Das Membranprotein Lymphotoxin ß (Browning et al., Cell Vol. 72, 847-856,1993) bindet in homomerer und heteromerer Form an einen spezifischen Lymphotoxin ß Rezeptor (LTBR) (Crowe et al., Science Vol 264,29 April 1994,707-709).

Browning et al (J. Exp. Med. Vol. 183, March 1996,867-878) be- schreiben, daß die Signalvermittlung durch das LTBR-System den Zelltod für einige Adenocarcinoma Tumorzellen verursacht. Daher schlagen sie die LTBR-Aktivierung als mögliche Antikrebstherapie vor.

Degli-Esposti et al. (Journal of Immunology, 1997,158 : 1756-1762) berichten, daß Melanomzellen in ihrem Wachstum gehemmt werden können, wenn das LTBR-System aktiviert wird.

Daher schlagen auch sie die Behandlung von soliden Tumoren mit Lymphotoxin ß vor.

Demgegenüber zeigen unsere Befunde, daß sich Tumorwachstum ver- langsamen oder verhindern läßt, indem man die LTBR-Aktivierung unterdrückt.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Verhinderung von Entzündungen, Autoimmunerkrankungen und Tumorwachstum, indem man die LTBR-vermittelte Aktivierung unterdrückt oder die Akti- vierung zumindest reduziert.

Das Verfahren ist besonders geeignet bei akuten und chronischen Entzündungen wie rheumatoide Arthritis oder Colitis und bei soli- den Tumoren.

Die Unterdrückung des LTBR-Systems kann auf verschiedenen Ebenen erfolgen.

Beispielsweise kann die LTBR-Genexpression unterdrückt werden, indem man antisense Moleküle verwendet. Eine weitere Möglichkeit, die LTBR-Genexpression spezifisch zu unterdrücken, ist die mRNA

des LTBR zu eliminieren, beispielsweise durch spezifische Hydro- lyse mittels geeigneter Ribozyme.

Eine weitere Möglichkeit, die LTBR-Genexpression zu unterdrücken, ist die Blockade der entsprechenden Transkriptionssignalsequen- zen, beispielsweise des Promotorbereichs des LTBR-Gens.

Eine andere Möglichkeit, die Aktivierung des LTBR-Systems zu un- terdrücken, ist die Verwendung von Lymphotoxin ß-Antagonisten, d. h. von Molekülen, die an den LTBR binden können, jedoch keine Aktivierung des Rezeptorsystems bewirken können. Solche Substan- zen können aufgefunden werden, indem man die zu testenden Sub- stanzen in einem zellulären Testsystem auf ihre Fähigkeit über- prüft, die Aktivierung des LTBR-Systems in Gegenwart von zuge- setztem Lymphotoxin ß herabzusetzen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Sub- stanzen, die die LTBR-vermittelte Aktivierung unterdrücken zur Herstellung von cytostatischen und entzündungshemmenden Arznei- mitteln.

Es wurde beobachtet, daß die Unterdrückung der LTBR-Aktivierung eine Hemmung der Tumorangiogenese bewirkt und somit einen hemmen- den Einfluß auf das Wachstum von soliden Tumoren hat.

Die Verhinderung der LTBR-Aktivierung mit den oben ausgeführten Mitteln und Verfahren eignet sich daher insbesondere zur Hemmung der Tumorangiogenese.

Die folgenden Experimente erläutern die Erfindung.

Experiment 1 Tumorzellen (BFS-1) wurden mit einem Fusionsprotein aus LTBR und Immunglobulin transfiziert (BFS-LTR). Dieses Fusionsprotein aus LTBR und Immunglobulin agiert als LTBR-Inhibitor. Diese trans- fizierten Tumorzellen zeigten im Vergleich zu Wildtyp Tumorzellen ein gehemmtes Tumorwachstum, wenn sie in syngene Mäuse ein- gebracht wurden (Abb.).

Experiment 2 Wurden in einem zweiten Experiment diese Tumorzellen in Ligand- defiziente Mäuse eingebracht, (d. h. doppelt knock-out Mäuse, die weder Lymphotoxin alpha noch Lymphotoxin beta produzieren),

ergaben sich keine signifikanten Unterschiede im Tumorwachstum der transfizierten gegenüber der Wildtyp Tumorzelle (Abb.).

Experiment 3 Intravitalmikroskopische Beobachtung des Tumorwachstums in Mäusen Mäusen (C57BL/6) wurden normale Tumorzellen bzw. Tumorzellen, die mit dem LTß-Rezeptor-Inhibitor (BSF-1-LTßR-Ig : Fc) oder mit einem Kontrollplasmid (p55TNF-Rezeptor-Ig-Fc) transfiziert waren, sub- kutan in einer Hautkammer appliziert und das Tumorzellwachstum bzw. die Angioneogenese intravitalmikroskopisch verfolgt. Schon die Ödembildung am Tag 2 nach Tumorzell-Applikation war bei den Tieren, die LTß-Rezeptor-Inhibitor transfizierte Tumorzellen erhielten, deutlich geringer als in den Kontrollen. Während die normalen Tumorzellen und mit einem Kontrollkonstrukt trans- fizierte Tumorzellen nach 5 bis 9 Tagen deutliche Angiogenese induzierten und dementsprechend dann als Tumoren wuchsen, zeigte sich bei den Tumoren, die mit dem LTß-Rezeptor-Inhibitor trans- fiziert sind, keinerlei Angioneogenese im Tumorbereich und Umfeld der Haut. Diese Tumoren wachsen dann auch nicht weiter.

Auf den Abbildungen sind Aufnahmen der Kontrolltumoren (oben) und der LTß-Rezeptor-Inhibitor transfizierten Tumoren (unten) am Tag 2 (Abb. 2) bzw. am Tag 9 (Abb. 3) nach Tumorzell-Applikation zu sehen.