Verfahren zur Herstellung von 3-Alkylsulfanyl-2-chlor-N-(l-alkyl-lH-tetrazol-5-yl)-4- trifluoromethyl-benzamiden

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Alkylsulfanyl-2-chlor-N-(l-alkyl-lH- tetrazol-5-yl)-4-trifluoromethyl-benzamiden, die als agrochemisch wirksame Stoffe von Nutzen sind. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-3-methylsulfanyl-N-(l- methyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-trifluoromethyl-benzamid in seiner stabilen Kristallmodifikation.

Aus WO 2012/028579 AI sind eine Vielzahl von agrochemisch wirksamen N-(Tetrazol-5-yl)- arylcarbonsäureamiden bekannt. Als besonders vorteilhaft haben sich 3-Alkylsulfanyl-2-chlor-N-(l- alkyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-trifluoromethyl-benzamide erwiesen. Die zu deren Herstellung notwendigen 3- Alkylsulfanyl-2-chlor-4-trifluoromethyl-benzoesäuren können nach einem in WO2009/149806 AI beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Dieses Verfahren ist jedoch aufgrund der geringen Ausbeuten und teuren Ausgangsmaterialien nicht für eine technische Synthese in großem Maßstab anwendbar. Zudem führt die Herstellung nach einem in WO 2012/028579 AI beschriebenen Verfahren im Falle der Verbindung 2-Chlor-3-(methylsulfanyl)-N-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-4- (trifluormethyl)benzamid nicht zu deren in WO 2017/005585 AI beschriebenen stabilen

Kristallmodifikation, die erhebliche anwendungstechnische Vorteile aufweist.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von 3- Alkylsulfanyl-2-chlor-N-(l -alkly-lH-tetrazol-5-yl)-4-trifluoromethyl-benzamiden, welches die

Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren überwindet. Es wurde nun gefunden, dass 3-Alkylsulfanyl- 2-chlor-N-(l-alkyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-trifluoromethyl- benzamide - ausgehend von 2,3-Dichlorbenzotrifluorid - hergestellt werden können durch die

Reaktionsfolge einer Alkylthiolierung, Carboxylierung und anschließender Amidierung.

Ein Gegenstand vorliegender Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 3-Alkylsulfanyl- 2- chlor-N-(l-alkyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-trifluoromethyl-benzami den der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass a) in einem ersten Schritt 2,3-Dichlorbenzotrifluorid (II) mit einem Thiolat (IV) zu einem 2- Alkysulfanyl-3-chlor-benzotrifluorid (III) umgesetzt wird,

in einem zweiten Schritt das 2-Alkysulfanyl-3-chlor-benzotrifluorid (III) mit einem

metallorganischen Reagens zu [2-Chlor-3-(alkylsulfanyl)-4-(trifluormethyl)phenyl] Metall Anion (V) und anschließend mit einem Carboxlierungsreagenz zu 3-Alkylsulfanyl-2-chlor-4- trifluormethylbenzoesäure (VI) umgesetzt wird, und

in einem dritten Schritt mit einem Aktivator in Anwesenheit einer Base und eines Acyltransfer Reagenz die Amidierung mit einem 5-Amino-l-alkyltetrazol (VII) zum 3-Alkylsulfanyl- 2- chlor-N-(l-alkyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-trifluoromethyl-benzami d (I) erfolgt:

und d) worin die Substituenten wie nachfolgend definiert sind:

R ¹ bedeutet Ci-C i-Alkyl oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor,

Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl,

R ² bedeutet Ci-C/i-Alkyl oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor,

Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl,

M ¹ bedeutet Lithium, Natrium oder Kalium,

M ² bedeutet Li, ZnX, MgX, X bedeutet Chlor, Brom oder Iod, s bedeutet 0, 1 , 2 oder 3.

Wesentliche Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind:

die Nutzung leicht erhältlicher Ausgangsmaterialien,

- die regioselektive Reaktion in Schritten a) und b),

die direkte Amidierang der Benzoesäure ohne Isolierung eines intermediär gebildeten Benzoesäurechlorids, die Bildung der stabilen Kristallmodifikation mindestens für den Fall, daß R für Methyl steht und

die hohe Gesamtausbeute.

In den Formeln (I), (III), (IV), (V), (VI) und (VII) können Alkylreste mit mehr als zwei

Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein. Alkylreste bedeuten z.B. Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, t- oder 2-Butyl.

Vorzugsweise steht R ¹ und R ² für Ci-C i-Alkyl, M ¹ bedeutet Natrium und M ² bedeutet Lithium.

Besonders bevorzugt stehen R ¹ und R ² jeweils für Methyl. Die hier verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich oder durch einfache dem Fachmann bekannte Methoden zugänglich.

Erster Schritt des erfindungs emäßen Verfahrens:

Die Verbindung (IV) wird in einem Mengenverhältnis von 1 : 1 bis 2: 1 Moläquivalenten bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt. Bevorzugt ist ein Mengenverhältnis von 1 : 1 bis 1 ,5: 1 , besonders bevorzugt 1 ,3 : 1. Üblicherweise wird eine wässrige Lösung der Verbindung (IV) eingesetzt. Besonders gut geeignet sind Natriumthiomethylat (NaSMe) und Kaliumthiomethylat (KSMe).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können sowohl in-situ als auch ex-situ aus den entsprechenden Thiolen und einer Base, wie Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide und organischen Basen, hergestellt werden. Geeignete Basen sind LiOH,

NaOH, KOH, Ca(OH) ₂ , Na ₂ C0 ₃ , K ₂ C0 ₃ , Li ₂ C0 ₃ , Cs ₂ C0 ₃ , NaHC0 ₃ , KHC0 ₃ , NaOAc, KOAc, LiOAc, NaOMe, NaOEt, NaO-t-Bu, KO-t-Bu, Trialkylamine, Alkylpyridine, Phosphazene und 1 ,8- Diazabicyclo[5.4.0]undecen.

Die Reaktion wird in der Regel in einer wässrigen Lösung des Thiolats mit einem Phasentransfer- katalysator ohne weiteres Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion kann auch in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-t- butylether, THF, Methyl-THF, Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan, Diglyme oder Anisol; aromatische Lösungsmittel wie Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder 1 ,2-Dichlorbenzol; aliphatische Kohlenwasserstoffe wie n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan oder Methylcyclohexan. Bevorzugt sind Methyl-t-butylether, Toluol, Chlorbenzol, 1 ,2-Dichlorbenzol, n-Heptan oder Methylcyclohexan.

Als Phasentransferkatalysator werden Ammonium- oder Phosphonium-Salze, wie Methyltributyl- ammoniumchlorid, Methyltributylammoniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid, Methyltrioctyl- ammoniumbromid, Tetrahexylammoniumchlorid, Tetrahexylammoniumbromid, Tetrahexylammonium- iodid, Tetraoctylammoniumchlorid, Tetraoctylammoniumbromid, Tetraoctylammoniumiodid, Tributyl- hexadecylammoniumchlorid, Tributylhexadecylammoniumbromid, Dimethyldidecylammoniumchlorid, Dimethyldodecylbenzylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Benzyltributylammoniumchlorid, Benzyltributylammonium- bromid, Aliquat HTA-1®, Aliquat 134®, Tributyltetradecylphosphoniumchlorid, Tributyltetradecyl- phosphoniumbromid, Tributylhexadecylphosphoniumbromid, Tetraoctylphosphoniumbromid, Trihexyl- tetradecylphosphoniumchlorid, Trihexyltetradecylphosphoniumbromid. Bevorzugt sind Aliquat 134® und Tributyltetradecylphosphoniumchlorid. Der Phasentransferkatalysator wird in einem

Mengenverhältnis von 0,1 bis 10 Molprozent bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt. Bevorzugt sind 1 bis 6 Molprozent, besonders bevorzugt 2 bis 4 Molprozent.

Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur von 20 bis 80° C, vorzugsweise 50 bis 80° C, besonders bevorzugt 70 bis 80° C, durchgeführt. Die vollständige Umsetzung ist in der Regel nach 5 bis 12 Stunden erfolgt. Die Reaktion kann auch unter erhöhtem oder veringertem Druck durchgeführt werden.

Zweiter Schritt des erfindungs emäßen Verfahrens:

Die Verbindung der Formel (III) wird wahlweise mit oder ohne katalytische Mengen eines Amins in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel bei tiefer Temperatur vorgelegt. Dann wird eine Alkyllithium Verbindung als Metallierungsreagenz langsam zudosiert. Nach beendeter Dosierung kann durch Zugabe eines entsprechenden Metallsalzes bei tiefer Temperatur eine Ummetallierung der zunächst gebildeten [2-Chlor-3-(alkylsulfanyl)-4-(trifluormethyl)phenyl]lithium Verbindung erfolgen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) werden nicht isoliert sondern durch Zugabe eines Carboxylierungsreagenzes direkt weiter umgesetzt. Das Carboxylierungsreagenz wird dabei solange zudosiert bis keine exotherme Reaktion mehr erkennbar ist und die Verbindung der allgemeinen Formel (V) vollständig zur

Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt ist.

Als Carboxylierungsreagenz können beispielsweise Kohlendioxid, Chlorameisensäureester oder Isocyanate verwendet werden. Bevorzugt ist Kohlendioxid.

Die Reaktion wird unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. Als inerte, aprotische Lösungsmittel geeignet sind Cs-Cs lineare, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Methylcyclohexan, Isooctan sowie Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, tert- Butylmethylether, Cyclopentylmethylether und Glykolether. Ether als Lösungsmittel sind generell bevorzugt sowie Mischungen aus Kohlenwasserstoffen und Ethern. Besonders bevorzugt sind

Mischungen aus Tetrahydrofuran und Kohlenwasserstoffen. Als Metallierungsreagenz eignen sich Alkyllithium Verbindungen bzw. Lithiumamid Verbindungen wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid, die als eine starke Base fungieren. Bevorzugt sind kommerziell erhältliche Alkyllithium Verbindungen wie Methyllithium, Ethyllithium, iso-Propyllithium, n-Butyllithium, iso-Butyllithium, sec-Butyllithium, n-Pentyllithium,

Neopentyllithium, n-Hexyllithium und 2-(Ethylhexyl)lithium. Besonders bevorzugt ist n-Butyllithium. Die Alkyllithium Verbindung wird in einem Mengenverhältnis von 0,9: 1 bis 1,2: 1 bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (III) eingesetzt. Bevorzugt ist ein Verhältnis von 0,95: 1 bis 1,1 : 1, besonders bevorzugt ein Verhältnis von 1 :1.

Als Metallsalze können equimolare Mengen der entsprechenden Zink- oder Magnesiumhalogenide wie bespielsweise ZnCL, ZnBr2, MgCL, MgBr2 oder MgBr2 ^' OEt2 verwendet werden. Vorteil einer

Ummetallierung auf M ² = ZnX, MgX ist die erhöhte Stabilität der entsprechenden [2-Chlor-3- (alkylsulfanyl)-4-(trifluormethyl)phenyl] Metall Verbindung bei 0 bis 23 °C im Vergleich zu M ² = Li. Für M ² = Zn ist die Reaktivität gegenüber Elektrophilen deutlich herabgesetzt, wodurch keine Reaktion mit Kohlendioxid erfolgt. Durch die Verwendung katalytischer Mengen eines Amins kann die Ausbeute sowie die Reinheit der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) im Vergleich zur alleinigen Verwendung einer Alkyllithium Verbindung gesteigert werden. Geeignete Amine sind primäre oder sekundäre Amine wie beispielsweise n-Propylamin, Diethylamin, Diisopropylamin oder 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin. Bevorzugt wird Diisopropylamin verwendet. Das Amin wird in einem Mengenverhältnis von 0,1 bis 20 Molprozent bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (III) eingesetzt. Bevorzugt sind 0,1 bis 10 Molprozent, besonders bevorzugt 5 bis 10 Molprozent.

Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur von -60 bis -80° C durchgeführt. Erfolgt eine Ummetallierung auf M ² = Zn oder Mg kann die Verbindung der allgemeinen Formel (V) auch auf 0 bis 23 °C erwärmt werden ohne dass verstärkt Zersetzung eintritt. Besonders bevorzugt ist folgende Kombination aus den Gruppen der oben beschriebenen

Metallierungsreagenzien, Lösungsmittel, Amine sowie Elektrophile: n-Butyllithium, THF in

Kombination mit einem C _Ö -C _S Kohlenwasserstoff, Diisopropylamin oder 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin sowie Kohlendioxid.

Dritter Schritt des erfindungs emäßen Verfahrens:

Die Verbindung der Formel (VI) wird mit einem Acyltransfer Reagenz der allgemeinen Formel (VIII), einer Base und einem 5-Amino-2-alkyl-lH-tetrazol der allgemeinen Formel (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt. Dann wird ein aktivierendes Reagens (Aktivator) langsam zudosiert und, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, weiter gerührt. Die Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) werden üblicherweise in einem Molverhältnis von 0,8 bis 1 ,5 eingesetzt. Vorzugsweise werden sie äquimolar eingesetzt.

Als Acyltransfer Reagens können Nl -substituierte Imidazole der allgemeinen Formel (VIII) verwendet werden.

Darin steht R für Ci-Ci2-Alkyl oder Phenyl. Bevorzugt steht R für Methyl. Alternativ dazu kann beispielsweise 4-N,N-dimethylaminopyridin verwendet werden. Das Acyltransfer Reagens der Formel (VIII) und die Verbindung der Formel (VI) werden üblicherweise in einem Molverhältnis von 0,5 bis 10, bevorzugt von 1 bis 3, besonders bevorzugt von 1 bis 2 eingesetzt. Bei der Verwendung von Tributylamin als Base ist ein Molverhältnis von 1 ,0 besonders bevorzugt. Bei der Verwendung von 3- Picolin als Base ist ein Molverhältnis von 2,0 besonders bevorzugt.

Als Base sind aromatische Amine wie Pyridin oder Picoline sowie tertiäre Amine wie Triethylamin, Tributylamin oder Diisopropylethylamin geeignet. Besonders geeignet sind 3-Picolin oder Tributylamin. Die Base wird in einem Mengenverhältnis von 2: 1 bis 4: 1 Moläquivalenten bezogen auf die Verbindung (VI) eingesetzt. Bevorzugt ist ein Mengenverhältnis von 2: 1 bis 3 : 1. Bei der Verwendung von 3-Picolin als Base ist ein Mengenverhältnis von 2,5: 1 besonders bevorzugt. Bei der Verwendung von

Tributylamin als Base ist ein Mengenverhältnis von 3 : 1 besonders bevorzugt. Wird das Acyltransfer Reagens der Formel (VIII) und die Verbindung der Formel (VI) in einem Molverhältnis > 4,5 eingesetzt, ist keine Zugabe einer Base erforderlich. Als Aktivator geeignet sind Thionylchlorid, Phosgen, Diphosgen, Mesylchlorid, POCI3, PCI5 und

Oxalylchlorid. Bevorzugt verwendet werdenThionylchlorid oder Phosgen. Besonders bevorzugt wird Thionylchlorid verwendet. Der Aktivator wird in einem Mengenverhältnis von 0,5: 1 bis 3 : 1

Moläquivalenten bezogen auf die Verbindung (VI) eingesetzt. Bevorzugt ist ein Mengenverhältnis von 1 : 1 bis 2: 1 , besonders bevorzugt 1 ,2: 1 bis 1 ,9: 1. Als Lösungsmittel geeignet sind inerte organische Lösungsmittel, vorzugsweise aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol und Decalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie

Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan und Trichlorethan; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-t-butylether, Methyl-t-amylether, Dioxan, THF, Methyl-THF, 1 ,2-Dimethoxyethan, 1 ,2-Diethoxyethan und Anisol; Ketone wie Aceton, und Methyl-isobutylketon; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril und Benzonitril; Amide wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidin und Hexamethylphosphoramid; Pyridine wie 2-Methylpyridin, 3-Methylpyridin, 4-Methylpyridin, 2,3- Dimethylpyridin, 2-Methyl-5-ethylpyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 2,4-Dimethylpyridin, 3,4- Dimethylpyridin und 2,4,6-Trimethylpyridin. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel THF, Acetonitril oder 3-Methylpyridin verwendet. Besonders bevorzugt wird Acetonitril verwendet.

Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von -5 ° bis 80 °C durchgeführt. Bei der Verwendung von 3-Methylpyridin als Lösungsmittel wird die Reaktion vorzugsweise bei 0 bis 25 °C durchgeführt und die vollständige Umsetzung ist in der Regel nach 10 bis 20 Stunden erfolgt. Bei der Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel und Tributylamin als Base wird die Reaktion vorzugsweise bei 0 bis 25 °C durchgeführt und die vollständige Umsetzung ist in der Regel nach 1 bis 5 Stunden erfolgt. Bei der Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel und 3-Methylpyridin als Base wird die Reaktion vorzugsweise bei 60 bis 80 °C durchgeführt und die vollständige Umsetzung ist in der Regel nach 4 bis 8 Stunden erfolgt. Die Aufarbeitung der Reaktion erfolgt nach einem in den Beispielen beschriebenen Verfahren.

Verbindungen der Formel (III) sind neu und eignen sich sehr gut als Ausgangsmaterial für den zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens. Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung sind somit Verbindungen der Formel (III)

worin

R ¹ bedeutet Ci-C i-Alkyl oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl, s bedeutet 0, 1 , 2 oder 3.

Bevorzugt steht R ¹ für Ci-C i-Alkyl. Besonders bevorzugt steht R ¹ für Methyl. Verbindungen der Formel (VI) sind ebenfalls neu und eignen sich sehr gut als Ausgangsmaterial für den dritten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens. Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung sind somit Verbindungen der Formel (VI)

worin

R ¹ bedeutet Ci-C i-Alkyl oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl, s bedeutet 0, 1 , 2 oder 3. Bevorzugt steht R ¹ für Ci-C i-Alkyl. Besonders bevorzugt steht R ¹ für Methyl.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher ohne sie darauf einzuschränken. Herstellung von 2-Chlor-3-(methylsulfanyl)-N-(l -methyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-(trifluormethyl)benzamid Schritt 1 : 3-Chlor-2-(methylsulfanyl)-benzotrifluorid 500.0 g (2.28 mol, 1.0 eq) 2,3-Dichlortrifluor-methylbenzol und 50.0 g (0.06 mol, 2.5 mol%) wässrige 50% CYPHOS® (Tetradecyl-tri-n-butylphosphonium chlorid) Lösung werden unter Stickstoff vorgelegt und auf 80 °C erhitzt. 990.0 g (2.96 mol, 1.3 eq) wässrige 21% Natriumthiomethylat Lösung wird bei 80 °C innerhalb von 2h zudosiert und weitere 4h bei 80 °C gerührt. Die organische Phase wird abgelassen und die wässrige Phase mit 300 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden vereint und bei 40 °C / 50 mbar eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum bei 10 mbar destilliert. Man erhält 361 g einer farblosen Flüssigkeit (Sdp. 104 °C / 10 mbar) in einer Ausbeute von 70%.

'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) = 7.67 (dd, J = 8.1 , 1.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (td, J= 8.0, 0.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).

Schritt 2: 2-Chlor-4-trifluormethyl-3-methylsulfanyl-benzoesäure

Eine Lösung von 100.0 g (0.44 mol, 1.0 eq) l -chlor-2-(methylsulfanyl)-3-(trifluoromethyl)benzol und 4.5 g (0.04 mol, 0.1 eq) Diisopropylamin werden in 500 ml THF unter Stickstoff vorgelegt und auf -70 °C abgekühlt. 122.3 g (0.44 mol, 1.0 eq) 23% n-Butyllithium Lösung in Hexan wird bei -70 °C über einen Zeitraum von 3h zudosiert und im Anschluß 2h bei -70 °C nachgerührt. Man erhält eine orangerötliche Suspension. CO2 Gas wird anschließend oberhalb der Reaktionslösung so in den Kolben eingeleitet, dass die Temperatur -60 °C nicht überschreitet. Nach ca. lh ist keine Exothermie mehr erkennbar und das Reaktionsgemisch wird innerhalb von lh auf 23 °C erwärmt. Man erhält eine cremefarbene Suspension. 500 ml Methylcyclohexan werden zugegeben und dann das Gemisch eingeengt beginnend bei 40 °C / 400 mbar bis auf 40 °C / 150 mbar. Die blassgelbe Suspension wird mit 500 ml Wasser versetzt und 10 min bei 23 °C gerührt, wobei der Feststoff in Lösung geht. Die organische Phase wird abgetrennt und verworfen. 100 ml 20%> HCl werden innerhalb von lh zur wässrigen Phase zudosiert (pH = 1- 2). Der farblose Feststoff wird abfiltriert, mit 350 ml 40 °C warmen Wasser gewaschen und bei 10 mbar / 40 °C getrocknet. Man erhält 99.3 g Produkt (81% Ausbeute).

'H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ (ppm) = 14.02 (s br, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).

Schritt 3: 2-Chlor-3-(methylsulfanyl)-N-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-( trifluormethyl)benzamid

Eine Lösung von 100.0 g 2-Chlor-3-(methylsulfanyl)-4-(trifluormethyl)benzoesäure (0,362 mol, 1.0 eq), 84.3 g 3-Picolin (0.905 mol, 2.5 eq), 59.5 g 1 -Methyl- lH-imidazol (0.724 mol, 2.0 eq) und 41.5 g 5- Amino-l-methyl-lH-tetrazol (95%, 0.398 mol, 1.1 eq) werden in 640 ml Acetonitril unter Stickstoff vorgelegt und auf Rückfluss erhitzt. 68.9 g Thionylchlorid (0.579 mol, 1.6 eq) wird innerhalb von 3h zudosiert. Anschließend wird 3h bei 74 °C gerührt. Dann wird bei 40 °C / 50 mbar ca. 80 - 90%

Acetonitril abdestilliert bis auf ein Restgewicht von ca. 350 - 400 g. 400 ml 10% HCl werden bei 23 °C innerhalb von 5h zudosiert und lh bei 23 °C nachgerührt. Der beige-farbene Feststoff wird abfiltriert, nacheinander mit 500 ml 10% HCl sowie 400 ml Wasser gewaschen und anschließend bei 40 °C / 10 mbar getrocknet. Man erhält 124 g der stabilen Kristallmodifikation in einer Ausbeute von 95%. 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm) = 11.25 (s br, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).