L'invention a pour objet un procédé de préparation de triarylbismuths diversement fonctionnalisés et leurs applications pour la synthèse de dérivés aromatiques ou hétéroaromatiques halogénés ou encore polyhétéro-aromatiques bifonctionnalisés.

Les organobismuths rencontrent un regain d'intérêt depuis ces dernières années comme nouveaux outils en synthèse organique.

Les méthodes classiques de préparation de ces composés utilisent des procédures multi- étapes, impliquant des espèces organométalliques sensibles à l'humidité (organolithiens, organomagnésiens), nécessitant de travailler à basse température et pour lesquelles il existe un problème de compatibilité fonctionnelle.

Une méthode d'accès par réaction d'échange halogène/métal a déjà été décrite récemment dans la littérature (1) et appliquée à la préparation de quelques réactifs organobismuths dont les fonctionnalités sont limitées et qui n'intègre pas de groupements hétéroaryliques. De plus, cette procédure présente l'inconvénient de devoir travailler dans des conditions rigoureusement anhydres et avec un contrôle précis de la température.

Pour remédier à ces inconvénients, les inventeurs ont mis au point une technique simple et efficace permettant d'obtenir aisément une grande variété de triaryl-et hétéroaryl-bismuths substitués ou non et ont développé à partir de ces dérivés un procédé de couplage avec des dérivés aromatiques halogénés ou hétéro-aromatiques halogénés ouvrant l'accès à de nombreux composés par création de liaisons C-C, et par là à un grand nombre d'applications.

L'invention a donc pour but de fournir un procédé de préparation de triaryl/hétéroarylbismuths fonctionnalisés ou non, de mise en oeuvre aisée.

Elle vise également les applications de ces composés pour former des liaisons C-C sur un résidu arylique ou hétéroarylique par réaction avec des dérivés aromatiques et hétéroaromatiques halogénés. -L'invention vise donc un procédé de préparation d'un dérivé de formule (I)

(A) ₃ -Bi (I) dans laquelle les groupements A, identiques ou différents, représentent un radical aryle ou hétéroaryle, non substitué ou substitué par au moins un groupe FG, occupant une position quelconque sur le cycle aryle ou hétéroaryle, 2 groupes FG occupant le cas échéant la même position, FG représentant un groupe donneur d'électrons ou un groupe attracteur d'électrons sur le radical aryle ou hétéroaryle, par réaction d'un organozincique de formule (II)

A-Zn-X (II) dans laquelle A est tel que défini ci-dessus et X représente un halogène avec le trichlorure de bismuth BiCl ₃ , ce qui conduit au dérivé de formule (I) ci-dessus. - X représenté de préférence Cl ou Br ou I.

Ces composés présentent l'avantage d'être obtenus à partir de sels de bismuth, ce qui correspond à des éléments très peu toxiques, facilement accessibles peu sensibles à l'humidité, stables et sous forme de solides. Ils sont donc plus faciles à manipuler que des réactifs utilisés actuellement comme les acides aryl ou hétéroaryl boroniques ou autres organométalliques .

Avantageusement, 2 à 4 équivalents, de préférence 3,5 équivalents de A-Zn-X sont mis à réagir avec 1 équivalent de B1CI ₃ dans de l'acétonitrile, à température ambiante ou avec chauffage à une température n'excédant pas environ 50°C.

Le dérivé (A) ₃ -Bi est isolé du mélange réactionnel et soumis à au moins une étape de purification. Il s'agit par exemple d'une recristallisation ou d'une purification sur gel de silice.

Le ou les substituants FG de A sont notamment choisis parmi C1-C3 alkyle, O- (C1-C3 alkyle), COO-(Cl-C3 alkyle), halogène notamment Br, Cl oui, CF ₃ , CN, CO-(Cl-C3 alkyle), NR ₂ (C1-C3 alkyle), CH(OR) ₂ , OCF ₃ . Comme indiqué ci-dessus, A représente un radical aryle ou hétéroaryle. Le radical aryle est plus spécialement un radical phényle. Comme radicaux hétéroaryles, on citera notamment les radicaux 2-thiényl, 3-thiényl, thiazoyl, benzothiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridinyl, 3- pyridinyl, 4-pyridinyl, imidazolyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, tétrazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, triazinyl.

Le dérivé organozincique A-Zn-X de formule (II) est obtenu de préférence par addition d'un halogénure de formule (III)

A-X (III)

dans laquelle A et X sont tels que définis ci-dessus

à une solution de CoX ₂ , X ₂ étant Br ou Cl et de poudre de zinc dans de l'acétonitrile, à laquelle ont été ajoutés au préalable, successivement, du chlorure d'allyle et de l'acide trifluoro-acétique.

La poudre de zinc est avantageusement utilisée à raison de 1 à 4 équivalents, de préférence de 3,25 équivalents et CoX ₂ à raison de 3 à 10 et de préférence de 7%. Le tris (2-acétylphényl) bismuth et le tris (3-acétylphényl) bismuth sont des produits nouveaux et en tant que tels sont également visés par l'invention.

Les dispositions qui précèdent, utilisées seules ou en combinaison, permettent de préparer des triaryl(hétéroaryl)bismuths diversement fonctionnalisés (groupements donneurs ou attracteurs d'électrons) avec des rendements pouvant atteindre de 60 à 90 %, dans des conditions douces et simples de mise en œuvre, permettant un gain d'atomes et de coût économique et environnemental .

Les triaryl/hétéroaryl bismuths de formule (I) obtenus selon l'invention sont des produits stables qui constituent des intermédiaires de grand intérêt pour préparer des dérivés de formule (IV)

dans laquelle

. A est tel que défini ci-dessus,

. Bi est un arylène ou un résidu d'hétéroaryle et X ₂ représente un halogène, en particulier Cl.

Le procédé de préparation de ces dérivés comprend le couplage d'un dérivé de formule (I) (A) ₃ -Bi dans laquelle les groupements A, identiques ou différents, sont tels que définis ci- dessus, avec un dérivé aromatique halogéné de formule (V)

X1-B1-X2 (V) dans laquelle B _{l s} est un radical arylène, notamment phénylène, ou hétéroarylène et Xi et X ₂ , identiques ou différents, représentent un halogène en particulier Cl, I ou Br,

ladite réaction de couplage étant réalisée en présence d'un complexe palladié et de triphénylphosphine, à une température d'environ 90°C.

Bi représente avantageusement un résidu d'hétéroaryle choisi parmi des pyridines, diazines, (pyrazine, pyridazine, pyrimidine) ou triazines, mais également thiazoles, benzothiazoles, benzothiophène, thiophène, quinazoline, quinoline, isoquinoline, phenanthroline, naphthy lpyridine .

De manière surprenante, cette réaction s'est avérée chimiosélective.

Elle conduit en une seule étape, à une liaison C-C biarylique ou bihétéroarylique en particulier, à une grande diversité de dérivés 3-aryl(hétéroaryl)-6 chloro-pyridazines avec des rendements compris en 25 et 90%.

De tels composés sont des intermédiaires particulièrement intéressants pour l'élaboration de molécules complexes polyazotées symétriques (A-Bi-A) ou disymétriques (A-Bi-C) utilisables comme agents de complexation (catalyse, environnement), médicaments et comme motifs principaux des structures supramoléculaires.

L'invention vise également l'élaboration de molécules complexes polyazotées, symétriques A-Bi-A ou disymétriques A-Bi-C, dans lesquelles A et C sont des résidus d'aryle ou d'hétéroaryle, avantageusement tels que définis ci-dessus.

L'utilisation des dérivés (A) ₃ Bi selon l'invention constitue ainsi une voie directe pour obtenir, notamment, des structures hétérocycliques disymétriques, notamment des pyridazines disymétriques.

Selon un aspect de grand intérêt, ce procédé est reproductible à partir de résidus hétérocycliques autres que les diazines (pyrazine, pyridazine, pyrimidine), ou triazines, mais également thiazoles, benzothiazoles, benzothiophène, thiophène, quinazoline, quinoline, isoquinoline, phénanthroline, naphthylpyridine.

Ainsi, l'invention fournit des moyens pour accéder aisément à de nombreuses réactions de couplage C-C. Selon une disposition appropriée, l'invention comprend l'utilisation 2 à 4 équivalents de Xi- Bi-X ₂ de préférence 3,5 équivalents, pour 0,5 à 1 ,5 équivalent de (A) ₃ -Bi de préférence pour 1 équivalent de (A) ₃ Bi 0,02 à 0,04 équivalents de palladium II acétate, de préférence 0,03 équivalent, et 0,08 à 0, 15 équivalents de triphénylphosphine de préférence 0,12 équivalent de phosphine.

Avantageusement, la réaction de couplage est réalisée en présence de CsF, notamment à raison de 3 à 7 équivalents, de préférence de 6 équivalents. On notera avec intérêt que l'utilisation de dérivés de formule (I) dans laquelle les groupements A sont différents permettent par un choix approprié de contrôler l'ordre de leur transfert sur des électrophiles halogènes.

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention sont donnés dans les exemples qui suivent indiqués à titre purement illustratif.

Exemple 1 : préparation du réactif organozincique ArZnBr

A une solution de CoBr ₂ (1.4 mmol) et de poudre de zinc (65 mmol) dans 20ml d'acétonitrile, on ajoute successivement du chlorure d'allyle (300 μΐ) et de l'acide trifluoroacétique (200 μΐ).

Après 15 min d'agitation à température ambiante, on ajoute le bromure aromatique ArBr (20 mmol) éventuellement substitué. Le mélange est soumis à agitation jusqu'à la conversion complète du bromure aromatique en bromure d'arylzinc. Le titre de la solution en organozincique est déterminé par un étalonnage interne. L'agitation est ensuite arrêtée de façon à laisser décanter le mélange réactionnel.

Le surnageant contenant l'organozincique est transféré à l'aide d'une canule dans un ballon séché au préalable à l'étuve.

Exemple 2 : préparation de réactifs triarylbismuths

BiC13 (1 eq. pour 3.5eq. d'ArZnX) est ajouté à la solution précédente contenant l'organozincique (3.5 eq.). On laisse le mélange sous agitation soit 24h à température ambiante, soit on chauffe à 50°C pour accélérer la réaction. Le mélange est ensuite dilué dans du dichlorométhane et lavé avec une solution saturée de NH ₄ CI. La phase organique est séchée sur Na ₂ S0 ₄ , filtrée et les solvants sont évaporés.

Le produit triarylbismuth est purifié par flash chromatographie ou recristallisation et isolé sous forme d'un solide.

On rapporte dans le tableau 1 des exemples de synthèse de triarylbismuthanes substitués.

Tableau 1

Composé FG Rendement (%)

1 H 60

2 2-OMe 71

3 3-OMe 73

4 4-OMe 76

5 2-Et 75

6 2-Me 75

7 3-Me 73

8 4-Me 75

9 2-C0 ₂ Me 73

10 3- C0 ₂ Me 86

11 4-C0 ₂ Me 62

12 4-COMe 62

13 4-CN 53

14 4-CF ₃ 75

15 4-F 92

Exemple 3 : Préparation de trihétéroarylbismuths on opère comme indiqué dans l'exemple 2, mais en utilisant un dérivé hétéroarylbromé comme réactif de départ.

Le composé organozincique hétéroaryl-ZnBr est ensuite préparé et mis à réagir avec B1CI ₃

Les composés obtenus sont indiqués dans le tableau 2 ci-après.

Tableau 2

Composée HetAr Rendement (%)

1 3-thiényl 34

2 3-furyl 16 Exemple 4 : préparation de 3-aryl-6-chloropyridazines et de 3-hétéroaryl-6-chloropyridazines

Sous argon, dans un tube de schlenck contenant 3 ml de N, N-diméthylformamide, on ajoute successivement la 3-chloro-6-iodopyridazine commerciale (0.87 mmol, 3.5 eq.), le triarylbismuthane (0.25 mmol, 1.0 eq.), du palladium (II) acétate (0.0075 mmol, 0.03 eq.) et de la triphénylphosphine (0.03 mmol, 0.12 eq). L'ajout d'une base (CsF 6 eq.) permet d'accélérer la réaction. Avec des bromures aromatiques porteurs de groupements fonctionnels donneurs (OMe, CH ₃ ...) ou F, cette addition n'est pas indispensable. Le mélange est porté à 90°C et laissé sous agitation jusqu'à la disparition du triarylbismuth. Après refroidissement à température ambiante, le mélange est dilué dans l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution saturée de NaCl et filtré sur Célite. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle, et la phase organique est séchée sur Na ₂ S0 ₄ , filtrée et évaporée à sec. Le brut est purifié par flash chromatographie et les 3-aryl-6-chloro-pyridazines sont isolés sous forme de poudre. On rapporte dans les tableaux 3 et 4 ci-dessus des exemples de couplage de la 3-chloro-6 iodopyridazine avec des triarylbismuths (tableau 3) et avec des trihétéroarylbismuths (tableau 4).

Tableau 3

Composé FG Rendement (%)

1 H 90

2 2-Me 0(0) ^a

3 3-Me 79

4 4-Me 86

2-Et 0

5 2-OMe 43

6 3-OMe 67

7 4-OMe 82

8 2-C0 ₂ Me 47

9 3-C0 ₂ Me 39(59) ^a

10 4- C0 ₂ Me 30(58) ^a

12 2-COCH ₃ 0(0) ^a

13 3-COCH ₃ 32(53) ^a

14 4-COCH ₃ 34(55) ^a

15 4-CN 25 (37) ^a

16 4-CF3 45(54) ^a (50) ^b (53) ^c

17 4-F 80

a) Réaction effectuée avec CsF (6 équiv) - b) Réaction effectuée avec Cs ₂ C0 ₃ (6 equiv.)- c) Réaction effectué avec K ₂ C0 ₃ (6 équiv.) En opérant comme indiqué ci-dessus, mais en remplaçant le triarylbismuth par un trihétéroarylbismuth, les composés suivants sont obtenus avec des rendements variant de 25 à 99 %.

a) Réaction effectuée avec CsF (6 équiv.)

Une application des dérivés ArPyrX (Ar et X étant tels que définis ci-dessus et Pyr pyridazine) pour préparer des dérivés de type A-Bi-C avec Bl= pyridazine, A = aryle et C un groupe aryle différent ou HetAr, est illustrée ci-après :

1 éq . 2 éq . ¹³

4 éq . 40%

donneur D)- accepteur(A)

accepteur(A)- a epteur(A)

Les exemples ci-dessus montrent la simplicité et l'efficacité de la méthode de l'invention qui présente l'avantage d'être généralisable, permettent l'accès à une grande variété de triaryl- et hétéroaryl-bismuths diversement fonctionnalisés.

Ces réactifs peuvent être stockés sans précautions particulières (vis-à-vis de l'air et de l'humidité). Ils sont facilement manipulables et se prêtent à des réactions de couplage chimiosélectifs avec des dérivés du type X-Bi-X.