2, 3,4,6-Tetramethylmandelsäure ist bekannt (Chem. Ber. 20 (1887) 3097-3104 ; J. Amer. Chem. Soc. 61 (1939) 3246-3249). Die Herstellung erfolgt entweder durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1,2,3,5-Tetramethylbenzol (Isodurol) zum 2,3,4,6- Tetramethylacetophenon, dessen Oxidation zur Isodurylglyoxylsäure mit Kaliumper- manganat und anschließende Reduktion mit Natriumamalgam (Chem. Ber. 20 (1887) 3097-3104) ; oder durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1,2,3,5-Tetramethylbenzol (Isodurol) zum 2,3,4,6-Tetramethylacetophenon, dessen Oxidation zum Isoduryl- glyoxal mit Selendioxid und Überführung zur 2,3,4,6-Tetramethylmandelsäure mit Kaliumhydroxid (J. Amer. Chem. Soc. 61 (1939) 3246-3249). Diese Synthesen sind mehrstufig und benötigen toxische oder schlecht handhabbare Verbindungen (Natriumamalgam ; Selendioxid). Sie sind deshalb zur Herstellung größerer Mengen von 2,3,4,6-Tetramethylmandelsäure nicht geeignet.

Weiterhin ist bekannt, dass sich am Aromaten substituierte Mandelsäuren in der Weise herstellen lassen, dass man den Aromaten in Gegenwart einer Base oder Säure mit Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat umsetzt. Die Reaktionen werden bevor- zugt dann in Gegenwart einer Base durchgeführt, wenn als substituierter Aromat ein Phenol mit Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat umgesetzt wird. So ist beispiels- weise aus der EP-A-023 459 bekannt, dass die Reaktion von 4-Methylphenol (p- Kresol) mit Glyoxylsäure in verdünnter wässriger Natronlauge zu 2-Hydroxy-5- methyl-mandelsäure führt. Ebenfalls bekannt ist, dass die Umsetzung von beispielsweise 1,3,5-Triisopropylbenzol mit Glyoxylsäurehydrat und Schwefelsäure in Eisessig 2,4,6-Triisopropylmandelsäure ergibt (Organic Process Research & Development 1, (1997) 137-148).

2,3,4,6-Tetramethylmandelsäure lässt sich also durch eine analoge Umsetzung von 1,2,3,5-Tetramethylbenzol (Isodurol) mit Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat herstellen.

Es ist jedoch von großem ökonomischen Nachteil, dass reines 1,2,3,5-Tetramethyl- benzol (Isodurol) in größeren (technisch relevanten) Mengen kommerziell nicht erhältlich ist. Technisch verfügbar ist 1,2,3,5-Tetramethylbenzol (Isodurol) nur im Gemisch mit 1,2,4,5-Tetramethylbenzol (Durol). Abhängig von der Herkunft des 1,2,3,5-Tetramethylbenzols können auch noch andere Alkylaromaten im Gemisch mit vorhanden sein ; genannt seinen hier beispielsweise Dimethyl-ethyl-benzole.

Diese verschiedenen Alkylaromaten sind in ihren Stoffeigenschaften (Siedepunkt ; Schmelzpunkt) einander so ähnlich, dass eine Trennung nicht oder nur unter unver- hältnismäßig hohem Aufwand möglich ist.

Bei der Reaktion eines Gemisches aus Isodurol und Durol, in dem gegebenenfalls noch andere Alkylaromaten (wie beispielsweise Dimethyl-ethyl-benzole) enthalten sind, unter den typischen, nach dem Stand der Technik bekannten Bedingungen ent- stehen somit schwer trennbare Gemische der 2,3,4,6-Tetramethyl- und 2,3,5,6-Tetra- methylmandelsäure, gegebenenfalls noch weiter verunreinigt durch Dimethyl-ethyl- mandelsäuren (vgl. Herstellungsbeispiele : Vergleichsversuche 1 und 2).

Es wurde gefunden, dass man 2,3,4,6-Tetramethylmandelsäuren der Formel (I) in welcher

R für Wasserstoff oder einen Rest-CO-R steht, wobei Ra für Methyl, Ethyl oder Propyl steht, erhält, indem man ein Gemisch von 1,2,3,5-Tetramethylbenzol (Isodurol) und 1,2,4,5- Tetramethylbenzol (Durol), in dem gegebenenfalls noch andere Alkylaromaten wie beispielsweise Dimethyl-ethyl-benzole enthalten sind, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Katalysators bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C mit 0,5 bis 1,75 Mol Glyoxylsäure oder Glyoxylsaurehydrat pro Mol 1,2,3,5- Tetramethylbenzol (Isodurol) umsetzt.

Überraschenderweise können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die oben ge- nannten 2,3,4,6-Tetramethylmandelsäuren der Formel (I) auf einfachere Weise, in hoher Selektivität und in besserer Ausbeute hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (I), in welcher R für einen Rest-CO-R steht, wobei R2 für Methyl, Ethyl oder Propyl steht, sind neu.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen der Formel (Ia)

in welcher R für Wasserstoff oder einen Rest-CO-CH3 steht, die durch Umsetzung eines Gemisches von 1,2,3,5-Tetramethylbenzol und 1,2,4,5- Tetramethylbenzol, in dem gegebenenfalls noch andere Alkylaromaten wie beispiels- weise Dimethylethylbenzole enthalten sind, in Gegenwart von Essigsäure als Lö- sungsmittel und einer Säure als Katalysator bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C mit 0,5 bis 1,75 Mol Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat pro Mol 1,2,3,5-Tetra- methylbenzol (Isodurol) umsetzt.

Glyoxylsäure zur selektiven Alkylierung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann beispielsweise als handelsübliche 50 % ige wässrige Lösung oder als Glyoxyl- säurehydrat eingesetzt werden. Verwendet man eine 50 % ige wässrige Lösung von Glyoxylsäure, kann man ggf. mit einem geeigneten Lösungsmittel so viel Wasser abdestillieren, dass der Restwassergehalt dem des Monohydrates entspricht. Es ist aber auch möglich, die 50 % ige wässrige Lösung einzusetzen.

Die Menge an nach dem erfindungsgemäßen Verfahren einzusetzender Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat wird auf die Menge an 1,2,3,5-Tetramethylbenzol (Isodurol), die im Gemisch mit 1,2,4,5-Tetramethylbenzol (Durol) und gegebenen- falls weiteren Alkylaromaten wie beispielsweise Dimethyl-ethyl-benzol vorliegt, be- rechnet. Man setzt 0,5 bis 1,75 Mol Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat pro Mol 1,2,3,5-Tetramethylbenzol (Isodurol) ein.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C durchgeführt werden.

Die Menge an nach dem erfindungsgemäßen Verfahren einzusetzender Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat pro Mol 1,2,3,5-Tetramethylbenzol kann von der Reaktionstemperatur abhängen und es ergeben sich folgende bevorzugte Kombinationen : 1,4 bis 1,75 Mol Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat pro Mol 1,2,3,5-Tetramethylbenzol bei 30 bis 50°C, bzw. 0,8 bis 1,3 Mol Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat pro Mol 1,2,3,5-Tetramethylbenzol bei 10 bis 90°C. Besonders bevorzugte Kombinationen sind 1,45 bis 1,75 Mol Glyoxylsäure oder Glyoxyl- säurehydrat pro Mol 1,2,3,5-Tetramethylbenzol bei 35 bis 50°C, bzw. 0,9 bis 1,25 Mol Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat pro Mol 1,2,3,5-Tetramethylbenzol bei 20 bis 60°C. Bei hohen Molverhältnissen ist die Abhängigkeit von der Temperatur somit ausgeprägter.

Als Katalysatoren zur Umsetzung von 1,2,3,5-Tetramethylbenzol (Isodurol), das im Gemisch mit 1,2,4,5-Tetramethylbenzol (Durol) und gegebenenfalls weiteren Alkyl- aromaten wie beispielsweise Dimethyl-ethyl-benzol vorliegt, können typischerweise Säuren wie beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure ver- wendet werden. Die Säuren können in Mengen von 0,1 bis 200 Molprozent, bezogen auf die Menge an eingesetzter Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat, eingesetzt werden. Bevorzugt sind Mengen von 1 bis 180 Molprozent ; besonders bevorzugt sind Mengen von 5 bis 150 Molprozent.

Als Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren kommen beispielsweise Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure usw., Gemische dieser Lösungsmittel oder Gemische dieser Lösungsmittel mit Wasser in Frage. Bevorzugt sind Essigsäure oder Propionsäure ; besonders bevorzugt ist Essigsäure.

Die Reaktion erfolgt üblicherweise unter Normaldruck, kann prinzipiell aber auch bei erhöhtem oder vermindertem Druck durchgeführt werden.

Die Reaktionszeiten des erfindungsgemäßen Verfahrens betragen zwischen 1 und 24 Stunden.

Das Gemisch von 1,2,3,5-Tetramethylbenzol und 1,2,4,5-Tetramethylbenzol ist be- kannt und kommerziell erhältlich. Alle weiteren Reagenzien sind ebenfalls bekannt und käuflich.

Verbindungen der Formel (I) können in bekannter Weise zu 2,3,4,6-Tetramethyl- phenylessigsäure umgesetzt werden. Phenylessigsäurederivate wiederum sind wichtige Vorprodukte für Wirkstoffe im Pflanzenschutz oder finden als pharmazeu- tische Wirkstoffe Anwendung (vgl. WO 97/36868).

Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) soll durch die folgenden Herstel- lungsbeispiele erläutert werden.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 Zu einer Lösung von 7,8 g [85 mmol] Glyoxylsäurehydrat und 13,45 g techn.

Isodurol (81,9 % Isodurol = 11,02 g = 82 mmol ; 16,8 % Durol = 2,26 g = 17 mmol) in 100 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur 8,2 g 97 % ige Schwefelsäure ge- tropft. Das Reaktionsgemisch wird erwärmt und 16 Stunden bei 45 bis 50°C gerührt.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 170 ml Eiswasser versetzt und dreimal mit je 35 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 23,8 g eines dickflüssigen Öles, das nach GC/MS (nach Silylierung) folgende Zusammen- setzung aufweist (Fl.-%) : 0,4 % 2,3,5,6-Tetramethylmandelsäure 7,8 % 2,3,4,6-Tetramethylmandelsäure 0,7 % 2,3,5,6-Tetramethyhnandelsäure-acetat 71,1 %2,3,4,6-Tetramethylmandelsäure-acetat Beispiel 2 Zu einer Lösung von 33,4 g [363 mmol] Glyoxylsäurehydrat und 57,25 g techn.

Isodurol (58, 6 % Isodurol = 33,55 g = 250 mmol ; 22,4 % Durol = 12,82 g = 95, 5 mmol ; 11,4 % Dimethyl-ethyl-benzol = 6,53 g = 48,7 mmol) in 400 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur 35 g 97 % ige Schwefelsäure getropft. Das Reaktions- gemisch wird erwärmt und 16 Stunden bei 35 bis 40°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 700 ml Eiswasser versetzt und dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 74,5 g eines dick- flüssigen Öles, das nach GC/MS (nach Silylierung) folgende Zusammensetzung auf- weist (Fl.-%) :

0,6 % 2,3,5,6-Tetramethylmandelsäure 9,5 % 2,3,4,6-Tetramethylmandelsäure 1,9 % 2,3,5,6-Tetramethylmandelsäure-acetat 65,8 % 2,3,4,6-Tetramethylmandelsaure-acetat Beispiel 3 Zu einer Lösung von 23,9 g [250 mmol] Glyoxylsäurehydrat und 57,25 g techn.

Isodurol (58,6 % Isodurol = 33,55 g = 250 mmol ; 22,4 % Durol = 12,82 g = 95,5 mmol ; 11,4 % Dimethyl-ethyl-benzol = 6,53 g = 48, 7 mmol) in 400 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur 35 g 97 % ige Schwefelsäure getropft. Das Reaktionsge- misch wird erwärmt und 16 Stunden bei 45 bis 50°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 700 ml Eiswasser versetzt und dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 250 ml Wasser und 120 ml 10 % iger Natronlauge gelöst. Man schüttelt zweimal mit je 250 ml Methyl-tertiärbutyl-ether (MTBE) aus, stellt die wässrige Phase dann mit Salzsäure auf pH 1-2, schüttelt dreimal mit je 100 ml MTBE aus, trocknet die Etherphase über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Es resultieren 59,1 g eines dickflüssigen Öles, das nach GC/MS (nach Silylierung) folgende Zusammensetzung aufweist (Fl.-%) : 0,7 % 2,3,5,6-Tetramethylmandelsäure 37,8 % 2, 3,4,6-Tetramethylmandelsäure 1,1 % 2,3,5,6-Tetramethylmandelsäure-acetat 51,3 % 2,3,4,6-Tetramethylmandelsäure-acetat

Beispiel 4 Zu einer Lösung von 4,78 g [52 mmol] Glyoxylsäurehydrat und 11,45 g techn.

Isodurol (58,6 % Isodurol = 6,71 g = 50 mmol ; 22,4 % Durol = 2,56 g = 19 mmol ; 11,4 % Dimethyl-ethyl-benzol = 1,3 g = 9,7 mmol) in 80 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur 0,25 g 97 % ige Schwefelsäure getropft. Das Reaktionsgemisch wird erwärmt und 16 Stunden bei 45 bis 50°C gerührt. Anschließend wird das Reak- tionsgemisch mit 140 ml Eiswasser versetzt und dreimal mit je 30 ml Methylen- chlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natrium- sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 10,5 g eines öligen Pro- duktes, das nach GC/MS (nach Silylierung) folgende Zusammensetzung aufweist (FI.-%) : 0,2 % 2,3,5,6-Tetramethylmandelsäure 43,7 % 2, 3,4,6-Tetramethylmandelsäure 2,1 % 2,3,4,6-Tetramethyhnandelsäure-acetat Beispiel 5 Zu einer Lösung von 7,7 g [52 mmol] 50 % iger wßg. Glyoxylsäure und 11,45 g techn. Isodurol (58,6 % Isodurol = 6,71 g = 50 mmol ; 22,4 % Durol = 2, 56 g = 19 mmol ; 11,4 % Dimethyl-ethyl-benzol = 1,3 g = 9,7 mmol) in 80 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur 7 g 97 % ige Schwefelsäure getropft. Das Reaktionsgemisch wird erwärmt und 16 Stunden bei 45 bis 50°C gerührt. Anschließend wird das Reak- tionsgemisch mit 140 ml Eiswasser versetzt und dreimal mit je 30 ml Methylen- chlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natrium- sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 14,1 g eines öligen Produk- tes, das nach GC/MS (nach Silylierung) folgende Zusammensetzung aufweist (Fl.-%):

0,3 % 2,3,5,6-Tetramethylmandelsäure 12,8 % 2, 3,4,6-Tetramethylmandelsäure 0,8 % 2,3,5,6-Tetramethylmandelsäure-acetat 52,1 % 2,3,4,6-Tetramethyhnandelsdure-acetat Beispiel 6 Zu einer Lösung von 4,78 g [52 mmol] Glyoxylsäurehydrat und 11,45 g techn.

Isodurol (58,6 % Isodurol = 6,71 g = 50 mmol ; 22,4 % Durol = 2,56 g = 19 mmol ; 11,4 % Dimethyl-ethyl-benzol = 1,3 g = 9,7 mmol) in 80 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur 7,35 g 36 % ige Salzsäure getropft. Das Reaktionsgemisch wird er- wärmt und 16 Stunden bei 45 bis 50°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsge- misch mit 140 ml Eiswasser versetzt und dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid aus- geschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ge- trocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 12,4 g eines öligen Produktes, das nach GC/MS (nach Silylierung) folgende Zusammensetzung aufweist (Fl.-%) : 0,2 % 2,3,5,6-Tetramethylmandelsäure 16,5 % 2, 3,4,6-Tetramethylmandelsäure 0,3 % 2,3,5,6-Tetramethylmandelsäure-acetat 25,2 % 2,3,4,6-Tetramethyhnandelsäure-acetat

Vergleichsbeispiel 1 Zu einer Lösung von 54,3 g [590 mmol] Glyoxylsäurehydrat und 33, 6 g techn.

Isodurol (81,9 % Isodurol = 17, 52 g = 205 mmol ; 16,8 % Durol = 5,64 g = 42 mmol) in 400 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur 24 g 97 % ige Schwefelsäure getropft.

Das Reaktionsgemisch wird erhitzt und 15 Stunden bei 105 bis 110°C gerührt. An- schließend wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Eiswasser versetzt und einmal mit 200 ml und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge- engt. Man erhält 67,6 g eines dickflüssigen Öles, das nach GC/MS (nach Silylierung) folgende Zusammensetzung aufweist (Fl.-%) : 3,6 % 2,3,5,6-Tetramethylmandelsäure 4,8 % 2,3,4,6-Tetramethylmandelsäure 15,3 % 2,3,5,6-Tetramethylmandelsäure-acetat 20,6 % 2,3,4,6-Tetramethylmandelsäure-acetat Vervleichsbeispiel 2 Zu einer Lösung von 13,8 g [150 mmol] Glyoxylsäurehydrat und 13,45 g techn.

Isodurol (81,9 % Isodurol = 11,02 g = 82 mmol ; 16,8 % Durol-2, 26 g = 16,8 mmol) in 160 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur 9,6 g 97 % ige Schwefelsäure getropft. Das Reaktionsgemisch wird erhitzt und 17 Stunden bei 110 bis 115°C ge- rührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Eiswasser versetzt und dreimal mit je 40 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 24,6 g eines dickflüssigen Öles, das nach GC (nach Silylierung) folgende Zu- sammensetzung aufweist (Fl.-%) :

2,0 % 2,3,5, 6-Tetramethylmandelsäure 6,1 % 2,3,4, 6-Tetramethylmandelsäure 14,0 % 2,3,5, 6-Tetramethylmandelsäure-acetat 43,5 % 2,3,4,6-Tetramethylmandelsaure-acetat