本发明属于药物化学技术领域，具体涉及制备 齐多夫定的方法 以及用于制备齐多夫定的中间体。 背景技术

齐多夫定是世界上第一个获得美国 FDA批准生产的抗艾滋 药品， 因其疗效确切， 成为"鸡尾酒 "疗法最基本的组合成分。 迄 为止， 齐多夫定仍是许多发展中国家治疗艾滋病的首 选药之一 其结构式如下： 目前生产齐多夫定的方法主要是美国专利 US5124442公开的 路线:

Scheme 1 所用原料 β_胸苷目前生产上多采用化学合成法，而化学 合成法 中最常用的是以 5-甲基尿苷为原料的工艺路线 （见 《药学进展》 ， 2005

Scheme 2 在实验中发明人发现， 由 β-胸苷选择性保护 5'-位羟基时有 10%-15%的 3',5'-二羟基保

这个副产物使得齐多夫定的产品提纯比较困难 ，总收率也很难 再得到提高。

因此，本领域需要一条更有效的、产率更高的 合成齐多夫定的 方法。 发明内容

本发明的一个目的是提供一种齐多夫定的新合 成方法， 以降 低 3',5'-二羟基保护物的百分比， 提高产率。

本发明的另一个目的是提供一种制备齐多夫定 的中间体。 在本发明的第一方面，提供一种新的制备齐多 夫定的方法，所 述方法包括如下歩骤：

1 )以 2'-卤代胸苷为原料，将其 5'-位羟基进行保护，得到式（I) 化合物；

2) 式 （I) 化合物脱卤得到式 （II) 化合物；

3 ) 式 （II) 化合物经 3'-位羟基酰化保护得到式 （III) 化合物；

4) 式 （III) 化合物进行消除反应得到式 （IV) 化合物；

5 ) 式 （IV) 化合物经叠氮化反应得到式 （V) 化合物；

6) 式 （V) 化合物脱保护得到齐多夫定；

上述路线的反应式如下：

V

Scheme 3 式中： X为卤素， 优选为氯或溴； ？为羟基保护基， 优选为垸 基或 C ₃ _ ₆ 垸基羰基，更优选为三苯甲基、特戊酰基 或三甲基丙酰基;

P ₂ 为 垸基磺酰基、氟代的 d_ ₄ 垸基磺酰基、芳基磺酰基或 -CS-R, 其中 R为 d_ ₄ 垸基； 优选为甲磺酰基、 三氟甲磺酰基、 对甲苯磺酰 基或 -CS-R, 其中 R为甲基。 在一优选的实施方式中， 反应式中式 （III) 化合物可不经分 离直接进行下一歩反应， 实现两歩一锅炒的工艺。 原料 2'-卤代胸苷可参考 US4914233报道的方法进行制备。

在一优选的实施方式 (l)中， 具体歩骤可描述如下：

1) 以 2'-卤代胸苷为原料， 与三苯基氯甲垸反应， 得到 5'-三苯 甲基 - ₂ '-卤胸苷；

2) 5'-三苯甲基 -2'-卤胸苷经氢化脱卤得到 5'-三苯甲基胸苷；

3) 5'-三苯甲基胸苷经 3'-位甲磺酰化得到 5'-三苯甲基 -3'-甲磺 酰基胸苷；

4) 5'-三苯甲基 -3'-甲磺酰基胸苷在碱性条件下进行消除反应 得到 5'-三苯甲基 -2,3'-脱水胸苷；

5) 5'-三苯甲基 -2,3'-脱水胸苷经叠氮化反应得到 5'-三苯甲基 -3'-叠氮胸苷；

6) 5'-三苯甲基 -3'-叠氮胸苷在酸性条件下脱保护得到齐多夫 定。 在优选的实施方式 (l)中：

较佳地， 歩骤 1) 的反应温度为 20-80 °C， 优选 40-70 °C; 反应 溶剂为碱性有机溶剂， 优选吡啶。

较佳地， 歩骤 2) 的氢化脱氢的试剂为雷尼镍 /三乙胺和氢气， 反应温度为 20-60°C， 优选 30-50°C; 反应溶剂为醇类溶剂， 优选甲 醇。

较佳地， 歩骤 3) 的反应试剂为甲磺酰氯； 反应温度为 0-5°C， 反应溶剂为卤代烃溶剂， 优选二氯甲垸。

较佳地， 歩骤 4) 所述的碱性条件选自碱金属 /DMSO, 醇钠或 醇钾的醇溶液， 氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液， 碳酸钠、 碳酸钾 或碳酸锂的水溶液， 甲磺酸钠水溶液， 对甲苯磺酸钠水溶液， 三 乙胺或者 DBU, 优选碳酸钠、 碳酸钾或碳酸锂的水溶液； 反应溶 剂为醇类溶剂，优选为甲醇或乙醇；反应温度 为 20-80°C，优选 50-70

°C。

较佳地， 歩骤 5) 的反应试剂为叠氮化物， 优选叠氮化锂， 或 叠氮化钠， 或叠氮化钠 /无水氯化锂 /氯化铵， 反应溶剂为 DMF; 反 应温度为 60-120°C， 优选 80-110°C。

较佳地， 歩骤 6) 所述的酸性条件选自盐酸水溶液、 硫酸水溶 液或醋酸、 对甲苯磺酸， 优选盐酸水溶液或对甲苯磺酸； 反应溶 剂为醇类溶剂， 优选为甲醇； 反应温度为 10-50°C， 优选 25-40°C。 在优选的实施方式 (l)中， 优选地， 歩骤 1)的反应温度为 20-80 °C; 反应溶剂为碱性有机溶剂； 歩骤 2) 的氢化脱氢的试剂为雷尼 镍 /三乙胺和氢气， 反应温度为 20-60°C _; 反应溶剂为醇类溶剂； 歩 骤 3) 的反应试剂为甲磺酰氯； 反应温度为 0-5°C， 反应溶剂为卤代 烃溶剂； 歩骤 4) 所述的碱性条件选自碱金属 /DMSO, 醇钠或醇钾 的醇溶液， 氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液， 碳酸钠、 碳酸钾或碳 酸锂的水溶液， 甲磺酸钠水溶液， 对甲苯磺酸钠水溶液， 三乙胺 或者 DBU; 反应溶剂为醇类溶剂； 反应温度为 20-80°C; 歩骤 5) 的 反应试剂为叠氮化物， 反应溶剂为 DMF; 反应温度为 60-120°C _; 以及歩骤 6) 所述的酸性条件选自盐酸水溶液、 硫酸水溶液或醋酸 或对甲苯磺酸； 反应溶剂为醇类溶剂； 反应温度为 10-50°C。

在优选的实施方式 (l)中，更优选地，歩骤 1 )的反应温度为 40-70 °C; 反应溶剂为吡啶； 歩骤 2) 的氢化脱氢的试剂为雷尼镍 /三乙胺 和氢气， 反应温度为 30-50°C; 反应溶剂为甲醇； 歩骤 3) 的反应试 剂为甲磺酰氯； 反应温度为 0-5°C， 反应溶剂为二氯甲垸； 歩骤 4) 所述的碱性条件选自碳酸钠、 碳酸钾或碳酸锂的水溶液； 反应溶 剂为甲醇或乙醇； 反应温度为 50-70°C _; 歩骤 5) 的反应试剂为叠氮 化锂， 或叠氮化钠 /无水氯化锂 /氯化铵， 反应溶剂为 DMF; 反应温 度为 80-110°C; 以及歩骤 6) 所述的酸性条件为盐酸水溶液或对甲 苯磺酸； 反应溶剂为甲醇； 反应温度为 25-40°C。

在另一优选的实施方式 (2；)中， 式 （ I ) 化合物也可不经分离 直接进行下一歩反应， 从而实现两歩一锅炒的工艺。

在另一优选的实施方式 (3；)中， 具体歩骤可描述如下：

1) 以 2'-卤代胸苷为原料， 与特戊酰氯反应， 得到 5'-特戊酰基 -2'-卤胸苷；

2) 5'-特戊酰基 -2'-卤胸苷经氢化脱卤得到 5'-特戊酰基胸苷；

3) 5'-特戊酰基胸苷经 3'-位甲磺酰化得到 5'-特戊酰基 -3'-甲磺 酰基胸苷；

4) 5'-特戊酰基 -3'-甲磺酰基胸苷在碱性条件下进行消除反应 得到 5'-特戊酰基 -2,3'-脱水胸苷；

5) 5'-特戊酰基 -2,3'-脱水胸苷经叠氮化反应得到 5'-特戊酰基 -3'-叠氮胸苷；

6) 5'-特戊酰基 -3'-叠氮胸苷在碱性条件下脱保护得到齐多夫 定。 在优选的实施方式 (3；)中：

较佳地， 歩骤 1) 的反应温度为 10-60°C， 优选 30-50°C; 反应 溶剂为碱性有机溶剂， 优选吡啶。

较佳地， 歩骤 2) 的氢化脱氢的试剂为钯碳 /醋酸钠和氢气， 反 应温度为 20-40°C， 优选室温； 反应溶剂为醇类溶剂， 优选甲醇。

较佳地， 歩骤 3) 的反应试剂为甲磺酰氯； 反应温度为 0-5°C， 反应溶剂为卤代烃溶剂， 优选二氯甲垸。

较佳地， 歩骤 4) 所述的碱性条件选自碱金属 /DMSO, 醇钠或 醇钾的醇溶液， 氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液， 碳酸钠、 碳酸钾 或碳酸锂的水溶液， 甲磺酸钠水溶液， 对甲苯磺酸钠水溶液， 三 乙胺或者 DBU, 优选碳酸钠、 碳酸钾或碳酸锂的水溶液； 反应溶 剂为醇类溶剂，优选为甲醇或乙醇；反应温度 为 20-80°C，优选 50-70 。C。

较佳地， 歩骤 5) 的反应试剂为叠氮化锂， 或叠氮化钠 /无水氯 化锂 /氯化铵， 优选叠氮化钠 /无水氯化锂 /氯化铵， 且三者之间的摩 尔比为 2-3: 0.8-1.2： 1， 反应溶剂为 DMF; 反应温度为 70-120 °C， 优选 90-110°C。

较佳地， 歩骤 6) 所述的碱性条件选自醇钠或氢氧化钠， 优选 甲醇钠或氢氧化钠； 反应溶剂为醇类溶剂， 优选为甲醇； 反应温 度为 10-40°C， 优选 20-35。C。 在该优选的实施方式 (3；)中，优选地，歩骤 1 )的反应温度为 10-60 °C; 反应溶剂为碱性有机溶剂； 歩骤 2) 的氢化脱氢的试剂为钯碳 /醋酸钠和氢气， 反应温度为 20-40°C; 反应溶剂为醇类溶剂； 歩骤 3) 的反应试剂为甲磺酰氯； 反应温度为 0-5°C， 反应溶剂为卤代烃 溶剂； 歩骤 4) 所述的碱性条件选自碱金属 /DMSO, 醇钠或醇钾的 醇溶液， 氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液， 碳酸钠、 碳酸钾或碳酸 锂的水溶液， 甲磺酸钠水溶液， 对甲苯磺酸钠水溶液， 三乙胺或 者 DBU; 反应溶剂为醇类溶剂； 反应温度为 20-80°C; 歩骤 5) 的反 应试剂为叠氮化锂， 或叠氮化钠 /无水氯化锂 /氯化铵， 反应溶剂为 DMF; 反应温度为 70-120 °C; 以及歩骤 6) 所述的碱性条件选自醇 钠或氢氧化钠； 反应溶剂为醇类溶剂； 反应温度为 10-40°C。

在该优选的实施方式 (3；)中， 更优选地， 歩骤 1) 的反应温度为 30-50 °C; 反应溶剂为吡啶； 歩骤 2) 的氢化脱氢的试剂为钯碳 /醋 酸钠和氢气， 反应温度为室温； 反应溶剂为甲醇； 歩骤 3) 的反应 试剂为甲磺酰氯；反应温度为 0-5°C，反应溶剂为二氯甲垸；歩骤 4) 所述的碱性条件选自碳酸钠、 碳酸钾或碳酸锂的水溶液； 反应溶 剂为甲醇或乙醇； 反应温度为 50-70°C _; 歩骤 5) 的反应试剂为叠氮 化钠 /无水氯化锂 /氯化铵， 且三者之间的摩尔比为 2-3: 0.8-1.2： 1， 反应溶剂为 DMF; 反应温度为 90-110°C _; 以及歩骤 6) 所述的碱性 条件选自甲醇钠或氢氧化钠； 反应溶剂为甲醇； 反应温度为 20-35 。C。 在本发明的第二方面，提供一种制备齐多夫定 的中间体，如以 下式 (I)所示：

I

式中， X为卤素， 优选氯或溴； ？为羟基保护基， 优选为垸基 或 C ₃ _ ₆ 垸基羰基， 更优选为三苯甲基、 特戊酰基或三甲基丙酰基。

在一优选的实施例中， X为氯或溴； Pi为三苯甲基、 特戊酰基 或三甲基丙酰基。

在一更优选的实施例中， X为氯或溴； P1为三苯甲基或特戊酰 基。 本发明的方法可避免产生将 3',5'-二羟基保护物， 从而大大提 高了齐多夫定的总收率， 同时因为杂质的大为减少， 使得产品的 精制工艺变得简单， 产品更容易提高纯度。 在本说明书中， 除非有其他说明，各个优选技术方案和更优选 技术方案的技术特征可以相互组合形成新的技 术方案。 为了简要 目的， 申请人在说明书中省略了这些组合的具体描述 ， 然而， 所 有这些技术特征组合后的技术方案均应当被认 为以明确的方式书 面记载于本说明书中。

说明书和权利要求书中所用的 "A/B " 表示 A和 B同时存在， 例如 "碱金属 /DMSO " 表示同时使用碱金属和 DMSO; "叠氮化 锂， 或叠氮化钠 /无水氯化锂 /氯化铵 "表示叠氮化锂， 或者同时使 用叠氮化钠、 无水氯化锂和氯化铵。 "雷尼镍 /三乙胺"表示同时 使用雷尼镍和三乙胺。

下面结合具体实施例， 进一歩阐述本发明。 应理解， 这些实施 例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范 围。 下列实施例中 未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 或按照制造厂 商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百分比和份数按重量计算。 实施例 1

5，-三苯甲基 -2，-溴胸苷的制备

室温下在反应瓶中加入 300ml吡啶， 2，-溴胸苷（50.0g，0.16mol， 参考 US4914233报道的方法进行制备） ， 三苯基氯甲垸 （54.0g， 0.19mol ) 。 升温至 60 °C， TLC跟踪反应直至原料反应完全。 加入 水终止反应。 减压浓缩至粘稠状， 将残留物溶解于 600ml二氯甲垸 中， 用水洗涤 2次， 无水硫酸镁干燥。 过滤， 减压浓缩至干， 得到 100g白色泡沬状固体。 ifi-NMR: δ 1.43(s, 3H), 3.03(d, 1H), 3.45(d, 1H), 3.58(d, 1H), 4.28(s, 1H), 4.49(d, 1H), 4.64(t, 1H), 6.26(d, 1H), 7.28(m, 3H), 7.36(m, 6H), 7.38(m, 6H), 7.57(s, 1H), 9.56(s, 1H).

5，-三苯甲基胸苷的制备

室温下在反应瓶中加入 500ml甲醇， 上述 100g 白色泡沬状固 体 （5，-三苯甲基 -2，-溴胸苷） ， 150g雷尼镍， 20ml三乙胺， 常压 下通入氢气。搅拌下升温至 40 °C， TLC跟踪原料反应完全后停止通 氢气。 抽滤， 减压浓缩干， 真空干燥， 得到 73.9g白色固体， 收率 98% ^-NMR: δ 1.42(s, 3H), 1.71(s,lH), 2.35(m, 2H), 2.61(s, 1H), 3.40(m, 1H), 4.05(s, 1H), 4.52(s, 1H), 6.40(m, 1H), 7.22-7.38(m, 15H), 7.52(s, 1H), 8.99(s, 1H).

5，-三苯甲基 -3，-甲磺酰基胸苷的制备

反应瓶中加入 300ml二氯甲垸， 5，-三苯甲基胸苷 （70.0g， 0.14mol ) ， 冰浴冷却至 0 °C。 同时分别滴入甲磺酰氯 （14.0ml， 0.18mol)和 30ml吡啶， 控制反应温度低于 5 °C。 TLC跟踪原料反应 完全后， 缓慢滴入 30ml饱和碳酸钠水溶液终止反应。 减压浓缩回 收二氯甲垸， 残留物直接投入下歩反应。 ifi-NMR: δ 1.43(s, 3H), 2.45(m, IH), 2.65(m, IH), 3.03(s, 3H), 3.48(m, 2H), 4.30(m, IH), 5.39(m, IH), 6.40(m, IH), 7.28-7.38(m, 15H), 7.56(s, IH), 8.65(s, IH).

5，-三苯甲基 -2,3，-脱水胸苷的制备

在上述残留物中加入 500ml甲醇， 120ml饱和碳酸钠水溶液， 加热至回流。 TLC跟踪原料反应完全后， 降温至 40°C， 减压浓缩至 粘稠状。 残留物加入 200ml水， 用二氯甲垸 750ml分 3次萃取， 合并 有机相。 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥。 过滤， 滤 液减压浓缩至干， 得到 64.7g类白色固体， 收率 96%。 ifi-NMR: δ 1.90(s, 3H), 2.35(m, IH), 2.64(m, IH), 3.38(m, 2H), 4.28(m, IH), 5.13(m, IH), 5.45(d, IH), 6.81(m, IH), 7.30-7.48(m, 15H).

5，-三苯甲基 -3，-叠氮胸苷的制备

搅拌下依次加入 250ml DMF、 叠氮化锂 ( 19.0g, 0.39mol) ， 5，-三苯甲基 -2,3，-脱水胸苷 ( 60.0g， 0.13mol) ， 缓慢升温至 100°C 反应。 TLC跟踪原料反应完全后， 冷至室温， 滤去不溶物。 搅拌下 往滤液中缓慢滴入 500ml水， 滴完后继续打浆 2小时。 抽滤， 鼓风 干燥得到 62.9g 类白色固体， 收率 96%。 ifi-NMR: δ 1.55(s, 3H), 2.48(m, IH), 2.66(m, IH), 4.18(m, IH), 4.31(m, IH), 4.58(m, 2H), 6.20(m, IH), 7.15(s, IH), 7.25-7.36(m, 15H), 8.83(s, IH). 齐多夫定的制备

搅拌下加入 250ml甲醇、 5，-三苯甲基 -3，-叠氮胸苷 （50.0g， 0.098mol)和 2ml浓盐酸， 室温下反应 3小时。 TLC跟踪原料反应完 全后， 加入 0.8g氢氧化钠终止反应。 减压浓缩至粘稠状， 残留物中 加入 250ml水， 加热至 75 °C， 搅拌 1小时。 趁热过滤除去不溶物。 滤液减压浓缩至干， 加入 300ml乙酸乙酯溶解， 加热至 60°C， 活性 炭脱色， 趁热过滤， 滤液减压浓缩至干， 得到 26.5g 类白色固体。 粗品用异丙醇重结晶得到纯度为 99.8%的齐多夫定 24.8g， 收率 95%。 MS : m/z 267 (M+) 。 实施例 2

5，-三苯甲基 -2，-氯胸苷的制备

室温下在反应瓶中加入 150ml吡啶， 2'-氯胸苷 （28.0g， O. lOmol) ， 三苯基氯甲垸 （35.0g， 0.13mol) 。 升温至 60 °C， TLC 跟踪反应直至原料反应完全。 加入水终止反应。 减压浓缩至粘稠 状， 将残留物溶解于 300ml二氯甲垸中， 用水洗涤 2次， 无水硫酸 镁干燥。过滤，减压浓缩至干，得到 56g白色泡沬状固体。 ^-NMR: δ 1.39(s, 3H), 3.00(d, IH), 3.41(d, IH), 3.52(d, IH), 4.20(s, IH), 4.48(d, IH), 4.56(t, IH), 6.23(d, IH), 7.23(m, 3H), 7.29(m, 6H), 7.38(m, 6H), 7.51(s, IH), 9.22(s, IH).

5，-三苯甲基胸苷的制备

室温下在反应瓶中加入 250ml甲醇， 上述 56g 白色泡沬状固体 ( 5，-三苯甲基 -2，-氯胸苷） ， 75g雷尼镍， 10ml三乙胺， 常压下通 入氢气。搅拌下升温至 40 °C，TLC跟踪原料反应完全后停止通氢气。 抽滤， 减压浓缩干， 真空干燥， 得到 47.5g白色固体， 收率 97%。 实施例 3

5'-特戊酰基 -2'-氯胸苷的制备

室温下在反应瓶中加入 100ml吡啶， 2，-氯胸苷 （14.0g， 0.052mol ) ， 特戊酰氯 （8.0ml， 0.065mol ) 。 升温至 40 °C， TLC 跟踪反应直至原料反应完全。 加入水终止反应。 减压浓缩至粘稠 状， 将残留物溶解于 200ml二氯甲垸中， 用水洗涤 2次， 无水硫酸 镁干燥。 过滤， 减压浓缩至干， 得到 18g类白色泡沬。 ^-NMR: δ 1.20(s, 9H), 1.45(s, 3H), 3.41(d, IH), 3.62(t, IH), 4.14(s, IH), 4.36(d, 1H), 4.53(t, 1H), 5.02(m, 1H), 6.19(d, 1H), 7.56(s, 1H), 9.47(s, 1H).

5'-特戊酰基胸苷的制备

室温下在反应瓶中加入 100ml甲醇， 上述 18g白色泡沬状固体， 2g 5%的钯炭， 醋酸钠 （6.0g， 0.073mol) ， 搅拌， 常压下通入氢 气。 TLC跟踪原料反应完全后停止通氢气。 抽滤， 减压浓缩干， 真 空干燥，得到 15.3g类白色固体，收率 90%。 1.18(s, 9H), 1.95(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.43(s, 3H), 3.55(d, 1H), 3.57(m, 1H), 4.12(s, 1H), 4.34(d, 1H), 4.87(m, 1H), 5.72(m, 1H), 7.58(s, 1H), 9.63(s, 1H).

5'-特戊酰基 -3'-甲磺酰基胸苷的制备

反应瓶中加入 50ml二氯甲垸， 5'-特戊酰基胸苷 （10.0g， 0.031mol ) ， 冰浴冷却至 0 °C。 同时分别滴入甲磺酰氯 （3.0ml， 0.039mol)和 5ml吡啶， 控制反应温度低于 5 °C。 TLC跟踪原料反应 完全后， 缓慢滴入 30ml饱和碳酸钠水溶液终止反应。 减压浓缩回 收二氯甲垸， 残留物直接投入下歩反应。

5'-特戊酰基 -2,3'-脱水胸苷的制备

在上述残留物中加入 100ml乙醇， 20ml饱和碳酸钠水溶液， 加 热至回流。 TLC跟踪原料反应完全后， 降温至 40°C， 减压浓缩至粘 稠状。 残留物加入 50ml水， 用二氯甲垸 100ml分 3次萃取， 合并有 机相。 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥。 过滤， 滤液 减压浓缩至干， 得到 8.9g类白色固体粗品， 收率 93%。 ^-NMR: δ 1.18(s, 9H), 2.05-2.20(d, 2H), 2.35(s, 3H), 3.45(m, 1H), 4.05-4.25(m, 2H), 4.48(m, 1H), 4.55(m, 1H), 6.48(s, 1H).

5'-特戊酰基 -3'-叠氮胸苷的制备

搅拌下依次加入 30ml DMF， 叠氮化钠 ( 4.5g， 0.069mol) ， 1.5g无水氯化锂 （1.5g， 0.035mol) ， 氯化铵 （1.5g， 0.028mol) ， 5，-特戊酰基 -3，,2-脱水胸苷 ( 5.0g， 0.016mol) ， 缓慢升温至 110°C 反应。 TLC跟踪原料反应完全后， 冷至室温， 滤去不溶物。 搅拌下 往滤液中缓慢滴入 50ml水， 滴完后继续打浆 30分钟。 抽滤， 鼓风 干燥得到 5.1g 浅黄色固体， 收率 91%。 ifi-NMR: δ 1.20(s, 9H), 1.68(s, 3H), 2.10-2.30(m, 2H), 4.15(m, IH), 4.28(m, IH), 4.47(m, IH) 4.54(m, IH), 6.18(t, IH), 7.19(s, IH), 8.39(s, IH). 齐多夫定的制备

搅拌下加入 65ml甲醇， 5，-特戊酰基 -3，-叠氮胸苷 （5.0g， 0.014mol)， 6.5ml 25%甲醇钠的甲醇溶液，室温下搅拌 1小时。 TLC 跟踪原料反应完全后， 用强酸性树脂 （Dowex 50-200*8 ) 中和， 调 pH至 6左右， 过滤回收树脂， 甲醇洗涤。合并滤液， 活性炭脱色， 减压浓缩至干， 得到的类白色固体再用异丙醇重结晶， 纯度为 99.5%的齐多夫定3.2 收率 86%。 MS: m/z 267 (M+) 。 实施例 4

5，-三甲基丙酰基 -2，-氯胸苷的制备

室温下在反应瓶中加入 100ml二氯甲垸， 2'-氯胸苷 （14.0g， 0.052mol ) ， 三甲基丙酰氯 ( 8.0ml, 0.065mol ) ， 10ml吡啶。 升 温至 40°C， TLC跟踪反应直至原料反应完全。 加入水终止反应。减 压浓缩回收二氯甲垸， 残留物直接投入下歩反应。

5，-三甲基丙酰基胸苷的制备

室温下在上述残留物中加入 100ml甲醇， 2g 5%的钯炭， 醋酸 钠 （6.0g， 0.073mol) ， 搅拌， 常压下通入氢气。 TLC跟踪原料反 应完全后停止通氢气。 抽滤， 减压浓缩至干， 所得浆状残留物直 接投入下歩反应。

5，-三甲基丙酰基 -3，-乙硫酰基胸苷的制备

在上述残留物中加入 60ml二氯甲垸、 5ml吡啶， 冷却至 10°C， 滴入乙硫酰氯（3.0ml， 0.042mol) ， 控制反应温度低于 15°C。 TLC 跟踪原料反应完全后， TLC跟踪原料反应完全后， 缓慢滴入 30ml 饱和碳酸钠水溶液终止反应。 减压浓缩回收二氯甲垸， 残留物直 接投入下歩反应。

5，-三甲基丙酰基 -2,3，-脱水胸苷的制备

在上歩残留物中加入 100ml乙腈， 碳酸钾 （8.6g， 0.062mol) ， 加热至回流。 TLC跟踪原料反应完全后， 降温至 40°C， 减压浓缩至 粘稠状。 残留物加入 50ml水， 用二氯甲垸 100ml分 3次萃取， 合并 有机相。 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥。 过滤， 滤 液减压浓缩至干，得到 7. lg类浅黄色泡沬。 ^-NMR: δ 1.01(m, 9H), 1.95(m, 2H), 2.01-2.15(d, 2H), 2.31(s, 3H), 3.43(m, 1H), 4.01-4.15(m 2H), 4.45(m, 1H), 4.53(m, 1H), 6.50(s, 1H).

5，-三甲基丙酰基 -3，-叠氮胸苷的制备

搅拌下依次加入 30ml DMF， 叠氮化钠 （6.5g， O.lOmol) ， 上 歩产品的 DMF 10ml溶液， 缓慢升温至 110°C反应。 TLC跟踪原料反 应完全后， 冷至室温， 滤去不溶物。搅拌下往滤液中缓慢滴入 80ml 水， 滴完后继续打浆 1小时。 抽滤， 鼓风干燥得到 5.6g黄色固体。 ^-NMR: δ 1.05(m, 9H), 1.58(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.75(m, 1H), 1.88(m, 1H), 2.12(m, 1H), 4.05-4.15(d, 2H), 4.17(m, 1H), 5.35(m, 1H), 7.53(s, 1H), 9.67(s, 1H). 齐多夫定的制备

参考实施例 3歩骤 6， 可得到纯度为 99%的齐多夫定 2.2g。 MS: m/z 267 (M ⁺ ) 。

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