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Title:
METHOD FOR PRODUCING 2-ALKYL-4-TRIFLUOROMETHYL-3-ALKYL SULFONYL BENZOIC ACIDS BY CHEMOSELECTIVE THIOETHER OXIDATION
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2017/093172
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed is a method for producing 2-alkyl-4-trifluoromethyl-3-alkyl sulfonyl benzoic acids of formula (I). In said formula, the substituents represent groups such as alkyl and substituted phenyl.

Inventors:
SCHOTES, Christoph (Sternwartstr. 38, Düsseldorf, 40223, DE)
SÄMANN, Christoph (Itterstraße 162, Düsseldorf, 40589, DE)
Application Number:
EP2016/078971
Publication Date:
June 08, 2017
Filing Date:
November 28, 2016
Export Citation:
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Assignee:
BAYER CROPSCIENCE AKTIENGESELLSCHAFT (Alfred-Nobel-Str. 50, Monheim am Rhein, 40789, DE)
International Classes:
C07C319/14; C07C315/02; C07C317/44; C07C319/20; C07C323/09; C07C323/62; C07C323/65
Domestic Patent References:
2008-10-23
2008-10-23
2012-09-27
Attorney, Agent or Firm:
BIP PATENTS (Alfred-Nobel-Str. 10, Monheim am Rhein, 40789, DE)
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Claims:
Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-4-trifluormethyl-3-alkylsulfonylbenzoe-säuren der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass a) in einem ersten Schritt ein l ,3-Dichlor-2-alkyl-4-trifluormethylbenzol (II) mit einem Thiolat (IV) zu einem Aryl-bisthioether (III) umgesetzt wird,

b) in einem zweiten Schritt der Aryl-bisthioether (III) mit einem Oxidationsmittel selektiv zu

einem Aryl-monosulfoxid-monothioether (V) umgesetzt wird,

c) in einem dritten Schritt ein Austausch der Sulfoxidgruppe gegen ein Metall stattfindet und die erhaltene metallorganische Verbindung zur Benzoesäure (VII) umgesetzt wird, und

in einem vierten Schritt die verbleibende Thiogruppe mit einem Oxidationsmittel,

gegebenenfalls in Gegenwart eines Oxidationskatalysators, oxidiert wird:

und e) worin die Substituenten wie nachfolgend definiert sind:

R1 und R2 bedeuten unabhängig voneinander Ci-C i-Alkyl oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl,

R3 bedeutet Ci-Cio Alkyl oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor,

Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl, M bedeutet Lithium, Natrium oder Kalium,

M --2 bedeutet Magnesium, Lithium oder Zink,

X bedeutet Chlorid, Bromid oder Iodid, m bedeutet 0 oder 1, n bedeutet 1 oder 2, s bedeutet 0, 1, 2 oder 3.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin als Thiolat (IV) NaSMe oder KSMe verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das Thiolat (IV) in einem Molverhältnis von 2: 1 bis 3: 1, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin im ersten Schritt Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon als Lösungsmittel verwendet werden.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin im zweiten Schritt H2O2 zur selektiven Oxidation verwendet wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin im zweiten Schritt Essigsäure, Propionsäure oder Dichlormethan als Lösungsmittel eingesetzt werden.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin als Oxidationskatalysator Na24 in einer Menge von 5 bis 15 Molprozent, und Wasserstoffperoxid in einer Menge von 3 bis 8 Moläquivalenten, jeweils bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (VII), eingesetzt werden.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin im dritten Schritt Ethylmagnesiumbromid, Butylmagnesiumchlorid oder iso-Propylmagnesiumchlorid als organometallische Verbindungen eingesetzt werden.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin im dritten Schritt Toluol, Tetrahydrofuran oder 2-Methyltetrahydrofuran als Lösungsmittel eingesetzt werden.

10. Verbindungen der Formel (III),

wonn

2

R und R' bedeuten unabhängig voneinander Ci-C i-Alkyl oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl, s bedeutet 1 , 2 oder 3.

1 1. Verbindungen nach Anspruch 10, worin R1 und R2 Methyl, Ethyl n-Propyl oder iso-Propyl Butyl bedeuten.

12. Verbindungen der Formel (V),

wonn

R1 und R2 bedeuten unabhängig voneinander Ci-C/i-Alkyl oder durch s Reste

aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy

substituiertes Phenyl, s bedeutet 1 , 2 oder 3.

13. Verbindungen nach Anspruch 12, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl oder n-Butyl bedeuten. Verbindungen der Formel (VIII),

worin

R1 und R2 bedeuten unabhängig voneinander Ci-C i-Alkyl oder durch s Reste

aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy

substituiertes Phenyl, s bedeutet 1 , 2 oder 3, n bedeutet 1 oder 2.

15. Verbindungen nach Anspruch 14, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl oder n-Butyl bedeuten.

Description:
Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-4-trifluormethyl-3-alkylsulfonylbenzoesäuren durch chemoselektive Thioetheroxidation

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-4-trifluormethyl-3-alkylsulfonyl- benzoesäuren, die als Intermediate zur Herstellung von agrochemisch wirksamen Stoffen von Nutzen sind.

Aus mehreren Schriften sind agrochemisch wirksame Stoffe bekannt, zu deren Herstellung 2-Alkyl-4- trifluormethyl-3-alkylsulfonylbenzoesäuren benötigt werden. So sind aus WO 2008/125214 AI herbizid wirksame 4-(4-Trifluormethyl-3-thiobenzoyl)-pyrazole bekannt. Aus WO 2012/126932 AI sind herbizid wirksame N-(l ,3,4-oxadiazol-2-yl)arylcarboxamide, unter anderem auch solche mit einem ähnlichen Suibstitutionsmuster im Phenylring wie die in WO 2008/125214 AI offenbarten Verbindungen, bekannt.

WO 2008/125214 AI offenbart auch ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-trifluormethyl-3- methylsulfonylbenzoesäure. Bei diesem Verfahren wird 3-Fluor-2-methyl-4-trifluormethylbenzoesäure mit Natriumhydrid und Natriumthiomethylat zur 2-Methyl-3-methylthio-4-trifluormethylbenzoesäure umgesetzt, die anschließend zur 2-Methyl-3-methylsulfonyl-4-trifluormethylbenzoesäure oxidiert wird.

Nachteile dieses Verfahrens sind die Verwendung der aufwendig herzustellenden 3-Fluor-2-methyl-4- trifluormethyl-benzoesäure sowie die Einführung der Methylgruppe durch Metallierung der 3-Fluor-2- methyl-4-trifluormethyl-benzoesäure mit mindestens 2 Moläquivalenten Butyllithium bei tiefer Temperatur,gefolgt von einer Umsetzung mit dem toxischen Methyliodid. Dieses Verfahren ist aufwendig und wegen der nur geringen Ausbeute bei der Einführung der Methylgruppe (50,7% der Theorie) zudem unökonomisch.

Ebenfalls bekannt sind Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoesäuren durch

übergangsmetallkatalysierte Cyanierungen von Chloraromaten und anschließender Verseifung der Cyanogruppe zur Säuregruppe. Nachteilig hierbei ist, dass hochgiftige Cyanide sowie teure und chemisch empfindliche Katalysatoren zum Einsatz kommen. Auch muss hier eine aufwendige

Bearbeitung der Abfallströme erfolgen, um Schäden für Mensch und Umwelt auszuschließen.

Weiterhin ist bekannt, dass man Sulfoxidgruppen mit Hilfe metallorganischer Verbindungen, wie Lithiumalkyl oder Lithiumaryle gegen Metall austauschen, und die entstandene Spezies anschließend mit Kohlendioxid zu einer Carbonsäure umsetzen kann. Jedoch treten bei diesem Reaktionstyp je nach Art der Substituenten unerwünschte Reaktionen auf.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von 2- Alkyl-4-trifluormethyl-3-alkylsulfonylbenzoesäuren, welches die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren überwindet. Es wurde nun gefunden, dass 2-Alkyl-4-trifluormethyl-3-alkylsulfonylbenzoesäuren, ausgehend von l ,3-Dichlor-2-alkyl-4-trifluormethylbenzolen, ohne Einsatz von Cyaniden oder Übergangsmetallkatalysatoren hergestellt werden können durch die Reaktionsfolge einer doppelten Thiolierung, selektiver Oxidation einer Thioethergruppe, Austausch der Sulfoxidgruppe gegen ein Metall,

Carboxylierung und Oxidation der verbleibenden Thioethergruppe.

Ein Gegenstand vorliegender Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-4- trifluormethyl-3-alkylsulfonylbenzoesäuren der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass a) in einem ersten Schritt ein l ,3-Dichlor-2-alkyl-4-trifluormethylbenzol (II) mit einem Thiolat (IV) zu einem Aryl-bisthioether (III) umgesetzt wird,

b) in einem zweiten Schritt der Aryl-bisthioether (III) mit einem Oxidationsmittel selektiv zu einem Aryl-monosulfoxid-monothioether (V) umgesetzt wird,

c) in einem dritten Schritt ein Austausch der Sulfoxidgruppe gegen ein Metall stattfindet und die erhaltene metallorganische Verbindung zur Benzoesäure (VII) umgesetzt wird, und d) in einem vierten Schritt die verbleibende Thiogruppe mit einem Oxidationsmittel,

gegebenenfalls in Gegenwart eines Oxidationskatalysators, oxidiert wird:

und e) worin die Substituenten wie nachfolgend definiert sind:

R 1 und R 2 bedeuten unabhängig voneinander Ci-C i-Alkyl oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl, R 3 bedeutet Ci-Cio Alkyl oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor,

Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl,

M 1 bedeutet Lithium, Natrium oder Kalium,

M 2 bedeutet Magnesium, Lithium oder Zink,

X bedeutet Chlorid, Bromid oder Iodid, m bedeutet 0 oder 1 , n bedeutet 1 oder 2, s bedeutet 0, 1, 2 oder 3.

Wesentliche Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind:

die gute Differentierung der beiden Chlorsubstituenten an Verbindung (II) ohne Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators,

die selektive Thioetheroxidation mit günstigen Reagenzien wie Peressigsäure oder H2O2, die Generierung der Carbonsäuregruppe mit Hilfe eines einfachen organometallischem

Reagenzes, in Verbindung mit günstigem und unkompliziert handhabbaren Kohlenstoffdioxid.

In den Formeln (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) und (VII) können Alkylreste mit mehr als zwei

Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein. Alkylreste bedeuten z.B. Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, t- oder 2-Butyl. Als Thiolat (IV) sind Natriumthiomethylat (NaSMe) und Kaliumthiomethylat (KSMe) besonders gut geeignet.

Im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in einem Mengenverhältnis von 2: 1 bis 4:1 Moläquivalenten bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt. Bevorzugt ist ein Mengenverhältnis von 2: 1 bis 3:1, besonders bevorzugt 2,5:1.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können sowohl in-situ also auch ex-situ aus den entsprechenden Thiolen und einer Base, wie Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide,

Alkalimetallkarbonate, Alkalimetallacetate, Alkalimetallalkoholate und organischen Basen, hergestellt werden. Geeignete Basen sind LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH) 2 , Na 2 C0 3 , K2CO3, Cs 2 C0 3 , NaOAc, KOAc, LiOAc, NaOMe, NaOEt, NaO-t-Bu, KO-t-Bu, Trialkylamine, Alkylpyridine, Phosphazene und 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undecen.

Die Reaktion des ersten Schritts des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Regel in einem

Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformatid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methyl- 2-pyrrolidon durchgeführt. Bevorzugt sind Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und N-Methyl-2-pyrrolidon, besonders bevorzugt Dimethylsulfoxid.

Die Reaktion im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Regel bei einer

Temperatur von 0 bis 100° C, vorzugsweise 20 bis 70° C, besonders bevorzugt 30 bis 40° C, durchgeführt. Die Reaktion kann auch unter erhöhtem oder veringertem Druck durchgeführt werden. Durch Überschüsse der Verbindung (IV) kann es zu einer teilweisen Demethylierung der Verbindung (III) kommen. Dies kann kompensiert werden, indem Alkylierungsmittel wie VfeSO i, Mel, MeBr, MeCl oder Dimethylcarbonat nachgesetzt werden. Bevorzugt ist VfeSO i.

Im zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Oxidationsmittel im Mengenverhältnis von 2: 1 bis 4: 1 Moläquivalenten bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (III) eingesetzt. Bevorzugt sind 1,5: 1 bis 3,5:1, besonders bevorzugt 3: 1. Geeignete Oxidationsmittel sind H2O2,

Peressigsäure oder meta-Chlorperbenzoesäure. Bevorzugt ist H2O2. Überraschenderweise wird dabei selektiv die zur Trifluomethylgruppe para-ständige Thioethergruppe zum Sulfoxid oxidiert.

Die Reaktion des zweiten Schritts des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Regel in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Essigeseter, Butylester, Toluol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Essigsäure oder Propionsäure durchgeführt. Bevorzugt sind Dichlormethan, Essigsäure und Propionsäure, besonders bevorzugt Essigsäure und Propionsäure.

Es können bei der Reaktion im zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens auch dem Fachmann bekannte Oxidationskatalysatoren auf Basis von Vanadium oder Eisen eingesetzt werden.

Die Reaktion im zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Regel bei einer Temperatur von 0 bis 50° C, bevorzugt bei 10 bis 30° C und besonders bevorzugt bei 20 °C

durchgeführt. Die Reaktion kann auch unter erhöhtem oder veringertem Druck durchgeführt werden.

Im dritten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Sulfoxidgruppe in Verbindungen vom Typ (V) mit Hilfe einer metallorganischen Verbindung gegen ein Metall ausgetauscht. Als

metallorganische Reagentien kommen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) zum Einsatz, bei denen M 2 Magnesium, Zink oder Lithium ist und R 3 ein Rest aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Hexyl, Phenyl, Vinyl, Allyl und Mesityl ist. Bevorzugt sind Grignard Verbindungen, worin M 2 = Mg, X = Cl oder Br und R 3 ein Rest aus der Gruppe bestehend aus iso-Propyl, Butyl, Hexyl oder Ethyl ist. Besonders bevorzugt sind iso-Propylmagnesiumchlorid, Ethylmagnesiumbromid und Butylmagnesiumchlorid. Die metallorganischen Reagentien können auch in Kombination mit LiCl eingesetzt werden. Die Reagentien werden als Lösungen eingesetzt in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, 2-Methyltetra- hydrofuran, Dioxan, Diethylether, tert-Butylmethylether, oder Cyclopentylmethylether. Auch

Mischungen dieser Lösungsmittel sind geeignet. Die metallorganischen Reagentien werden in einem Mengenverhältnis von 2: 1 bis 0,7: 1 Moläquivalenten bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (V) eingesetzt. Bevorzugt sind 1 : 1 bis 1 ,5 : 1 , besonders bevorzugt 1,1 : 1.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) werden bei der Reaktion im dritten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Regel in einem Lösungsmittel gelöst. Geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, tert-Butylmethylether, Toluol, Xylol und Cyclopentylmethylether. Bevorzugt sind Toluol, Tetrahydrofuran und 2- Methyltetrahydrof ran, besonders bevorzugt ist Toluol.

Nach Bildung der metallorganischen Spezies wird diese mit einem Elektrophil wie Kohlenstoffdioxid, Dimethylcarbonat oder Diethylcarbonat abgefangen. Bevorzugt ist Kohlenstoffdioxid. Die Elektrophile werden in der Regel im Überschuss eingesetzt (1,1 - 20 Moläquivalente).

Die Reaktion im dritten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Regel bei einer

Temperatur von -80 bis 0° C, vorzugsweise -30 bis -10° C, besonders bevorzugt bei -25 °C

durchgeführt. Die Reaktion kann auch unter erhöhtem oder veringertem Druck durchgeführt werden.

Im vierten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Thiogruppe der Verbindung (VII) mit Wasserstoffperoxid oxidiert, gegebenenfalls in Gegenwart eines Oxidationskatalysators. Geeignete Oxydationskatalysatoren sind Na2WÜ4, Na2MoÜ4 sowie deren Hydrate, sowie Schwefelsäure in Kombination mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure.

Die Oxidationskatalysatoren werden in Mengen von 1 bis 20 Molprozent, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) eingesetzt. Bevorzugt sind 5 bis 15 Molprozent, besonders bevorzugt 10 Molprozent.

Wasserstoffperoxid wird in einer Menge von 2 bis 10, bevorzugt 3 bis 8, besonders bevorzugt 3,5 bis 5 Moläquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (VII), eingesetzt. Üblicherweise wird das Wasserstoffperoxid als 20-35 %-ige wässrige Lösung eingesetzt. Die Reaktion im vierten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Regel bei einer

Temperatur von 30 bis 110° C, vorzugsweise 40 bis 80° C, besonders bevorzugt 50 bis 70° C, durchgeführt. Die Reaktion kann auch unter erhöhtem oder veringertem Druck durchgeführt werden.

Die Reaktion des vierten Schritts des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Toluol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester, Essigsäure, Ameisensäure und Wasser. Bevorzugt sind Toluol, Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester, Ameisensäure und Wasser. Besonders bevorzugt sind Toluol, Essigsäurebutylester, Essigsäure und Wasser.

Verbindungen der Formel (III), worin R 1 und R 2 für bestimmte Substituenten stehen, sind neu und eignen sich sehr gut als Ausgangsmaterial für den zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens. Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung sind somit Verbindungen der Formel (III),

worin

R L und R" 2 bedeuten unabhängig voneinander Ci-C i-Alkyl oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl, s bedeutet 1, 2 oder 3.

Bevorzugt bedeuten R 1 und R 2 in Formel (III) unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl oder n-Butyl. Besonders bevorzugt bedeuten R 1 und R 2 jeweils Methyl.

Verbindungen der Formel (V) sind ebenfalls neu und eignen sich sehr gut als Ausgangsmaterial für den dritten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens. Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung sind somit Verbindungen der Formel (V), worin

R 1 und R 2 bedeuten unabhängig voneinander Ci-C i-Alkyl oder durch s Reste aus der Gruppe

bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl, s bedeutet 1, 2 oder 3.

Bevorzugt bedeuten R 1 und R 2 in Formel (V) unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl oder n-Butyl. Besonders bevorzugt bedeuten R 1 und R 2 jeweils Methyl.

Werden in Schritt zwei des erfindungsgemäßen Verfahrens hohe Überschüsse des Oxidationsmittels, sowie höhere Temperaturen und längere Reaktionszeiten eingesetzt, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII). Diese sind ebenfalls neu und können als Ausgangsmaterialien anderer agrochemisch wirksamer Verbindungen dienen. Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII),

worin R 1 und R 2 bedeuten unabhängig voneinander Ci-C/i-Alkyl oder durch s Reste

aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy

substituiertes Phenyl, s bedeutet 1 , 2 oder 3 n bedeutet 1 oder 2. Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher ohne sie darauf einzuschränken.

Herstellung von 2-Methyl-3-(methylsulfonyl)-4-(trifluormethyl)benzoesäure Schritt 1 : 2-Methyl-l,3-bis(methylsulfanyl)-4-(trifluoromethyl)benzol

2,4-Dichlor-3-methyltrifluorbenzol (29,7 g, 130 mmol, 1 equiv) werden in 150 mL DMSO vorgelegt und 10 min gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. NaSMe (24 g, 325 mmol, 2,5 equiv) werden unter Eiskühlung in Portionen zugegeben. Nach Abklingen der Exothermie wird auf 40 °C erwärmt und für 20 h nachgerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 3,3 g (26 mmol, 0,2 equiv) Me2S04 zugesetzt und 30 min nachgerührt. Unter Kühlung werden 30 mL 20 %ige NaOH zugesetzt und 30 min nachgerührt. Es wird mit 250 mL Wasser verdünnt und 3 mal mit Methylcyclohexan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Na2SÜ4 getrocknet und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Es werden 29,5 g von 2-Methyl-l,3-bis(methylsulfanyl)-4-(trifluoromethyl)benzol (88% Ausbeute) als farbloses Öl erhalten. l H NMR (600MHz, CDC1 3 ) δ = 7,53 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). GC/MS: m/e = 252 (M); 237 (M-H3C).

Schritt 2 : 2-Methyl-3 -methylsulfanyl- 1 -methylsulfinyl-4-(trifluoromethyl)benzol

2-Methyl-l,3-bis(methylsulfanyl)-4-(trifluoromethyl)benzo l (2 g, 7,9 mmol, 1 equiv) wird mit 0,5 mL Essigsäure (8,7 mmol, 1,1 equiv) vorgelegt. 2,05 mL einer 35%igen H2O2 Lösung (23,8 mmol, 3 equiv) werden über eine Stunde eindosiert und es wird 2 h nachgerührt bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird mit einer Bisulfitlösung versetzt um Peroxide zu vernichten. Die Essigsäure wird am

Rotationsverdampfer entfernt. Es werden Wasser und Dichlormethan zugeben und die organische Phase abgetrennt. Diese wird mit Wasser und Bicarbonatlösung gewaschen, dann wird das Lösungsmitel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhält 2-Methyl-3 -methylsulfanyl- 1 -methylsulfinyl-4- (trifluoromethyl)benzol als weißen Feststoff in einer Ausbeute von 75%. Gegebenenfalls enthaltene Mengen an Bis-sulfoxid (allgemeine Verbindung VIII mit R 1= R 2 =Me, n=l) können durch

Umkristallisation aus MeOH/Wasser oder chromatographisch abgetrennt werden.

'H-NMR (600 MHz, CDCI3): δ 8,10 (d, J= 8,3 Hz, 1H) 7,85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). GC/MS: m/e = 268.

Schritt 3: 2-Methyl-3-methylsulfanyl-4-(trifluoromethyl)benzoesäure Sämtliche Operationen werden unter Schutzgas ausgeführt. Es werden 60 mL Toluol vorgelegt und auf -25 °C abgekühlt. 2-Methyl-3 -methylsulfanyl- l-methylsulfmyl-4-(trifluoromethyl)benzol (10 g, 36,4 mmol, 1 equiv) wird in 40 mL Toluol gelöst. In einem weiteren Gefäß werden 15 mL einer 3.26 molaren EtMgBr/2-Methyltetrahydrofuran Lösung vorgelegt und mit 24,3 mL Tetrahydrofuran und 9,3 mL 2- Methyltetrahydrofuran verdünnt. Der Titer der resultierenden Grignard Lösung beträgt 1 ,03 M.

Nun werden die Lösungen von 2-Methyl-3-methylsulfanyl-l-methylsulfinyl-4-(trifluoromethy l)benzol und EtMgBr parallel in den Reaktionskolben bei -25 °C über 30 min eingetropft. Es wird 40 min bei dieser Temperatur nachgerührt, dann wird trockenes CO 2 eingeleitet. Die Innentemperatur wird unter - 10 °C gehalten. Die Reaktionslösung lässt man auf Raumtemperatur kommen, und versetzt sie dann mit konzentrierter HCl. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase 2 mal mit Toluol

nachgewaschen. Die vereinten organischen Phasen werden mit IN wässriger NaOH basisch gestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase 2 mal mit IN NaOH nachextrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter HCl auf pH 0-1 gestellt und 3 mal mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na2S04 getrocknet, anschließend werden die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Es werden 6,2 g 2-Methyl-3-methylsulfanyl-4-(trifluoromethyl) benzoesäure (59% Aubeute nach NMR Quantifizierung) als leicht gelblicher Feststoff isoliert. Schritt 4 : 2-Methyl-3 -(methylsulfonyl)-4-(trifluormethyl)benzoesäure

2-Methyl-3-(methylsulfanyl)-4-(trifluormethyl)benzoesäur e (9,6 g, 38 mmol, 1 equiv) werden in 60 mL Essigsäure-n-butylester gelöst und 1,1 g (3,8 mmol, 0.1 equiv) Natriumwolframat-dihydrat zugegeben. Der Ansatz wird intensiv gerührt und auf 55° C erhitzt. Per Spritzenpumpe werden in 2 Stunden 16,2 ml (190 mmol, 5 equiv) 35%ige Wasserstoffperoxidlösung bei 55-60° Innentemperatur zudosiert. Das Gemisch wird 8 bis 10 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Danach wird der Ansatz abgekühlt und mit verd. HCl auf pH = 0 gestellt. Die Reaktionslösung wird auf 60 °C erwärmt, die Phasen werden warm getrennt. Der Großteil des Essigsäure-n-butylesters wird unter reduziertem Druck entfernt. Der entstehende dicke Brei wird abgekühlt und mit wenig Toluol versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 8,7 g 2-Methyl-3-(methylsulfonyl)-4- (trifluormethyl)benzoesäure (81% Ausbeute) als weißer Feststoff.

Herstellung der allgemeinen Verbindungen VIII, Beispiel: 2-Methyl-l,3-bis(methylsulfonyl)-4- (trifluoromethyl)benzol

Es werden 0,7 g 2-Methyl-l,3-bis(methylsulfanyl)-4-(trifluoromethyl)benzol (2,77 mmol, 1 equiv) in Dichlormethan (50 mL) vorgelegt. 5 g meta-Chlorperbenzoesäure (22 mmol, 8 equiv) werden bei

Raumtemperatur zugesetzt und es wird für 20 h gerührt. Die enstandene Suspension wird filtriert, das Filtrat mit wässriger Bicarbonat und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Entfernen des Lösungmittels unter reduziertem Druck, erhält man einen weißen Feststoff, den man Zwecks Umkristallisation in 50 mL Isopropanol erhitzt, anschliessend abkühlt und filtiert. Nach Trocknung erhält man 0,76 g 2-Methyl-l,3-bis(methylsulfonyl)-4-(trifluoromethyl)benzol (86% Ausbeute) als weiße Kristalle.

'H-NMR (600 MHz, CD 3 CN): δ 8,48 (d, 1H, J= 8,6 Hz) 8,08 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,11 (s, 3H). LC/MS (ESI-neg): m/e = 315,0 (M-l).