| RU2125992C1 | 1999-02-10 | |||
| RU2005129100A | 2006-06-10 | |||
| EP0812832A1 | 1997-12-17 |
| формула изобретения
1. способ получения производных N-фeнил-2-пиpимидинaминa общей формулы (I):
(I)
где R 1 означает связанный атомом углерода пиридил или его оксид, который может быть замещен низшим алкилом или алкокси, каждый из R 2 и R 3 - независимо означают водород, разветвленный или неразветвленный низший алкил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом, R 4 водород, неразветвленный или разветвленный низший алкил, Rs-водород, низший алкил, возможно замещенный атомами галогена, R 6 и R8 -водород, низший алкокси, разветвленный или неразветвленный низший алкил, R 7 -низший алкил, низший алкокси, галоид-низший алкил, галоид-низший aлкoкcи,нитpo, карбокси, амино, или остаток формулы II -N(R 9 )-C(=O)- R 10 , -Q=O)-NR 9 R 10 , -CH 2 -NR 9 R 10 , -OCH 2 -NR 9 R 10 -,NR 9 SO 2 -Rю, где R 9 водород, или R 9 и R 10 вместе с атомом азота образуют пиперидиногруппу, пиперазиногруппу, имеющую на втором атоме азота заместитель, выбранный из низшего алкила или низшего ацила, или R 10 -oзнaчaeт связанный атомом углерода пиpидил,тиeнил,циклoгeкcил,нaфтил,или фeнил,нeoбязaтeльнo замещенный галоидом, циано, низшим алкокси, низшим алкилом , карбокси или 4-мeтилпипepaзинилмeтилoм, R - водород
заменяющий лист (правило 26) или низший алкил, или их фармацевтически приемлемой соли или их изомеров, включающий следующие стадии:
а) взаимодействие мочевины, в основной среде с N 5 N- диaлкилaминo-1- (3-пиpидил)-2-пpoпeн-l-oнoм формулы II:
(п) где R 1 означает связанный атомом углерода пиридил , который может быть замещен низшим алкилом или алкокси, каждый из R 2 и R 3 - независимо означают водород, разветвленный или неразветвленный низший алкил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом, с получением соответствующего дигидропиримидинона общей формулы (III)
(ш) где R 1 -R 3 имеют вышеуказанные значения,
б) окисление соединения (III) протонным окислителем, с получением соответствующего гидроксипиримидина формулы IV:
заменяющий лист (правило 26) в) активацию в полученном соединении IV гидроксигруппы, например, обработкой сульфогалогенидом R 5 SO 2 HaI или ангидридом R'(SO 2 ) 2 O, с получением соединения формулы V:
г) взаимодействие полученного соединения V с соответствующим ароматическим аминосоединением формулы VI:
(VI) при этом R 4 - R 8 имеют значения, указанные для формулы I выше, в которых при необходимости, функциональные группы, не участвующие в реакции, защищены, с последующим удалением защитных групп, если они имеются, с получением анилинопиримидина формулы (I) , при этом при необходимости полученное соединение формулы (I), где Ri -пиридил можно обработать окислителем, таким как надхлорбензойная кислота, для получения соединения, в котором R 1 означает N-оксидопиридил, или соединение I, где R- означает водород, подвергнуть алкилированию, с получением соединения, где R- низший алкил, или соединение формулы (I), где R 7 - галоид-низший алкил, галоид-низший алкокси, карбокси-группа при взаимодействии с амином HNR 9 R 1O можно преобразовать в соответствующий аминоалкил, аминоалкокси или амидосоединение, или
заменяющий лист (правило 26) соединение формулы (I), где R 7 - означает первичную или вторичную аминогруппу, подвергнуть ацилированию или сульфонилированию с получением соответствующих амидов или сульфамидов и выделением продуктов в свободном виде или в виде солей, в том числе фармацевтически-активных солей.
2. способ по п.l, отличающийся тем, что соединение формулы (I), где R 7 - означает фенил, замещенный аминогруппой, обрабатывают кислотой формулы HOC(=O)-R 10 или ее активированным производным, где Rw имеет вышеуказанные значения. 3. способ по п.l или 2 , согласно которому соединение формулы (I), где R 7 - галоид-низший алкил подвергают взаимодействию со вторичным амином
HNR 9 R 10 .
4. способ по п.l или 2, согласно которому получают соединение, в котором
Rз или R 4 или R 8 означают изопропил. 5. способ по п.l или 2, согласно которому получают 4-(4-мeтилпипepaзин- l-илмeтил)-N-
[4-мeтил-3-[[(4-пиpидин-3-ил)пиpимидин-2-ил]aминo]фeнил]бeнзaмид или его соль.
6. способ по п.5, согласно которому получают соль, выбранную из мезилата, гидрохлорида, дигидрохлорида, тозилата или безилата.
7.Cпocoб по п.l, отличающийся тем, что получают соединение общей формулы:
8. способ по любому из пп.l,7 5 oтличaющийcя тем, что получают соединение общей формулы:
заменяющий лист (правило 26)
9.Cпocoб по п.1, отличающийся тем, что получают соединение общей формулы:
10. способ по п.l, отличающийся тем, что проводят активацию гидроксигруппы в соединении IV обработкой сульфогалогенидом R 5 SO 2 HaI или ангидридом R'(SOг) 2 O, с получением соединения формулы V:
заменяющий лист (правило 26)
(VI) при этом R 4 - R 8 имеют значения, указанные для формулы I выше, в которых при необходимости, функциональные группы, не участвующие в реакции, защищены, с последующим удалением защитных групп, если они имеются, с получением анилинопиримидина формулы (I) , при этом при необходимости полученное соединение формулы (I), где R 1 -пиридил можно обработать окислителем, таким как надхлорбензойная кислота, для получения соединения, в котором R 1 означает N-оксидопиридил, или соединение формулы (I), где R 7 - означает первичную или вторичную аминогруппу, подвергнуть ацилированию или сульфонилированию с получением соответствующих амидов или сульфамидов и выделением продуктов в свободном виде или в виде солей, в том числе фармацевтически-активных солей. 11. способ получения 4-(4-мeтилпипepaзин-l-илмeтил)-N-
[4-мeтил-з - [[(4-пиpидин-з -ил)пиpимидин-2-ил] амино] фенил] бензамида или его солей заключающийся в том, что соединение формулы V:
(V) где R 1 означает 3-пиpидил, каждый из R 2 и Rз означает водород, R' означает арил или низший алкил,
заменяющий лист (правило 26) подвергают взаимодействию, с 2-мeтил-l,3-фeнилeндиaминoм формулы VT:
R 7 -oзнaчaeт амино, R 4 -oзнaчaeт метил, R 5 , R 6 , Rg -водород, R-водород, с получением соединения формулы VII:
Ri-пиридил, R 7 -oзнaчaeт амино, R4-oзнaчaeт метил, RдгдздsjRбэ Rs - водород, которое подвергают взаимодействию с кислотой или ее активированным производным общей формулы: X-C(=0)-R 1 o, где Rю означает фенил, замещенный 4-мeтилпипepaзинилмeтилoм, X-OH или галоид, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
12. способ по п.1 обличающийся тем, получают 4-(4-мeтилпипepaзин-l- илмeтил)-N-
[4-мeтил-3-[[(4-пиpидин-3-ил)пиpимидин-2-ил]aминo]фeнил]бeнзaмид в виде гидрохлорида, дигидpoxлopидa,бeзилaтa или мезилата.
заменяющий лист (правило 26) lз.способ по п.1 обличающийся тем, что в качестве исходного соединения используют соединение формулы V, полученное по п.l .
заменяющий лист (правило 26) |
способ получения 2-aншraнoпиpимидинoв или их солеи
область техники
изобретение относится к новому способу получения 2- анилинопиримидинов, общей формулы (I ):
(I) где R 1 означает связанный атомом углерода пиридил или его оксид, который может быть замещен низшим алкилом или алкокси, каждый из R 2 и Rз- независимо означают водород, разветвленный или неразветвленный низший алкил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом, R 4 водород, неразветвленный или разветвленный низший алкил, Rs-водород, низший алкил, возможно замещенный атомами галогена, R 6 и R8-вoдopoд, низший алкокси, разветвленный или неразветвленный низший алкил, R 7 -низший алкил, низший алкокси, галоид-низший алкил, галоид-низший aлкoкcи,нитpo, карбокси, амино, или остаток формулы II -N(R9)~C(=O)- R 10 , -CC=O)-NR 9 R 10 , -CH 2 -NR 9 RiO 5 -OCH 2 -NR 9 Ri (,-,NR 9 SO 2 -Ri о, где R 9 водород, или R 9 и Ri 0 вместе с атомом азота образуют пиперидиногруппу, пиперазиногрушту, имеющую на втором атоме азота заместитель, выбранный из низшего алкила или низшего ацила, или Rю-означает
заменяющий лист (правило 26)
связанный атомом углерода пиpидил,тиeнил,циклoгeкcил,нaфтил,и ли фeнил,нeoбязaтeльнo замещенный галоидом, циано, низшим алкокси, низншм алкилом , карбокси или 4-мeтилпипepaзинилмeтилoм, R-водород, низший алкил, или их фармацевтически приемлемой соли или их изомеров.
предшествующий уровень техники
часть соединений указанной группы, способ их получения и применения известны как в технической, так и в патентной литературе (см., например, Zоltап Szаkасs, Szаbосs вепi еt.аl. J.меd.сhеm. 2005, 48, p.249-255; патент российской федерации Ns 2125992, класс C07D239/32, опублик.
1999; патент российской федерации Ns 2208012, класс C07D01/04, опублик. 2003; заявку российской федерации Na 2003103848, класс C07D239/48, опублик.
2004; заявку российской федерации N° 2005129100, класс C07D401/04, опублик.
2006; патент сша JYa 6096753, класс C07D239/42, опубл. 2000; патент сша Ns 4438117, класс C07D45/00, опубл. 1984 заявка сша Jча 2003/0069425, класс A61Kз 1/506, oпyблик.2003 заявка сша JYs 2004/0102453, класс A61K31/506, oпyблик.2004 заявка сша M> 2006/0223818, класс A61K31/506, oпyблик.2006 патент WO 2004/029038, класс C07D401/04, опубл. 2004 патент WO 2005/095379, класс C07D401/04, опубл. 2005 патент WO2005/0108358, класс C07D207/08, опубл. 2005 патент WO 2006/069525, класс C07D239/42, опубл. 2006 патент WO2006/и7185, класс A61Kз 1/506, oпyблик.2006 патент WO 2006/071130, класс C07D401/04, опубл. 2006 патент канады 2443092 , класс A61Kз 1/506, oпyблик.2002 патент германии 1271116, класс C07D239/36, опублик. 1968
заменяющий лист (правило 26)
патент польши 370264, класс C07D401/04, 2005).
производные анилинопиримидинов обладают широким спектром биологического действия, но в основном являются веществами с противоопухолевой активностью. некоторые из них представляют собой известные средства, например, иматиниб, который может быть использован для лечения лейкемии, церебральной ишемии, сосудистого стеноза и др.
для получения производных анилинопиримидинов в ранее известных способах в основном используют реакции пиримидин-замещенных соединений с производными анилина или превращение анилинопиримидинов в другие производные /см., например, WO 2004/029038, WO 2006/071130дJS20060149061, заявку российской федерации JV° 2005129100, класс C07D401/04, опублик. 2006). известны также способы, которые включают получение исходного пиримидинового производного, включающие образование пиримидинового кольца (см, напримердJS 2004/0102453 , US 2003/0069425, патент российской федерации JNk 2125992, класс C07D239/32, опублик. 1999). кроме того, известно получение различных кристаллических форм производных пиримидоанилинов и солей.
наиболее полным способом синтеза производных 2- анилинопиримидинов формулы I:
или их лиридилоксидов, является способ, описанный в патенте российской федерации JYa 2125992, класс C07D239/32, опублик. 1999.
заменяющий лист (правило 26)
согласно указанному способу N 9 N- диaлкилaминo-l-(3-пиpидил)-2-пpoпeн- 1 -он формулы ш:
рассматриваемый известный способ предусматривает также получение N 5 N- диaлкилaминo-l-(3-пиpидил)-2-пpoпeн-l-oнa (ш) взаимодействием метилкетона VII: R 1 -CO-CH 2 -R 2 и диметилацеталя N 5 N- диметилформамида или диметилацеталя ацетамида, или N 5 N- диaлкилaминo-l-(3-пиpидил)-2-пpoпeн-l-oнa (ш) можно получить в результате преобразования соединения VII сложным эфиром формулы: Rз- C(=O)OCH 2 CH 3 и реакции полученного продукта с соответствующим амином.
описываемый известный способ обладает цельм рядом недостатков, которые затрудняют его использование в промышленном производстве. прежде всего, его осуществление требует использования токсичных веществ, например цианамида, легколетучих растворителей (например, диэтилового эфира, ацетона, гексана), присутствия палладия для восстановлении нитроrруппы в аминогруппу, использования агрессивных жидкостей.
заменяющий лист (правило 26)
трудности в технологическом оформлении приводят к недостаточно высокому выходу продуктов как на промежуточных стадиях, так к общему выходу целевого продукта. кроме того, качество получаемых продуктов, в том числе и целевого продукта, также недостаточно высокое, о чем говорит разброс в температуре плавления 4-5 градусов.
таков предшествующий уровень техники заявляемого изобретения.
раскрытие изобретения
задача предлагаемого изобретения заключается в разработке нового улучшенного способа получения анилино-пиримидинов, лишенного указанных недостатков. способ , согласно изобретению исключает токсичные вещества и позволяет получить производные анилино- пиримидинов с хорошим выходом и необходимого качества. способ получения соединений общей формулы I согласно изобретению включает следующие стадии:
а) взаимодействие мочевины, в основной среде, например в среде спиртового раствора щелочного металла, с N,N- диaлкилaминo-l-(3- пиpидил)-2-пpoпeн-l-oнoм формулы II:
где R 1 означает связанный атомом углерода пиридил , который может быть замещен низшим алкилом или алкокси, каждый из R 2 и R 3 - независимо означают водород, разветвленный или неразветвленный низший алкил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом, с получением соответствующего дигидропиримидинона общей формулы (III):
заменяющий лист (правило 26)
(ш) где Ri -Rз имеют вышеуказанные значения,
б) окисление соединения (III) протонным окислителем, с получением соответствующего гидроксипиримидина формулы IV:
в) активацию в полученном соединении IV гидроксигруппы, например, обработкой сульфогалогенидом R 5 SO 2 HaI или ангидридом R' (SCh) 2 O, с получением соединения формулы V:
заменяющий лист (правило 26)
(VI)
при этом R 4 - R 8 имеют значения, указанные для формулы I выше и, при необходимости, функциональные группы, не участвующие в реакции, защищены, с удалением защитных групп, если они имеются, и получением анилинопиримидина формулы (I).
соединения, где R означает вoдopoд,мoгyт быть проалкилированы, например, диметилсульфатом. полученные соединения могут быть выделены в свободном виде или в виде солей, в том числе фармацевтически приемлемых солей.
при необходимости в полученном соединении можно превратить одну группу в другую.
полученное соединение (I), где R 1 -пиридил можно обработать окислителем, нaпpимep,нaдxлopбeнзoйнoй кислотой, для получения соединения, в котором R 1 означает N-оксидопиридил.
соединение формулы (I), где R 7 - галоид-низший алкил, галоид-низший алкокси, карбокси-группа при взаимодействии с амином нNRgRю.можно преобразовать в соответствующий аминоалкил, аминоалкокси или амидосоединение.
или можно подвергнуть ацилированию или сульфонилированию свободные аминогруппы.
соединение формулы (I), где R 7 - означает фенил, замещенный аминогруппой, может быть проацилировано, например, кислотой формулы HOC(=O)-Rю или ее активированным производным, где Rю имеет вышеуказанные значения.
согласно изобретению может быть получен иматиниб: 4-(4- мeтилпипepaзин-l-илмeтил)-N-[4-мeтил-3-( 4-(пиpидин-3-ил)пиpимидин-2- илaминo)фeнил]бeнзaмид или его соль, выбранная из мезилата, гидрохлорида, дигидрохлорида, тозилата или безилата и др.
заменяющий лист (правило 26)
могут быть также получены новые соединения соответствующие общим формулам:
соли, получаемые согласно изобретению, представляют собой известные кислотно -аддитивные соли, такие как моно-, ди- или тригидрохлориды, мезилаты, тозилаты, безилаты, малеаты, фyмapaты,cyкцинaты,пaмoaты,фopмиaты 5 мaлoнaты 5 соли с бензойной киcлoтoйд,5-динaфтaлиндиcyльфoнaты, салицилаты , лактаты, манделаты, аскорбаты, ванилаты, сульфаты, пикраты и др.соли.
заменяющий лист (правило 26)
соли могут быть также образованы со щелочными или щелочноземельными металлами. соли могут быть использованы также для очистки полученных соединений.
стадию а) проводят в присутствии протонного соединения и соли металла, возможно в присутствии растворителя. в качестве протонного соединения может быть использована органическая или неорганическая кислота, такая как уксусная, соляная, серная, азотная, фосфорная кислота. в качестве соли металла могут быть использованы хлорид мeди(II), хлорид жeлeзa(п) .протонное соединение может быть использовано в количестве от 0,01-1 моля на взятый кетон. соль металла от 0,001 до 0,1 моля на исходный кетон.
стадию а можно проводить в отсутствии или присутствии растворителя, 7нaпpимep, низшего спирта, такого как мeтaнoл,этaнoл, изoбyтилoвый,изoпpoпилoвый cпиpт,aцeтoнитpил,диxлopэтaн,пpocтыe эфиpы,кaк тетрагидрофуран.
в качестве протонной кислоты на стадии б) могут быть использованы неорганические кислоты, такие как серная, азотная или фосфорная. окисление может быть проведено как в растворителе, так и без него. количество используемой кислоты может составлять от 1 до 5 молей на моль дигидропиримидинонового соединения формулы III.
в качестве растворителя могут быть использованы карбоновые кислоты такие как уксусная, пропионовая, масляная в отдельности или в комбинации в количестве от 0,1 до 5 мл на 1 грамм дигидропиримидинонового соединения в зависимости от гомогенности и дисперсности реакционной массы. окисление можно проводить в атмосфере инертного газа, возможно, в присутствии инициатора реакции, такого как нитрит натрия, при температуре от 0 до 50 0 C. возможно проведение процесса при комнатной температуре. стадию в) предпочтительно проводить в присутствии основания, например карбоната, бикарбоната щелочного металла, трет.бутоксида или метоксида натрия или калия, или третичного амина такого как триэтиламин или
заменяющий лист (правило 26)
пиридин, возможно, в среде инертного газа при температуре от 0 до 50 0 C, предпочтительно при комнатной.
в качестве агента, активирующего гидроксигруппу на стадии в), можно использовать алкансульфонилгалогенид такой как метансульфо- нилхлорид, метансульфонилфторид, трифторметансульфонилфторид или -хлорид, пропансульфонилхлорид , бензолсульфонилхлорид, нафталинсульфонилхлорид, п- толуол сульфонилхл ори д и др.
в качестве сульфоновых ангидридов могут быть использованы метансульфоновый, бeнзoлcyльфoнoвый,п-тoлyoлcyльфoнoвый, трифтор- метансульфоновый ангидриды. указанные агенты могут быть использованы от 1 до 8 молей на 1 моль гидроксипиримидиновых соединений
реакцию можно проводить в присутствии или в отсутствии растворителей таких как вода, ацетон, тетрагидрофуран, этил- или бутилацетат в количестве в зависимости от гомогенности и дисперсности реакционной среды.
возможно проведение активации гидроксигруппы пиримидинового соединения заменой гидроксигруппа на галоид с использованием, например, хлорокиси фосфора.
реакцию на стадии г) можно проводить в среде растворителя, при необходимости в присутствии оснований таких как указано выше, при температуре от 15 до 150 0 C. возможно также проведение этой стадии в двухфазной системе в присутствии межфазного катализатора в количестве от 0,01 до 0,05 молей на моль 2-зaмeщeннoгo пиримидинового соединения.
в качестве катализатора межфазного переноса могут быть использованы четвертичные аммониевые соединения такие как тетраэтиламмония бромид или хлорид, бензилтриэтиламмония хлорид, додецилтриметиламмония хлорид или гексадецилтриметиламмония хлорид.
лучший вариант осуществления изобретения
заменяющий лист (правило 26)
ниже представлены примеры подтверждающие, но не ограничивающие, настоящее изобретение. структура и качество получаемых продуктов подтверждены данными хроматографии, ик и ямр-спектроскопии.
пример l.а. получение 4-(3-пиpидинил)- 3,4-2(1H)- дигидpoпиpимидин-2-oнa.
в трехгорлую 2-х литровую колбу, снабженную мешалкой, термометром и дефлегматором помещают 350мл этанола, добавляют (1,0 моль) 3- димeтилaминo-(3-пиpидил)-2-пpoпeн-l-oнa, (l,3мoль) мочевины, (0,01 моль) хлорида меди и серной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение часа при температуре 65-68 0 C, охлаждают до комнатной температуры. доводят рн раствора до 5. выпавший осадок отфильтровывают на воронке бюхнера. полученное влажное твердое вещество растворяют в смеси метанол - дихлорэтан, раствор вводят в колонку с силикагелем и продукт элюируют смесью хлороформ : метанол : вода 65:25:4. элюат упаривают на роторном испарителе, получают титульное соединение, выход около 68% в расчете на исходную мочевину. б. пример 1. получение б-(з-пиpидинил)- 2- дигидропиримидинона. в трехгорлую 2-х литровую колбу, снабженную мешалкой, конденсатором и хлоркалыщевой трубкой помещают 500мл абсолютного этанола, добавляют 23г (1 ,0 моль) гранулированного металлического натрия и по окончании реакции через воронку для введения сыпучих веществ быстро добавляют 60,0 г (1 моль) мочевины, перемешивают 10 минут, вводят 15 Or (1,0 моль ) 3-димeтилaминo-(3-пиpидил)-2-пpoпeн-l-oнa , нагревают с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры. к полученному прозрачном раствору добавляют ледяную уксусную кислоту до рн 5. выпавший осадок отфильтровывают на воронке бюхнера. полученное влажное твердое вещество растворяют в смеси метанол - дихлорэтан, раствор вводят в колонку с силикагелем и продукт элюируют смесью хлороформ : метанол : вода 65:25:4. элюат упаривают на роторном испарителе, получают титульное соединение, выход около 68 в расчете на мочевину.
заменяющий лист (правило 26)
пример 2. получение 4-(3-пиpидинил)-2-гидpoкcипиpимидинa. в трехгорлую стеклянную колбу емкостью 100мл, снабженную мешалкой и термометром помещают 22мл (0, 03 моля) азотной кислоты (60-61%, уд. вес 1,38). к азотной кислоте медленно добавляют при комнатной температуре 5дг (0,03 моля) 4-(3-пиpидинил)- 3,4-2(ш)-дигидpoпиpимидин-2-oнa, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. после завершения реакции реакционную смесь нейтрализуют, помещая её в 280мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. продукт экстрагируют этил ацетатом. органическую жидкую часть отделяют, концентрируют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из толуола. получают целевой продукт с выходом около 92% в пересчете на исходный 4-(3-пиpидинил)- 3,4-2(ш)-дигидpoпиpимидин-2-oн. аналогично получают 4-(6-мeтoкcипиpидин-3-ил)- 3, 4-2(1 H)- дигидpoпиpимидин-2-oн пример з. получение 2-xлop-4-(3-пиpидинил)- пиримидина.
в трехгорлую стеклянную колбу ёмкостью 250мл, снабженную мешалкой, термометром и дефлегматором, помещают юг (0,343 моля) 4-(3- пиpидинил)-2-гидpoкcипиpимидинa и 34мл (0,37 моля) оксихлорида фосфора. смесь нагревают до 100-106 0 C в течение полутора часов с обратным холодильником. после завершения реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь воды и льда. получившуюся водную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. продукт экстрагируют этилацетатом. этилацетатный слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. высушенный этилацетатный слой отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении, получают с выходом 90% 2-xлop-4-(3-пиpидинил)- пиримидин в виде желтой пены. аналогично могут быть получены: 2-xлop-5- мeтил-4-(3-пиρидинил)-пиpимидин, 2-xлop-4-(4-мeтoкcи-3-пиpидинил)-пиpимид н,
заменяющий лист (правило 26)
2-xлop- 6-(4-фтopфeнил)-4-(3-пиpидинил)-пиpимид н.
пример 4.пoлyчeниe 4-(3-пиpидинил)-2-(napa- толуолсульфонилокси) пиримидина.
в стеклянную трехгорлую колбу ёмкостью 250мл, снабженную мешалкой, термометром и дефлегматором помещают 3,4 г. (0,02 моля) 4-(3- пиpидил-2-гидpoкcипиpимидинa , 2,9 г.(0,026мoля) триэтиламина и 40мл ацетонитрила. процесс ведут в среде азота. смесь охлаждают до 0-5 0 C и медленно, по каплям, при перемешивании добавляют 4Or (0,022 моля) пара- толуолсульфонилхлорида, реакцию ведут при 20-25 0 C, не прекращая перемешивание, в течение одного часа. после завершения реакции к смеси добавляют 25мл воды и продукт экстрагируют толуолом, органический слой отделяют, промывают водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. высушенную смесь отфильтровывают, концентрируют при пониженном давлении. остаток кристаллизуют из этанола. получают 6-(3-пиpидинил)-2-(napa-тoлyoлcyльфoнилoкc и)- пиримидин в виде бесцветного продукта с выходом 88%, из расчета на 4-(3- пиpидил)-2-гидpoкcшшpимидин.
пример 5. получение 4-(6-мeтoкcипиpидин-3-ил)- 2-мeтaнcyльфoнилoкcи - пиримидин. в стеклянную колбу ёмкостью 250мл, снабженную мешалкой, термометром и дефлегматором, помещают 5,6г. (0,03 моля) б-(б-мeтoкcипиpидин-з-ил)- 2-гидpoкcипиpимидинa, 3,0г (0,03 моля) триэтиламина и 50мл толуола. смесь в колбе охлаждают до 0-5 0 C на ледяной бане. к охлажденной смеси медленно добавляют 5,4 г.(0,03 моля) метансульфонового ангидрида и получившуюся смесь продолжают перемешивать в течение 3 -х часов при той же температуре. после завершения реакции в реакционную смесь добавляют 90 мл воды. от водной реакционной смеси отделяют жидкую органическую часть, которую затем концентрируют под пониженным давлением. остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (колонка: Wаkо GeI C-2QO; элюент: гексан/ этилацетат (объемное соотношение 8:2). получают
заменяющий лист (правило 26)
4-(6-мeтoкcипиpидин-3-ил)- 2-мeтaнcyльфoнилoкcипиpимидин с выходом 78% ( из расчета на 4-(6-мeтoкcипиpидин-3-ил)- 2-гидpoкcипиpимидинa). в аналогичных условиях получают:
5- мeтил-4-(3-пиpидинил)-2- метансульфонилоксипиримидин, 4-(6-мeтoкcи-3-пиpидинил)-2- метансульфонилоксипиримидин,
6-(4-фтopфeнил)- 4-(6-мeтoкcипиpидин-3-ил)-2- метансульфонилоксипиримидин.
примерб.получение 4-(N-oкcидo-3-пиpидинил)-5-мeтил-2-(napa- толуолсульфонилокси) пиримидин 0, 068 молей 4-(3-пиpидинил)-5-мeтил-2-(napa-тoлyoлcyль oнилoкcи) пиримидина суспендируют в 5 мл метиленхлорида и смешивают с 0, 071 молями 3-xлopпepбeнзoйнoй кислоты. смесь выдерживают при перемешивании и комнатной температуре 3 часа. после фильтрации и тонкослойной хроматографии (мeтилeнxлopид:мeтaнoл:25%-ый водный аммиачный pacтвop=90:10:l) остатка получают 4-( N-oкcидo-3- пиpидинил)-5-мeтил-2-(napa-тoлyoлcyльфoн лoкcи) пиримидин с выходом около 90%.
пример 7. получение 4-(6-мeтoкcипиpидин-3-ил)- 2-(3- аминофенил) пиримидинамина в стеклянную колбу объемом 50 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают (0,0163 моль) 6-(4-мeтoкcипиpидин-3-ил)- 2-мeтaнcyльфoнилoкcипиpимидинa. в колбу медленно добавляют (0,0652 моль) м-фенилендиамин в водном растворе бикарбоната натрия. при охлаждении полученную смесь перемешивают в течение одного часа при той же температуре. продукт: б-(б-мeтoкcипиpидин-з-ил)- 2-(3- aминoфeнил)пиpимидинaмин выделяют. выход составил 77% (считая на исходный 6-(6-мeтoкcипиpидин-3-ил)- 2-мeтaнcyльфoнилoкcипиpимидин). аналогично, подбирая соответствующие исходные реагенты, защитные группы, растворители и соотношения, получают: 4-(3-пиpидинил)- 2-(5-aминo-2-мeтилфeнил)пиpимидинaмин,
4-(4-мeтoкcипиpидин-3-ил)- 2-(5-кapбoкcифeнил) пиримидинамин,
заменяющий лист (правило 26)
4-(3-пиpидинил)- 2-(5-кapбoкcифeнил) пиримидинамин, 4-(3-пиpидинил)- 2-(5-кapбoкcи-4-мeтилфeнил) пиримидинамин, 4-(3-пиpидинил)- 2-(5-aминo-2-мeтилфeнил) пиримидинамин. 4-(3-пиpидинил)- 2-(5-aминo-2-изoпpoпилфeнил)пиpимидинa ин 4-(6-мeтoкcипиpидин-3 -ил)- 2-(5-aминo-2-изoпpoпилфeнил)пиpимидинa ин пример δ.получение 4-(4-мeтoкcипиpидин-3-ил)-2-(4-фтopмeтилф eнил- cyльфoнилaминoфeнил)пиpимидинaмин
0,019 молей 4-(4-мeтoкcипиpидин-3-ил)- 2-(3-aминoфeнил) пиримидинамина растворяют в 2,5мл пиридина и добавляют 0,023 ммол 4- фторметилфенилсульфонилфторида . смесь перемешивают в течение суток при температуре окружающей среды. добавляют 5мл. вoды,oxлaждaют до - 5 0 C и отфильтровывают. после промывки водой и высушивания получают целевой продукт, который подвергают хроматографии на силикагеле смесью хлороформ-метанол при объемном соотношении 9:1 дает одно пятно.
аналогично, используя соответствующие реагенты и условия, получают:
4-(пиpидин-3-ил)- 2-(4- фтopмeтилфeнилcyльфoнилaминoфeнил)п pимидинaмин
4-(пиpидин-3 -ил)- 2-(4-xлoρмeтилфeнилкapбoнилaминoфeнил) пиримидинамин
2-(3-xлopмeтилфeнил-кapбoнилaминoфeни л)пиpимидинaмин
пpимep9. получение 6-(4-фтoρфeнил)-4-(6-изoпpoпилпиpидин-3- л)-2- трифторметансульфонилоксипирим идина
в стеклянную колбу объемом 300мл, снабженную мешалкой, термометром и дефлегматором, помещают 0,03ммoля б-(4-фтopфeнил)-2-гидpoкcи-4-(6- изoпpoпилпиpидин-3-ил)-пиpимидинa, 0,03 моля триэтиламина и 150 мл толуола. смесь в колбе охлаждают до O 0 C на ледяной бане. к охлажденной смеси медленно добавляют 0,03ммoля трифторметансульфонового ангидрида и подвергают получившуюся смесь реакции в течение 3-х часов при той же температуре. после завершения реакции в реакционную смесь добавляют 90 мл воды, перемешивают и отделяют органическую жидкую
заменяющий лист (правило 26)
часть. последнюю сушат над сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением. остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (колонка: Wаkо GeI C-2QO; элюент: гексан/этилацетат (объемное соотношение 8:2)), получают 6-(4-фтopфeнил)-4-(6-изoпpoпилпиpидин-3- ил)-2-тpифтopмeтaнcyльфoнилoкcипиpими ин. выход составил 74% (в пересчете на исходный 6-(4-фтopфeнил)-2-гидpoкcи-4-(6- изoпpoпилпиpидин-3-ил)-пиpимидинa).
пример 10. получение 6-(4-фтopфeнил)-2-гидpoкcи-4- (6- изoпpoпилпиpидин-3-ил)-пиpимидинa в стеклянную колбу объемом 50 мл, снабженную мешалкой и термометром, помещают 0,01 моль 6-(4-фтopфeнил)-4-(6-изoпpoпилпиpидин-3-и л)-3,4- 2(ш)-дигидpoпиpимидинoнa, полученного таким же образом, как в примере 1, и 5 мл уксусной кислоты. к этой смеси медленно добавляют 0,05 моль азотной кислоты (60-61 %,yд.вec: 1,38). к этой смеси далее добавляют 0,01 моль нитрита натрия и проводят реакцию в течение одного часа при комнатной температуре. после завершения реакции реакционную смесь нейтрализуют вливая её в 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. реакционную смесь затем экстрагируют этилацетатом. органическую жидкую часть отделяют и концентрируют при пониженном давлении. остаток кристаллизуют из толуола. кристаллический продукт собирают на фильтре и промывают толуолом с получением 6-(4- фтopфeнил)-2-гидpoкcи-4-(6-изoпpoпилпиpи дин-3 -ил)-пиpимидинa в виде кристаллического продукта. выход составил 90% (на основании количества 6-(4-фтopфeнил)-4-(6-изoпpoпилпиpидин-3-и л)-3,4-2(ш)- дигидропиримидинона).
пример 11. бензамидофенил 4-(4-мeтoкcипиpидин-3-ил) пиpимидин-2- иламин.
0,05мoл 4-(4-мeтoкcипиpидин-3 -ил)-2-(3 -aминoфeнил)пиpимидинaмин вводят в взаимодействие в водной среде с 0,06 мол хлорангидрида бензойной кислотой, используя в качестве конденсирующего агента дициклогексилкарбодиимид. получают хроматографически чистый
заменяющий лист (правило 26)
бензамидофенил 4-(4-мeтoкcипиρидин-3-ил)пиpимидин-2-и лaмин с выходом 69 %.
пример 12. получение 4-(4-мeтилпипepaзин-l-илмeтил)-N-[4-мeти -3-(4- (пиpидин-3-ил)пиpимидин -2-илaминo)фeнил] бензамида к 0,025 моля 4-(3-пиpидинил)- 2-(5-aминo-2-мeтилфeнил)пиpимидинaминa , полученного в условиях примера 7, добавляют 0,03 моля 4-(4- мeтилпипepaзинoмeтил)бeнзoилxлopидa в растворе пиридина в токе аргона при температуре 45 0 C, в течение 5 часов. растворитель отгоняют, к остатку добавляют 250 мл воды и подщелачивают до рн 10. продукт экстрагируют дихлорметаном (2x200мл). сушат экстракт над сульфатом нaтpия,oтфильтpoвывaют,oтгoняют растворитель. к остатку добавляют 50 мл этилацетата и фильтруют, остаток промывают этилацетатом. сушат и получают целевой продукт с выходом 65%. т.пл. 212-213 0 C. пример 13 получение 4-[(пипepидин-l-илмeтил)-N-[4-мeтил-3-[(4-( 3-пиpидинил)-2- пиримидинил] амино] фенил] бензамида.
к од мол (4-xлopмeтил)- N -[4-мeтил-3[(4-(3- пиpидинил)-2- пиpимидинил]aминo]фeнил] бензамида в растворе дихлорметана добавляют при перемешивании 0,12 моля 4-мeтилпипepидинa. процесс ведут при комнатной температуре, непрерывно перемешивая, в присутствии триэтиламина. по окончании реакции смесь промывают водой, органический слой отделяют и сушат над сульфатом натрия и упаривают на роторном испарителе при пониженном давлении. получают практически чистый продукт (по данным ик- и ямр-спектроскопии). выход целевого продукта - 67%.
промышленная применимость
изобретение предназначено для получения производных 2- анилинопиримидинов и их солей, которые могут найти применение для приготовления лекарственных средств при лечении различных
заменяющий лист (правило 26)
заболеваний, в частности соединений с противоопухолевой активностью. согласно предлагаемому способу может быть получен также иматиниб, известный как средство для лечения лейкемии, церебральной ишемии, сосудистого стеноза. способ позволяет получить также новые промежуточные продукты и новые производные 2- анилинопиримидинов.
заменяющий лист (правило 26)
Next Patent: SEALED THREADED JOINT FOR OILFIELD PIPES