Beschreibung

Verfahren zur Herstellung von 2-Formylfuran-4-boronsäure durch Metallierung von 4-Halogenfurfuralacetalen in Gegenwart geeigneter Boronsäureester oder -anhydride

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Furfural-4-boronsäure (III) durch Umsetzung von Furfuralacetalen (I), die in 4-Position geeignete Halogene tragen (X= Cl, Br, I), in Gegenwart von Boronsäureestern (II) mit geeigneten Organometallverbindungen (Mg, AIk-MgX, Li, AIk-Li) unter Erhalt der Regioselektivität (GLEICHUNG 1 ).

dann saure ¹ " Hydrolyse '"

GLEICHUNG 1

Mit dem Aufschwung übergangsmetallkatalysierter C-C-Kupplungen vor allem im pharmazeutischen und agrochemischen Bereich geht eine steigende Nachfrage nach Aryl- und Heteroarylboronsäuren einher, deren Substitutionsmuster immer komplexer werden. Insbesondere Furanylboronsäuren, die noch funktionelle

Gruppen am Furanring tragen, treten sehr häufig in biologisch aktiven Molekülen bzw. deren chemischen Vorstufen auf. Die Bedeutung in der modernen organischen Synthese wird nur durch Limitierungen der Zugänglichkeit dieser Verbindungsklasse eingeschränkt. Daher ist diese Verbindungsklasse im Chemikalienhandel nur in geringen Mengen und zu sehr hohen Preisen erhältlich, die einer Anwendung außerhalb der kombinatorischen Wirkstoffforschung im Wege stehen.

Aufgabe ist es daher, ein Verfahren zu finden, das ausgehend von 4-halogensubstituierten Furfuralacetalen die Synthese der entsprechenden Furfural-4-Boronsäure ermöglicht, dabei gleichzeitig sehr hohe Ausbeuten und Reinheiten erzielt und somit in wirtschaftlich nutzbaren Verfahren einsetzbar ist. Das bisher dafür veröffentlichte Syntheseverfahren löst dieses Problem nicht und zeigt erhebliche Nachteile:

• Sehr niedrige Ausbeuten und nicht spezifizierte Reinheiten (Florentin et al.,

Bull. Soc. Chim., 1976, 1999-2005) • Es entstehen Nebenprodukte durch Umlagerung, wie z.B. Furfural-5- Boronsäure.

Das vorliegende Verfahren löst diese Aufgabe und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Furfural-4-boronsäure (III) durch Umsetzung von Furfuralacetalen (I), die in 4-Position halogensubstituiert sind, mit Boronsäureestern oder

-anhydriden (II), durch Metallierung der Verbindung (I) und gleichzeitiger oder anschließender Umsetzung mit einem Boronsäureester oder -anhydrid (II) zu einem Acetal-geschützten Furfural-4-boronsäureester und anschließender saurer Hydrolyse, unter Abspaltung der Acetalschutzgruppe zur Furfural-4-boronsäure (III).

dann saure ^{1 M} Hydrolyse ^m

wobei X für Chlor, Brom oder lod steht,

R für einen verzweigten, unverzweigten und/oder cyclischen, gegebenenfalls substituierten C-i-C^o, insbesondere C ₁ -C ₈ -Al kylrest, einen gegebenenfalls substituierten oder einen gegebenenfalls substituierten C ₃ -C ₈ -

Cycloalkylrest steht, wobei die beiden Reste R zusammen einen Ring bilden können;

R', R", R" unabhängig voneinander für acylische oder cyclische, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte C1-C20 Alkylgruppen, oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, wobei gegebenenfalls zwei der Reste R', R" und R'" zusammen einem Ring bilden, oder für weitere Reste B(OR) ₃ stehen.

X ist bevorzugt Chlor, Brom oder lod, besonders bevorzugt Brom im Falle der Metallierung durch Halogen-Metall-Austausch, besonders bevorzugt Chlor im Falle der Lithiierung mit metallischem Lithium.

R', R" und R'" sind bevorzugt Alkylreste, insbesondere lineare oder verzeigte niedere Alkane und Cycloalkane, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Isohexyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl usw..

Schützungs- und Entschützungsschritt werden entweder in Substanz oder einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, das der Reaktion angemessen ist. Als Schutzgruppen in Frage kommen z.B. Imine, offenkettige oder cyclische Thio- und Dithioacetale, Oxazolidine und Acetale. Besonders bevorzugt sind Acetale. In diesem Fall wäre z.B. der zur Acetalisierung verwendete Alkohol ein der Reaktion angemessenes Lösungsmittel. Ein der Entschützungsreaktion angemessenes Lösungsmittel ist üblicherweise ein wässriges Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch.

Als Metallierungsreagenzien kommen beispielsweise Grignard-Verbindungen, Diorganomagnesiumverbindungen, Organolithiumverbindungen, Thorganomagnesium-at-Komplexe oder Alkalimetalldiorganoamide in Frage. Es können auch Kombinationen aus Organolithiumverbindung und Komplexbildnern, oder Kombinationen aus Organolithiumverbindung und Alkalimetallalkoholat, sowie das reaktive Metall selbst, wie z.B. Natrium, Lithium, Magnesium oder Zink in geeigneter Form, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, eingesetzt werden.

Als Metallierungsreagentien besonders bevorzugt sind sekundäre Grignard- Verbindungen wie Isopropyl-, Cyclohexyl- oder Cyclopentylmagnesiumhalogenide, und primäre oder sekundäre Alkyllithiumverbindungen wie Butyllithium, Hexyllithium oder Cyclohexyllithium oder metallisches Lithium bzw. Magnesium, ggf. in Gegenwart eines Katalysators.

Als Katalysatoren kommen prinzipiell alle Verbindungen in Frage, die die Fähigkeit zur übertragung einzelner Elektronen haben (Ein-Elektronen-Transfer-Reagenz), beispielsweise Salze vieler übergangsmetalle wie z.B. Eisen, oder kondensierte mehrkernige Aromaten wie z.B. Anthracen oder Naphthalin oder ggf. substituierte Bi- oder Oligophenyle wie z.B. Bis(tert-butyl)-biphenyl, Biphenyl, 4,4'-Di-tert- butylbiphenyl. Besonders bevorzugt werden in Verbindung mit Lithium Biphenyle und in Verbindung mit Magnesium Anthracenderivate oder Ferrocen eingesetzt. Die Konzentration eines solchen Katalysators kann zwischen 0.0001 und 200 Mol-% liegen, besonders bevorzugt werden Konzentrationen von 0.01 bis 1 Mol-% eingesetzt.

Das erhaltene metallierte Furfuralacetal wird mit 0.8 bis 10 Stoffäquivalenten, insbesondere 1.0 bis 1.4 Stoffäquivalenten eines Triorganoborats (II) umgesetzt, welches während der Metallierung bereits im Reaktionsgemisch vorliegen kann.

Der Metallierungsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in einem oder mehreren geeigneten organischen Lösungsmittel(-n) durchgeführt, bevorzugt in einem aliphatischen, aromatischen oder etherischen Lösungsmittel oder Mischungen dieser Lösungsmittel, besonders bevorzugt in Tetrahydrofuran, niederen Dialkylethern, Glyme, Diglyme, Toluol, Cyclohexan, Pentan, Hexan oder Heptan.

Das Furfuralacetal (I) wird entweder in situ durch die im Reaktionsgemisch enthaltene Borverbindung oder nach Metallierung durch Zugabe der entsprechenden Borverbindung boryliert, wobei ein Borat-Komplex entsteht.

In der bevorzugten Ausführungsform als einschrittige Variante kann der Triorganoborsäureester (II), der in diesem Fall sterisch anspruchsvolle Substituenten tragen sollte, auch mit dem 4-Halogenfurfuralacetal (I) vorgelegt und die Organometall-Verbindung bei tiefen Temperaturen langsam zudosiert werden. Die intermediär entstehende Furylmetallverbindung reagiert sofort mit dem in der Lösung vorhandenen Triorganoborsäureester (II). Es wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt, wobei gegebenenfalls erwärmt wird.

Die Aufarbeitung erfolgt im Allgemeinen unter den üblichen wässrigen Bedingungen, wobei (III) entweder als Boronsäureester, Boronsäure oder Boronsäureanhydrid anfällt.

Die Temperatur für den Metallierungsschritt liegt üblicherweise im Bereich von -120 ⁰ C bis +120 ⁰ C ₁ bevorzugt ist die Durchführung zwischen O ⁰ C und 50 ⁰ C bei der Verwendung von Grignard-Verbindungen, zwischen -80 C und -4O ⁰ C bei der Verwendung von Organolithium-Verbindungen. Aufgrund der Feuchtigkeits- und Sauerstoffempfindlichkeit der metallorganischen Reagentien und Intermediate wird die Reaktion bevorzugt unter trockenem Inertgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt.

Durch abschließende Hydrolyse des Reaktionsgemisches wird Furfural-4- boronsäure (III) in hohen Ausbeuten und Reinheiten erhalten. Als Protonenquelle kann für die Hydrolyse Wasser oder wässrige Lösungen von Salzen, Säuren oder Basen oder Pufferlösungen in geeigneter, dem Fachmann bekannter Konzentration verwendet werden.

Die Abspaltung der Schutzgruppe, falls nicht während der Aufarbeitung des Boronsäurederivats bereits erfolgt, wird unter genau kontrollierten Bedingungen auf eine Weise durchgeführt, die mit der Boronatgruppe verträglich ist, d.h. möglichst wenig zu Protodeborierung führt. Gegebenenfalls kann das Produkt (II) durch Umkristallisation weiter aufgereinigt werden.

Besonders bevorzugt ist die saure Spaltung von Acetalschutzgruppen bei einer Temperatur von < 60 ⁰ C und einem pH-Wert von ca. 1.5-4.0

Die so erhaltene 2-Formylfuran-4-Boronsäure lässt sich problemlos in Suzuki- Kupplungen einsetzen. Das Verfahren bietet erstmals einen einfachen, kostengünstigen Weg zur Synthese dieser Verbindungen in guten Ausbeuten und sehr hohen Reinheiten.

Ein Vorteil dieses Verfahrens ist die gute Zugänglichkeit von 2-Formylfuran-4- boronsäure, die nach den bekannten Verfahren nur in schlechten Ausbeuten zugänglich ist. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, dass die Reinheit des Produktes sehr hoch ist (> 99 %, HPLC) und keine Produkte durch Umlagerung entstehen. Der Anteil von wie z.B. 2-Formylfuran-5-boronsäure beträgt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise < 0.1 % (HPLC). Die Furfural-4-boronsäure wird in Ausbeuten von > 60 % erhalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken:

Beispiele:

Beispiel 1 : Synthese von 2-Formylfuran-4-boronsäure ausgehend von 4-Brom-2- diethoxymethylfuran in Gegenwart von Borsäuretriisopropylester mit n-Butyllithium

Unter Luftausschluss werden 80,0 g 4-Bromfurfuraldiethylacetal (145°mmol), 32,8 g Triisopropylborat (173 mmol) in 341 g Toluol und 81.3 g THF bei Raumtemperatur gelöst und anschließend auf -65 bis -70 ⁰ C abgekühlt. Dann werden innerhalb von 1 ,5 h 70,0 ml n-Butyllithium (2,5 mol/ltr. in n-Hexan) so zugetropft, dass die Temperatur -65 ⁰ C nicht übersteigt, und nachgerührt, bis der Umsatz komplett ist (It. HPLC). Die Mischung wird auf -4O ⁰ C erwärmt und mit 119 g MIBK (Methylisobutylketon) versetzt. Anschließend werden bei 100 mbar und einer Maximaltemperatur im Sumpf von 55 ⁰ C die Niedrigsieder abdestilliert. Der schwarze, flüssige Rückstand wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 193 g Eiswasser (0 - 5°C) eingetragen (pH ~ 12). Danach wird der pH der Mischung mit ~ 16 g HCl (15 %ig) auf 0.8 bis 1.5 eingestellt. In einer 90-minütigen

Nachrührphase bei O bis 5 ⁰ C fällt die 2-Formylfuran-4-Boronsäure aus der Lösung aus und wird durch Absaugen über Nadelfilz gewonnen. Nach Waschen des Niederschlages mit 24 g kaltem MIBK erhält man 2-Formylfuran-4-boronsäure als farbloses Pulver, das nach Trocknung im Vakuum bei 4O ⁰ C unter N ₂ 15,1 g liefert (91 %).

Beispiel 2:

Synthese von 2-Formylfuran-4-boronsäure ausgehend von 4-lod-2- diethoxymethylfuran in Gegenwart von Borsäuretriisopropylester mit n-Butyllithium

Unter Luftausschluss werden 40.0 g 4-lodfurfuraldiethylacetal (45.7°mmol), 10.3 g Triisopropylborat (54.5 mmol) in 170 g Toluol und 41.5 g THF bei Raumtemperatur gelöst und anschließend auf -65 bis -70 ⁰ C abgekühlt. Dann werden innerhalb von 1.5 h 22.0 ml n-Butyllithium (2.5 mol/ltr. in n-Hexan) so zugetropft, dass die Temperatur -65°C nicht übersteigt, und nachgerührt, bis der Umsatz komplett ist (It. HPLC). Die Mischung wird auf -40°C erwärmt und mit 38 g MIBK versetzt. Anschließend werden bei 100 mbar und einer Maximaltemperatur im Sumpf von 55°C die Niedrigsieder abdestilliert. Der schwarze, flüssige Rückstand wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 61 g Eiswasser (0 - 5 ⁰ C) eingetragen (pH ~ 12). Danach wird der pH der Mischung mit - 16 g HCl (15%ig) auf 0.8 bis 1.5 eingestellt. In einer 90-minütigen Nachrührphase bei 0 bis 5°C fällt die 2-Formylfuran-4-boronsäure aus der Lösung aus und wird durch Absaugen über Nadelfilz gewonnen. Nach Waschen des Niederschlages mit 8 g kaltem MIBK erhält man 2-Formylfuran-4-boronsäure als farbloses Pulver, das nach Trocknung im Vakuum bei 40 ⁰ C unter N ₂ 5.06 g liefert (80 %).

Beispiel 3: wie Beispiel 1 , jedoch wurde die Reaktion mit n-Butyllithium bei -100 ⁰ C durchgeführt. Die Ausbeute betrug 82 %.

Beispiel 4: wie Beispiel 1 , jedoch wurde n-Butyllithium bei -65°C innerhalb von 3 h zugetropft. Die Ausbeute betrug 73 %.

Beispiel 5: wie Beispiel 1 , jedoch wurde n-Hexyllithium anstelle von n-Butyllitihum verwendet. Die Ausbeute betrug 71 %.

Beispiel 6: wie Beispiel 1 , es wurde 4-Bromfurfuraldimethylacetal anstelle 4-Bromfurfuraldiethylacetal verwendet. Die Ausbeute betrug 69 %.

Beispiel 7: wie Beispiel 1 , es wurde 2-(4-Bromfuran-2-yl)-[1 ,3]-dioxolan anstelle 4-Bromfurfuraldiethylacetal verwendet. Die Ausbeute betrug 76 %.

Beispiel 8: wie Beispiel 1 , jedoch wurde die Reaktion mit Borsäuretributylester anstelle von Borsäuretriisopropylester verwendet. Die Ausbeute betrug 65 %.

Beispiel 9: wie Beispiel 1 , jedoch wurde die Reaktion mit XyIoI anstelle von Toluol durchgeführt. Die Ausbeute betrug 60 %.

Beispiel 10: wie Beispiel 1 , jedoch wurden 260 g Toluol und 162 g THF verwendet. Die Ausbeute betrug 63 %.

Beispiel 11 : Synthese von 2-Formylfuran-4-boronsäure ausgehend von 4-Brom-2- diethoxymethylfuran durch Brom-Magnesium-Austausch mittels Isopropylmagnesiumbromid

Unter Luftausschluss werden 40.0 g 4-Bromfurfuraldiethylacetal (72.5°mmol) und 16,4 g Triisopropylborat (86,5 mmol) in 210 g THF bei Raumtemperatur gelöst und anschließend auf -65 bis -7O ⁰ C abgekühlt. Dann werden innerhalb von 1 ,5 h 107 ml (75 mmol) einer ca. 0.7 M Lösung von Isopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Temperatur -6O ⁰ C nicht übersteigt, und man rührt nach bei dieser Temperatur, bis der Umsatz komplett ist (It. HPLC). Die Mischung wird auf -4O ⁰ C erwärmt und mit 60 g MIBK versetzt. Anschließend werden bei 100 mbar und einer Maximaltemperatur im Sumpf von 55 ⁰ C die Niedrigsieder abdestilliert. Der schwarze, flüssige Rückstand wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 96 g Eiswasser (0 - 5°C) eingetragen (pH ~ 12). Danach wird der pH der Mischung mit ~ 10 g HCl (15%ig) auf 0.8 bis 1.5

eingestellt. In einer 90-minütigen Nachrührphase bei O bis 5°C fällt die 2-Formylfuran-4-Boronsäure aus der Lösung aus und wird durch Absaugen über Nadelfilz gewonnen. Nach Waschen des Niederschlages mit 13 g kaltem MIBK erhält man 2-Formylfuran-4-boronsäure als farbloses Pulver, das nach Trocknung im Vakuum bei 4O ⁰ C unter N ₂ 7.4 g liefert (73 %).

Beispiel 12: 2-Formylfuran-4-boronsäure durch Grignard-Reakilon von 4-Brom-2- diethoxymethylfuran

Unter Luftausschluss wird eine Mischung aus 20.0 g 4-Bromfurfuraldiethylacetal (36.3°mmol) und 9.4 ml (40.8mmol) Triisopropylborat in 50 g THF nach und nach zu einer Suspension von 0.99°g (41.1 mmol) Magnesium in 110 g THF dosiert, während unter Rückfluss gekocht wurde. Man rührt noch 6 h am Rückfluss, bis der Umsatz komplett ist (It. HPLC). Die Mischung wird mit 35 g MIBK versetzt. Anschließend werden bei 100 mbar und einer Maximaltemperatur im Sumpf von 55 ⁰ C die Niedrigsieder abdestilliert. Der schwarze, flüssige Rückstand wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 50 g Eiswasser (0 - 5°C) eingetragen (pH ~ 12). Danach wird der pH der Mischung mit ~ 6 g HCl (15%ig) auf 0.8 bis 1.5 eingestellt. In einer 90-minütigen Nachrührphase bei 0 bis 5 ⁰ C fällt die 2-Formylfuran-4-Boronsäure aus der Lösung aus und wird durch Absaugen über Nadelfilz gewonnen. Nach Waschen des Niederschlages mit 10 g kaltem MIBK erhält man 2-Formylfuran-4-boronsäure als farbloses Pulver, das nach Trocknung im Vakuum bei 4O ⁰ C unter N ₂ 3.35 g liefert (66 %).

Beispiel 13: Synthese von 2-Formylfuran-4-boronsäure ausgehend von 4-Brom-2- diethoxymethylfuran durch Brom-Metall-Austausch mittels Lithiumtributylmagnesat

Unter Luftausschluss werden 40,0 g 4-Bromfurfuraldiethylacetal (72,5°mmol) und 16,4 g Triisopropylborat (86,5 mmol) in 100 g THF bei Raumtemperatur gelöst und zu einer auf -70 ⁰ C abgekühlten Lösung von Lithiumtributylmagnesat in THF/Hexan (ca. 262 ml, 75 mmol) langsam getropft (hergestellt aus Butylmagnesiumbromid- Lösung in THF und Butyllithium-Lösung in Hexan bei 0° C). Man rührt bei dieser Temperatur, bis der Umsatz komplett ist (It. HPLC). Die Mischung wird auf -40 ⁰ C

erwärmt und mit 60 g MIBK versetzt. Anschließend werden bei 100 mbar und einer Maximaltemperatur im Sumpf von 55 ⁰ C die Niedrigsieder abdestilliert. Der schwarze, flüssige Rückstand wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 96 g Eiswasser (0 - 5 ⁰ C) eingetragen (pH ~ 12). Danach wird der pH der Mischung mit ~ 10 g HCl (15 %ig) auf 0,8 bis 1 ,5 eingestellt. In einer 90-minütigen

Nachrührphase bei O bis 5 ⁰ C fällt die 2-Formylfuran-4-Boronsäure aus der Lösung aus und wird durch Absaugen über Nadelfilz gewonnen. Nach Waschen des Niederschlages mit 13 g kaltem MIBK erhält man 2-Formylfuran-4-boronsäure als farbloses Pulver, das nach Trocknung im Vakuum bei 40 ⁰ C unter N ₂ 7,7 g liefert (76 %).

Beispiel 14: 2-Formylfuran-4-boronsäure durch Umsetzung von 4-Chlor-2- diethoxymethylfuran mit elementarem Lithium

Zu 460 mg (66 mmol) Lithium in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei -70°C langsam eine Mischung von 20.0 g 4-Chlorfurfuraldiethylacetal (30 mmol), 7.60 ml (34 mmol) Triisopropylborat und einer katalytischen Menge Biphenyl in 100 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 8 h zudosiert und 24 h zwischen -50 und -40 ⁰ C gerührt, bis der Umsatz komplett ist (It. HPLC). Die Mischung wird mit 35 g MIBK versetzt. Anschließend werden bei 100 mbar und einer Maximaltemperatur im Sumpf von 55°C die Niedrigsieder abdestilliert. Der schwarze, flüssige Rückstand wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 50 g Eiswasser (0 - 5°C) eingetragen (pH ~ 12). Danach wird der pH der Mischung mit - 6 g HCl (15%ig) auf 0.8 bis 1.5 eingestellt. In einer 90-minütigen Nachrührphase bei 0 bis 5°C fällt die 2-Formylfuran-4-Boronsäure aus der Lösung aus und wird durch Absaugen über Nadelfilz gewonnen. Nach Waschen des Niederschlages mit 10 g kaltem MIBK erhält man 2-Formylfuran-4-boronsäure als farbloses Pulver, das nach Trocknung im Vakuum bei 40°C unter N ₂ 3,09 g liefert (61 %).