions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de sus- pensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.

Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.

Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.

Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anti¬ corps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleu- kines, les interférons(α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimie-thérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à

l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlo- rambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des anti¬ biotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomy- cine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'amino- glutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et réthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.

Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu¬ lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeu¬ tique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relative¬ ment fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si néces¬ saire, des doses de plus en .plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiolo¬ giques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.

Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et

100 mg kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et , encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifi¬ quement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.

L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.

EXEMPLE On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor

EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.

La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure.