4-デオキシ-4-フルオロ-D-グルコース誘導� �は、医農薬中間体、特に糖尿病治療薬の重� �中間体である。従来、本誘導体は3フッ化ジ� ��チルアミノイオウ(DAST)または3フッ化[ビス(2 -メトキシエチル)アミノ]イオウ(BAST)を用いて 合成されていた(非特許文献1、特許文献1)。� �かしながら、これらの脱ヒドロキシフッ素� �剤は高価であり、さらにDASTについては爆発� ��危険性があるため、少量スケールでの合成� ��限られ、工業的な製造方法として採用され� ��ことはなかった。また、反応溶媒は工業的� ��使用が制限されている塩化メチレンが好適� ��用いられ、さらに収率が中程度であり、こ� ��らの点も工業化の阻害要因になっていた。

 この様に、4-デオキシ-4-フルオロ-D-グル� �ース誘導体を工業的に製造することができ� �かった。

 一方、本特許出願人は、スルフリルフルオ� ��ド(SO ₂ F ₂ )と有機塩基の組み合わせによる脱ヒドロキ� �フッ素化反応(必要に応じて「有機塩基とフ� ��化水素からなる塩または錯体」の存在下に� ��反応を行うこともできる)を開示した(特許� �献2)。

国際公開2004/052903号パンフレット(特表200 6-510644号公報)

国際公開2006/098444号パンフレット(特開200 6-290870号公報) Journal of Organic Chemistry(米国),1983年,第48� ��,p.393-395

 本発明の目的は、4-デオキシ-4-フルオロ-D -グルコース誘導体の工業的な製造方法を提� �することにある。そのためには、従来技術� �問題点を解決する必要があり、安価で且つ� �発の危険性がない脱ヒドロキシフッ素化剤� �置き換えることが最重要課題として挙げら� �る。さらに、工業的な使用が制限されてい� �塩化メチレンを用いることなく、目的物が� �率良く得られる製造方法を見出すことも重� �である。

 本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭� ��検討した結果、特許文献2で開示した、スル フリルフルオリドと有機塩基の組み合わせに よる脱ヒドロキシフッ素化反応(必要に応じ� �「有機塩基とフッ化水素からなる塩または� �体」の存在下に本反応を行うこともできる)� ��、本発明の原料であるD-ガラクトース誘導� �に極めて好適に適応でき、目的とする脱ヒ� �ロキシフッ素化反応が良好に進行し、目的� �である4-デオキシ-4-フルオロ-D-グルコース誘 導体が収率良く得られることを新たに見出し た。本脱ヒドロキシフッ素化反応では、4位� �ドロキシル基の立体化学が反転してフッ素� �子が導入されるが、この反転率が非常に高� �、さらに、フルオロスルホニル化に引き続� �て起こるフッ素置換において、競合するオ� �フィン体等の副生が少ないことも新たに明� �かにした。よって、目的物との分離が難し� �不純物を殆ど副生せず、簡便な精製操作で� �度の高い4-デオキシ-4-フルオロ-D-グルコース 誘導体を得ることができる。

 特に好適な脱ヒドロキシフッ素化剤であ� ��スルフリルフルオリドを用いた場合、反応� ��了液には「フルオロ硫酸と有機塩基の塩」� ��化学量論的に含まれていることになる。本� ��が目的物の粗体または製品中に残存すると� ��フルオロ硫酸自体の好ましくない毒性以外� ��、酸触媒として作用することでヒドロキシ� ��基の保護基が外れたり、再結晶精製におけ� ��回収率が低下したり、経時的な分解により� ��ッ素イオン濃度が増加する等の問題を引き� ��こす。よって、後処理において本塩を効率� ��く除去することが重要な課題になる。本発� ��者らは、特許文献2において、目的物と本塩 を含む有機層を水またはアルカリ水溶液で洗 浄することにより、水溶性の高い本塩が水層 側に効率良く且つ選択的に移行することを見 出し、有機層の水洗が本塩の有効な除去方法 になることを開示した。

 しかしながら、上記の除去方法において� ��工業化を踏まえて水またはアルカリ水溶液� ��使用量を削減すると、「フルオロ硫酸と有� ��塩基の塩」の除去効率が低下することが判� ��した(実施例1を参照)。特に本発明の原料で� ��るD-ガラクトース誘導体や目的物である4-デ オキシ-4-フルオロ-D-グルコース誘導体は有機 溶媒に対する溶解度が低いため、反応や後処 理を通して大量の有機溶媒を用いる必要があ る。この様な希釈された有機層から本塩を効 率良く(水またはアルカリ水溶液の限られた� �で)除去することはさらに困難であり、特許� ��献2で開示された除去方法を適応しても廃水 の量を削減することができなかった。

 そこで、本発明者らは目的物である4-デ� �キシ-4-フルオロ-D-グルコース誘導体の有機� �媒に対する溶解度が低いことに着目し、反� �終了液に水を加えることにより目的物が結� �として良好に析出し、「フルオロ硫酸と有� �塩基の塩」は濾過後の濾液に濃縮され、回� �された結晶には殆ど含まれないことを新た� �見出した。本後処理操作は目的物の物性を� �く利用したものであり、後処理において廃� �だけでなく廃有機溶媒の量も格段に削減で� �、操作性も極めて簡便で高い生産性を可能� �した(実施例2を参照)。

 本発明では、脱ヒドロキシフッ素化剤とし� ��スルフリルフルオリド以外にトリフルオロ� ��タンスルホニルフルオリド(CF ₃ SO ₂ F)またはパーフルオロブタンスルホニルフル� ��リド(C ₄ F ₉ SO ₂ F)を用いても同様の反応性が得られる。しか� ��ながら、反応で化学量論的に副生する「パ� ��フルオロアルカンスルホン酸と有機塩基の� ��」はパーフルオロアルキル基の炭素数が増� ��するに従い脂溶性が高くなる。よって、水� ��性の最も高い「フルオロ硫酸と有機塩基の� ��」を副生するスルフリルフルオリドを用い� ��ことが特に好適であり、本発明の後処理に� ��けるメリットを最大限に発揮することがで� ��る。

 この様に、4-デオキシ-4-フルオロ-D-グル� �ース誘導体の工業的な製造方法として極め� �有用な方法を見出し、本発明に到達した。

 すなわち、本発明は第1方法から第8方法� �含み、4-デオキシ-4-フルオロ-D-グルコース誘 導体の工業的な製造方法を提供する。

 本発明に依れば、式[1]
で示されるD-ガラクトース誘導体[式中、R ¹ はヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級 アシルオキシ基、ハロゲン原子を表し、R ² はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を 表し、波線はアノマー位の立体化学がα、β� �または、αとβの混合物であることを表す]を 有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド(SO ₂ F ₂ )、トリフルオロメタンスルホニルフルオリ� �(CF ₃ SO ₂ F)またはパーフルオロブタンスルホニルフル� ��リド(C ₄ F ₉ SO ₂ F)と反応させることにより、式[2]
で示される4-デオキシ-4-フルオロ-D-グルコー� ��誘導体[式中、R ² はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を 表し、R ³ は低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、 ハロゲン原子を表し、波線はアノマー位の立 体化学がα、β、または、αとβの混合物であ� ��ことを表す]を製造する方法(第1方法)が提供 される。

 第1方法は、第1方法において、系中にさ� �に「有機塩基とフッ化水素からなる塩また� �錯体」を存在させて反応を行うことを特徴� �する、4-デオキシ-4-フルオロ-D-グルコース誘 導体の製造方法(第2方法)であってもよい。

 本発明に依れば、式[3]
で示されるα-D-ガラクトピラノシド誘導体を� ��機塩基の存在下にスルフリルフルオリド(SO ₂ F ₂ )またはトリフルオロメタンスルホニルフル� �リド(CF ₃ SO ₂ F)と反応させることにより、式[4]
で示される4-デオキシ-4-フルオロ-α-D-グルコ� ��ラノシド誘導体を含有する反応終了液を得� ��該反応終了液に水を加えて目的物を結晶と� ��て析出させ回収することを特徴とする、4-� �オキシ-4-フルオロ-α-D-グルコピラノシド誘� �体の製造方法(第3方法)が提供される。[式[3]� ��よび式[4]中、R ² はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を 表し、R ⁴ は低級アルキル基を表す]

 第3方法は、第3方法において、系中にさ� �に「有機塩基とフッ化水素からなる塩また� �錯体」を存在させて反応を行うことを特徴� �する、4-デオキシ-4-フルオロ-α-D-グルコピラ ノシド誘導体の製造方法(第4方法)であっても よい。

 第3または第4方法は、第3または第4方法に おいて、反応溶媒として水と混和する有機溶 媒を用い、且つ用いた反応溶媒の3分の1容量� ��上3倍容量以下の水を、反応終了液に加えて 目的物を結晶として析出させ回収することを 特徴とする、4-デオキシ-4-フルオロ-α-D-グル� ��ピラノシド誘導体の製造方法(第5方法)であ� ��てもよい。

 本発明に依れば、式[5]
で示されるメチル2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-α-D- ガラクトピラノシドをトリエチルアミンの存 在下にスルフリルフルオリド(SO ₂ F ₂ )と反応させることにより、式[6]
で示されるメチル2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-4-デ オキシ-4-フ
ルオロ-α-D-グルコピラノシドを含有する反応 終了液を得、該反応終了液に水を加えて目的 物を結晶として析出させ回収することを特徴 とする、メチル2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-4-デオ キシ-4-フルオロ-α-D-グルコピラノシドの製造 方法(第6方法)が提供される。
[式[5]および式[6]中、Meはメチル基を表し、Bz� ��ベンゾイル基を表す]

 第6方法は、第6方法において、系中にさ� �に「トリエチルアミンとフッ化水素からな� �塩または錯体」を存在させて反応を行うこ� �を特徴とする、メチル2,3,6-トリ-O-ベンゾイ� �-4-デオキシ-4-フルオロ-α-D-グルコピラノシ� �の製造方法(第7方法)であってもよい。

第6または第7方法は、第6または第7方法に� �いて、反応溶媒として水と混和する有機溶� �を用い、且つ用いた反応溶媒の3分の1容量以 上3倍容量以下の水を、反応終了液に加えて� �的物を結晶として析出させ回収することを� �徴とする、メチル2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-4-� �オキシ-4-フルオロ-α-D-グルコピラノシドの� �造方法(第8方法)であってもよい。

 本発明が従来技術に比べて有利な点を以� ��に述べる。

 非特許文献1および特許文献1に対しては� �脱ヒドロキシフッ素化剤として安価で且つ� �発の危険性がないスルフリルフルオリド、� �リフルオロメタンスルホニルフルオリドま� �はパーフルオロブタンスルホニルフルオリ� �を用いることができる。特に好適なスルフ� �ルフルオリドは燻蒸剤として広く利用され� �おり、大量規模での入手も容易である。さ� �に、本発明では種々の反応溶媒を好適に用� �ることができるため、塩化メチレンの使用� �回避でき、また目的物の収率も従来技術に� �べて格段に高い。

 特許文献2に対しては、開示された脱ヒド ロキシフッ素化反応が本発明の原料であるD-� ��ラクトース誘導体に極めて好適に適応でき� ��ことを新たに見出した。さらに、後処理に� ��いては廃水および廃有機溶媒の量を格段に� ��減でき、操作性も極めて簡便で高い生産性� ��可能にした。

 本発明は、4-デオキシ-4-フルオロ-D-グル� �ース誘導体が高い純度で収率良く得られる� �けでなく、従来技術の問題点を全て解決し� �工業的にも実施容易な製造方法である。

 本発明の4-デオキシ-4-フルオロ-D-グルコ� �ス誘導体の製造方法について詳細に説明す� �。

 本発明は、式[1]で示されるD-ガラクトー� �誘導体を有機塩基の存在下に、または有機� �基と「有機塩基とフッ化水素からなる塩ま� �は錯体」の存在下にスルフリルフルオリド(� ��リフルオロメタンスルホニルフルオリドま� ��はパーフルオロブタンスルホニルフルオリ� ��)と反応させることによりなり、反応中間体 であるフルオロ硫酸エステル(トリフルオロ� �タンスルホン酸エステルまたはパーフルオ� �ブタンスルホン酸エステル)を単離すること� ��く、一つの反応器内でフルオロスルホニル� ��(トリフルオロメタンスルホニル化またはパ ーフルオロブタンスルホニル化)とフッ素置� �を連続的に行うことができる。フルオロス� �ホニル化(トリフルオロメタンスルホニル化� ��たはパーフルオロブタンスルホニル化)では ヒドロキシル基の立体化学は保持され、引き 続くフッ素置換では立体化学が反転する。従 って、式[1]で示されるD-ガラクトース誘導体� ��らは、式[2]で示される4-デオキシ-4-フルオ� �-D-グルコース誘導体が得られる。

 式[1]で示されるD-ガラクトース誘導体のR ¹ としては、ヒドロキシル基、炭素数1から6の� ��鎖または分枝のアルコキシ基、炭素数1から 6の直鎖または分枝のアシルオキシ基、フッ� �、塩素、臭素等のハロゲン原子が挙げられ� �。その中でも炭素数1から6の直鎖または分枝 のアルコキシ基が好ましく、特にメトキシ基 がより好ましい。R ¹ がヒドロキシル基以外の場合は、反応の前後 で変化しない(式[2]で示される4-デオキシ-4-フ ルオロ-D-グルコース誘導体のR ³ と同一であることを意味する)。

 式[1]で示されるD-ガラクトース誘導体のR ² としては、アセチル基、ベンゾイル基等のア シル基、ベンジル基等のアラルキル基等のヒ ドロキシル基の保護基が挙げられる。その中 でもアセチル基、ベンゾイル基等のアシル基 が好ましく、特にベンゾイル基がより好まし い。ヒドロキシル基の保護基はそれぞれ独立 に選ぶことができ、3つ全てが異なるケース� �任意の2つが同じで残り1つが異なるケース、 または、3つ全てが同じケースを採ることが� �きる。この中でも、任意の2つが同じで残り1 つが異なるケース、および、3つ全てが同じ� �ースが好ましく、特に、3つ全てが同じケー� ��がより好ましい。R ² は反応の前後で変化しない。

 式[1]で示されるD-ガラクトース誘導体の波� �は、アノマー位の立体化学がα、β、または� ��αとβの混合物であることを表し、目的物で ある式[2]で示される4-デオキシ-4-フルオロ-D-� ��ルコース誘導体のアノマー位の立体化学に� ��じて適宜使い分けることができる。R ¹ がヒドロキシル基以外の場合は、反応の前後 でアノマー位の立体化学は保持されるが、R ¹ がヒドロキシル基の場合は、フッ素原子に置 換され、αとβの比が変化することがある。

 式[2]で示される4-デオキシ-4-フルオロ-D-グ� �コース誘導体のR ³ がフッ素原子の場合は、原料である式[1]で示 されるD-ガラクトース誘導体のR ¹ にヒドロキシル基のものを用いて、ヒドロキ シル基が反応することでフッ素原子に置換さ れたものもある。

 式[3]で示されるα-D-ガラクトピラノシド誘� �体のR ⁴ としては、炭素数1から6の直鎖または分枝の� ��ルキル基が挙げられる。

 式[1]で示されるD-ガラクトース誘導体は� �Journal of Organic Chemistry(米国),1965年,第30巻,p. 2312-2317等を参考にして製造することができる 。式[3]で示されるα-D-ガラクトピラノシド誘� ��体はその製造が比較的容易なことから好適� ��原料であり、さらに式[5]で示されるメチル2 ,3,6-トリ-O-ベンゾイル-α-D-ガラクトピラノシ� ��は市販されており、大量規模での入手も容� ��なことから特に好適な原料である。

 脱ヒドロキシフッ素化剤としては、スルフ� ��ルフルオリド(SO ₂ F ₂ )、トリフルオロメタンスルホニルフルオリ� �(CF ₃ SO ₂ F)またはパーフルオロブタンスルホニルフル� ��リド(C ₄ F ₉ SO ₂ F)が挙げられる。その中でもスルフリルフル� ��リドおよびトリフルオロメタンスルホニル� ��ルオリドが好ましく、特にスルフリルフル� ��リドがより好ましい。スルフリルフルオリ� ��はフッ素の原子経済性が高く、最終廃棄物� ��して蛍石(CaF ₂ )に処理することができる。また、好適なス� �フリルフルオリドにはヒドロキシル基との� �応点が二つあるが、本発明の原料である式[1 ]で示されるD-ガラクトース誘導体を用いても 好適な反応条件を採用することにより、二置 換の硫酸ジエステルを殆ど与えず(スキーム1� ��参照)、目的とするフルオロ硫酸エステルを 経てフッ素置換が良好に進行することを新た に見出した。

 脱ヒドロキシフッ素化剤の使用量として� ��、特に制限はないが、式[1]で示されるD-ガ� �クトース誘導体1モルに対して1モル以上を使 用すればよく、通常は1~10モルが好ましく、� �に1~5モルがより好ましい(実施例4の様に大過 剰使用しても特に問題ないが経済的に好まし くない)。

 有機塩基としては、トリメチルアミン、� ��リエチルアミン、ジイソプロピルエチルア� ��ン、トリn-プロピルアミン、トリn-ブチルア ミン、ピリジン、2,3-ルチジン、2,4-ルチジン� ��2,5-ルチジン、2,6-ルチジン、3,4-ルチジン、3 ,5-ルチジン、2,3,4-コリジン、2,4,5-コリジン、 2,5,6-コリジン、2,4,6-コリジン、3,4,5-コリジン 、3,5,6-コリジン、N,N-ジメチルシクロヘキシ� �アミン(DMCHA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウン� �セ-7-エン(DBU)、ジメチルアミノピリジン(DMAP) 等が挙げられる。その中でもトリエチルアミ ン、ジイソプロピルエチルアミン、トリn-プ� ��ピルアミン、トリn-ブチルアミン、ピリジ� �、2,3-ルチジン、2,4-ルチジン、2,6-ルチジン� �3,4-ルチジン、3,5-ルチジン、2,4,6-コリジンお よび3,5,6-コリジンが好ましく、特にトリエチ ルアミンがより好ましい。

 有機塩基の使用量としては、特に制限は� ��いが、式[1]で示されるD-ガラクトース誘導� �1モルに対して1モル以上を使用すればよく、 通常は1~20モルが好ましく、特に1~10モルがよ� ��好ましい。

 第2、第4、第5、第7および第8方法で用い� �「有機塩基とフッ化水素からなる塩または� �体」について詳細に説明する。

 本発明はスキーム2に示す様に、例えばス ルフリルフルオリドを用いることにより、式 [1]で示されるD-ガラクトース誘導体をフルオ� ��硫酸エステルに変換でき、このフルオロス� ��ホニル化の工程で反応系内に化学量論的に� ��生した「トリエチルアミンとフッ化水素か� ��なる塩」がフッ素置換のフッ素源として有� ��に利用される。またスキーム3に示す様に、 例えば「トリエチルアミン・三フッ化水素錯 体」の存在下にフルオロスルホニル化を行う こともでき、スキーム2に示した方法に比べ� �、式[2]で示される4-デオキシ-4-フルオロ-D-グ ルコース誘導体がより高い収率および選択性 で得られることを新たに見出した。

 「有機塩基とフッ化水素からなる塩また� ��錯体」の有機塩基としては、トリメチルア� ��ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ� ��ルアミン、トリn-プロピルアミン、トリn-ブ チルアミン、ピリジン、2,3-ルチジン、2,4-ル� ��ジン、2,5-ルチジン、2,6-ルチジン、3,4-ルチ� ��ン、3,5-ルチジン、2,3,4-コリジン、2,4,5-コリ ジン、2,5,6-コリジン、2,4,6-コリジン、3,4,5-コ リジン、3,5,6-コリジン、N,N-ジメチルシクロ� �キシルアミン(DMCHA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0 ]ウンデセ-7-エン(DBU)、ジメチルアミノピリジ ン(DMAP)等が挙げられる。その中でもトリエチ ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ト リn-プロピルアミン、トリn-ブチルアミン、� �リジン、2,3-ルチジン、2,4-ルチジン、2,6-ル� �ジン、3,4-ルチジン、3,5-ルチジン、2,4,6-コリ ジンおよび3,5,6-コリジンが好ましく、特にト リエチルアミンがより好ましい。

 「有機塩基とフッ化水素からなる塩また� ��錯体」の有機塩基とフッ化水素のモル比と� ��ては、100:1~1:100の範囲であり、通常は50:1~1:5 0の範囲が好ましく、特に25:1~1:25の範囲がよ� �好ましい。さらにアルドリッチ(Aldrich、2007-2 008総合カタログ)から市販されている、「ト� �エチルアミン1モルとフッ化水素3モルからな る錯体」、または「ピリジン~30%(~10モル%)と� �ッ化水素~70%(~90モル%)からなる錯体」を使用� ��るのが極めて便利である。

 「有機塩基とフッ化水素からなる塩または� ��体」の使用量としては、特に制限はないが� ��式[1]で示されるD-ガラクトース誘導体1モル� ��対してフッ素アニオン(F ^- )として0.3モル以上を使用すればよく、通常� �0.5~50モルが好ましく、特に0.7~25モルがより� �ましい。

 反応溶媒としては、n-ヘキサン、シクロ� �キサン、n-ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、 ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン 等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロ ロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン� �炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒ� �ロフラン、tert-ブチルメチルエーテル等のエ ーテル系、酢酸エチル、酢酸n-ブチル等のエ� ��テル系、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジ� �チルアセトアミド、N-メチルピロリドン、1,3 -ジメチル-2-イミダゾリジノン等のアミド系� �アセトニトリル、プロピオニトリル等のニ� �リル系、ジメチルスルホキシド等が挙げら� �る。その中でもテトラヒドロフラン、N,N-ジ� ��チルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミ ド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、アセ� �ニトリル、プロピオニトリルおよびジメチ� �スルホキシドが好ましく、特にテトラヒド� �フラン、N,N-ジメチルホルムアミドおよびア� ��トニトリルがより好ましい。これらの反応� ��媒は単独または組み合わせて使用すること� ��できる。

 反応溶媒の使用量としては、特に制限は� ��いが、式[1]で示されるD-ガラクトース誘導� �1モルに対して0.1L(リットル)以上を使用すれ� ��よく、通常は0.1~20Lが好ましく、特に0.1~10L� �より好ましい。また本発明においては、原� �の一部が未溶解の状態で反応を開始するこ� �もできる。

 反応温度としては、特に制限はないが、- 100~+100℃の範囲で行えばよく、通常は-80~+80℃ が好ましく、特に-60~+60℃がより好ましい。� �ヒドロキシフッ素化剤の沸点[例えば、スル� ��リルフルオリドの沸点(-49.7℃)]以上の温度� �件で反応を行う場合には、耐圧反応容器を� �いることができる。

 圧力条件としては、特に制限はないが、� ��気圧~2MPaの範囲で行えばよく、通常は大気� �~1.5MPaが好ましく、特に大気圧~1MPaがより好� �しい。従って、ステンレス鋼(SUS)またはガラ ス(グラスライニング)の様な材質でできた耐� ��反応容器を用いて反応を行うのが好ましい� ��

 反応時間としては、特に制限はないが、0 .1~72時間の範囲で行えばよく、原料および反� ��条件により異なるため、ガスクロマトグラ� ��ィー、液体クロマトグラフィー、NMR等の分� ��手段により、反応の進行状況を追跡して原� ��が殆ど消失した時点を終点とすることが好� ��しい。

 後処理としては、特に制限はないが、通� ��は反応終了液を有機溶媒(例えば、トルエン 、キシレン、tert-ブチルメチルエーテルまた� ��酢酸エチル等)で希釈し、水またはアルカリ 金属の無機塩基(例えば、炭酸水素ナトリウ� �、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまた� �炭酸カリウム等)の水溶液で洗浄し(「フルオ ロ硫酸と有機塩基の塩」の従来からの除去方 法)、回収した有機層を濃縮することにより� �式[2]で示される4-デオキシ-4-フルオロ-D-グル コース誘導体を粗生成物として得ることがで きる。

 しかしながら、本発明の重要な特徴であ� ��「反応終了液に水を加えて目的物を結晶と� ��て析出させ回収する」という後処理操作を� ��用することにより、「フルオロ硫酸(または パーフルオロアルカンスルホン酸)と有機塩� �の塩」を濾過後の濾液に効率良く濃縮する� �とができ、本塩を殆ど含まない粗結晶を収� �良く回収することができる。本発明の後処� �におけるメリットを最大限に発揮させるに� �、反応溶媒として水との混和性が極めて良� �なN,N-ジメチルホルムアミドまたはアセトニ� ��リルを用い、その使用量として式[1]で示さ� ��るD-ガラクトース誘導体1モルに対して0.5~5L� ��用いることが重要である。この反応溶媒と� ��用量の組み合わせを採用すれば、目的物が� ��部析出した不均一系の反応終了液に対して� ��好適に適用できる。

 本発明の重要な特徴である上記の後処理� ��作について詳細に説明する。

 加える水の量としては、用いた反応溶媒� ��容量に対して5分の1以上5倍以下を使用すれ� ��よく、通常は4分の1以上4倍以下が好ましく� ��特に3分の1以上3倍以下がより好ましい。「� ��応溶媒として水と混和する有機溶媒を用い� ��且つ用いた反応溶媒の3分の1容量以上3倍容� ��以下の水を、反応終了液に加えて目的物を� ��晶として析出させ回収する」という好適な� ��み合わせを採用することにより、高い脱塩� ��果と目的物の高い回収率を達成することが� ��きる。

 結晶の析出方法としては、特に制限はな� ��が、攪拌しながら結晶を析出させる方法が� ��ましく、特に本方法と析出した結晶の塊を� ��砕する操作を組み合わせる方法がより好ま� ��い。また必要に応じて、種結晶を加えるこ� ��により結晶が円滑に且つ効率良く析出する� ��合がある。

 種結晶の使用量としては、特に制限はな� ��が、式[1]で示されるD-ガラクトース誘導体1� ��ルに対して0.00001モル以上を使用すればよく 、通常は0.0001~0.1モルが好ましく、特に0.0002~0 .05モルがより好ましい。

 析出温度としては、-20~+50℃の範囲で行え ばよく、通常は-10~+40℃が好ましく、特に0~+30 ℃がより好ましい。

 析出時間としては、特に制限はないが、0 .1~72時間の範囲で行えばよく、目的物および� ��出条件により異なるため、ガスクロマトグ� ��フィー、液体クロマトグラフィー、NMR等の� ��析手段により、上澄み液に残存する目的物� ��量を追跡して結晶が殆ど析出した時点を終� ��とすることが好ましい。

 回収方法としては、特に制限はないが、� ��常は析出した結晶を濾過することにより、� ��フルオロ硫酸(またはパーフルオロアルカン スルホン酸)と有機塩基の塩」を殆ど含まな� �、式[2]で示される4-デオキシ-4-フルオロ-D-グ ルコース誘導体を粗結晶として得ることがで きる。得られた目的物の粗生成物または粗結 晶は、必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結 晶等により高い化学純度に精製することがで きる。

 本精製操作の内、好適な再結晶について� ��細に説明する。

 再結晶溶媒としては、n-ペンタン、n-ヘキ サン、シクロヘキサン、n-ヘプタン等の脂肪� ��炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチル� ��ンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族� ��化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、1 ,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系 、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、 t-ブチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン等の エーテル系、アセトン、メチルエチルケトン 、メチルi-ブチルケトン等のケトン系、酢酸� ��チル、酢酸n-ブチル等のエステル系、アセ� �ニトリル、プロピオニトリル等のニトリル� �、メタノール、エタノール、n-プロパノール 、i-プロパノール、n-ブタノール等のアルコ� �ル系、水等が挙げられる。その中でもn-ヘキ サン、n-ヘプタン、トルエン、キシレン、t-� �チルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチ� �、アセトニトリル、メタノール、エタノー� �、n-プロパノールおよびi-プロパノールが好� ��しく、特にn-ヘキサン、n-ヘプタン、トルエ ン、キシレン、酢酸エチルおよびi-プロパノ� ��ルがより好ましい。これらの再結晶溶媒は� ��独または組み合わせて使用することができ� ��。

 再結晶溶媒の使用量としては、特に制限� ��ないが、式[2]で示される4-デオキシ-4-フル� �ロ-D-グルコース誘導体の粗生成物または粗� �晶1モルに対して0.1L以上を使用すればよく、 通常は0.1~20Lが好ましく、特に0.1~10Lがより好� ��しい。

 再結晶精製においては、種結晶を加える� ��とにより結晶が円滑に且つ効率良く析出す� ��場合がある。

 種結晶の使用量としては、特に制限はな� ��が、式[2]で示される4-デオキシ-4-フルオロ-D -グルコース誘導体の粗生成物または粗結晶1� ��ルに対して0.00001モル以上を使用すればよく 、通常は0.0001~0.1モルが好ましく、特に0.0002~0 .05モルがより好ましい。

 再結晶温度としては、特に制限はないが� ��使用する再結晶溶媒の沸点および凝固点に� ��り適宜決めればよく、通常は室温(25℃)から 再結晶溶媒の沸点付近の温度で精製前の目的 物を溶解させ、-30~+60℃で結晶を析出させる� �とが好ましい。

 再結晶精製においては、析出した結晶の� ��学純度が向上するため、析出した結晶を濾� ��等で回収することにより、高い化学純度の� ��[2]で示される4-デオキシ-4-フルオロ-D-グル� �ース誘導体を得ることができる。また再結� �精製を繰り返すことによりさらに高い化学� �度の目的物を得ることができる。本発明に� �いては目的物との分離が難しい不純物を殆� �副生しないため、限りなく純品(化学純度100% )に近いところまで精製することができる。

 本発明においては、D-ガラクトース誘導� �を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリ� �、トリフルオロメタンスルホニルフルオリ� �またはパーフルオロブタンスルホニルフル� �リドと反応させることにより4-デオキシ-4-フ ルオロ-D-グルコース誘導体を製造することが できる(態様1)。

 好ましくは、α-D-ガラクトピラノシド誘� �体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオ� �ドまたはトリフルオロメタンスルホニルフ� �オリドと反応させ、さらに反応終了液に水� �加えて目的物を結晶として析出させ回収す� �ことにより4-デオキシ-4-フルオロ-α-D-グルコ ピラノシド誘導体を製造することができる。 本製造方法は、その製造が比較的容易なα-D-� ��ラクトピラノシド誘導体を原料とすること� ��でき、さらに脱ヒドロキシフッ素化剤とし� ��スルフリルフルオリドまたはトリフルオロ� ��タンスルホニルフルオリドを用いることに� ��り本発明の後処理におけるメリットを発揮� ��ることができる。よって、これらの組み合� ��せが本発明の中でも好ましい態様である(態 様2)。

 より好ましくは、メチル2,3,6-トリ-O-ベン� ��イル-α-D-ガラクトピラノシドをトリエチル� ��ミンの存在下にスルフリルフルオリドと反� ��させ、さらに反応終了液に水を加えて目的� ��を結晶として析出させ回収することにより� ��チル2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-4-デオキシ-4-フ� ��オロ-α-D-グルコピラノシドを製造すること� ��できる。本製造方法は、糖尿病治療薬の極� ��て重要な中間体であるメチル2,3,6-トリ-O-ベ� ��ゾイル-4-デオキシ-4-フルオロ-α-D-グルコピ� ��ノシドを直接的に製造することができ、ま� ��工業的に安価なトリエチルアミンを用いる� ��とができ、さらに脱ヒドロキシフッ素化剤� ��してスルフリルフルオリドを用いることに� ��り本発明の後処理におけるメリットを最大� ��に発揮することができる。よって、これら� ��組み合わせが本発明の中でもより好ましい� ��様である(態様3)。

 さらに、態様1は「有機塩基とフッ化水素 からなる塩または錯体」の存在下に反応を行 うことで好適な組み合わせになり(態様4)、態 様2は「有機塩基とフッ化水素からなる塩ま� �は錯体」の存在下に反応を行うことでより� �適な組み合わせになり(態様5)、態様3は「ト� ��エチルアミンとフッ化水素からなる塩また� ��錯体」の存在下に反応を行うことで最も好� ��な組み合わせになる(態様6)。

 最後に工業的な製造方法としての観点も� ��慮すると、反応溶媒として水と混和する有� ��溶媒を用い、且つ用いた反応溶媒の3分の1� �量以上3倍容量以下の水を、反応終了液に加� ��て目的物を結晶として析出させ回収するこ� ��により、態様2は工業的に実施可能な態様と なり(態様7)、態様3は工業的により実施可能� �態様となり(態様8)、態様5は工業的に実施容� ��な態様となり(態様9)、態様6は工業的により 実施容易な態様となる(態様10)。

[実施例]
 実施例により本発明の実施の形態を具体的� ��説明するが、本発明はこれらの実施例に限� ��されるものではない。

[実施例1]
 ステンレス鋼(SUS)製耐圧反応容器に、下記� �
で示されるメチル2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-α-D- ガラクトピラノシド400g(790mmol、1.00eq)、アセ� �ニトリル2,000mL、トリエチルアミン200g(1,976mmo l、2.50eq)とトリエチルアミン・三フッ化水素� ��体63.6g(395mmol、0.50eq)を加え、内温を-20℃に� �却し、減圧下でスルフリルフルオリド(SO ₂ F ₂ )125g(1,225mmol、1.55eq)をボンベより吹き込み、� �温で終夜攪拌した。反応の変換率を液体ク� �マトグラフィーにより測定したところ99.2%で あった。反応終了液を酢酸エチル1,800mLで希� �し、炭酸カリウム水溶液1,064g[炭酸カリウム1 64g(1,187mmol、1.50eq)と水900mLから調整]で洗浄し� ��有機層を回収した。水層はさらに酢酸エチ� ��600mLで抽出した。得られた有機層を合わせ� �有機層に残存する「フルオロ硫酸とトリエ� �ルアミンの塩」が目的物に対して1モル%以下 になるまで水1,200mLで4回洗浄した(4回洗浄後� �塩残存量は ¹⁹ F-NMRにより測定したところ0.4モル%であった)� �回収有機層を減圧濃縮し、トルエン1,000mLで� ��沸脱水することにより、下記式
で示されるメチル2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-4-デ オキシ-4-フルオロ-α-D-グルコピラノシドの粗 結晶を477g得た。粗結晶の液体クロマトグラ� �ィー純度は88.7%であった(4,5-オレフィン体7.1% 、クロロ体0.5%、未知不純物1.8%)。粗結晶全量 に、酢酸エチル1,200mLとn-ヘプタン1,600mLを加� �、加熱溶解し、室温まで降温し、析出した� �晶を濾過し、n-ヘプタン450mLで洗浄し、真空� ��燥することにより、1回目再結晶品を330g得� �。1回目再結晶品の液体クロマトグラフィー� ��度は98.4%であった(4,5-オレフィン体1.0%、ク� �ロ体0.3%、未知不純物0.1%未満)。反応から1回� ��再結晶までのトータル収率は82%であった。1 回目再結晶品全量に、酢酸エチル990mLとn-ヘ� �タン1,320mLを加え、加熱溶解し、室温まで降� ��し、析出した結晶を濾過し、n-ヘプタン400mL で洗浄し、真空乾燥することにより、2回目� �結晶品を291g得た。2回目再結晶品の液体クロ マトグラフィー純度は99.6%であった(4,5-オレ� �ィン体0.1%、クロロ体0.2%、未知不純物0.1%未� �)。2回目再結晶品に「フルオロ硫酸とトリエ チルアミンの塩」は全く含まれていなかった 。反応から2回目再結晶までのトータル収率� �72%であった。得られた目的物の機器データ� �下に示す。

¹ H-NMR(基準物質:Me ₄ Si,重溶媒:CDCl ₃ ),δ ppm:3.47(S,3H),4.32(m,1H),4.67(m,2H),4.76(dt,51.2Hz,9. 4Hz,1H),5.19(m,2H),6.13(dt,14.4Hz,9.6Hz,1H),7.34-7.64(Ar-H,9 H),7.95-8.13(Ar-H,6H).
¹⁹ F-NMR(基準物質:C ₆ F ₆ ,重溶媒:CDCl ₃ ),δ ppm:-35.32(dd,50.2Hz,13.7Hz,1F).

 これらの機器データは非特許文献1の実験 の部に記載されたものと同じであった。

[実施例2]
 ステンレス鋼(SUS)製耐圧反応容器に、下記� �
で示されるメチル2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-α-D- ガラクトピラノシド40.0g(79.0mmol、1.00eq)、アセ トニトリル158mL、トリエチルアミン20.0g(198mmol 、2.51eq)とトリエチルアミン・三フッ化水素� �体6.36g(39.5mmol、0.50eq)を加え、内温を-5℃に冷 却し、減圧下でスルフリルフルオリド(SO ₂ F ₂ )18.3g(179mmol、2.27eq)をボンベより吹き込み、同 温度で2時間攪拌し、さらに室温で終夜攪拌� �た。反応の変換率を液体クロマトグラフィ� �により測定したところ99.7%であった。反応終 了液に水237mLを加え、室温で3時間攪拌した。 析出した結晶を濾過し、アセトニトリル水溶 液(アセトニトリル20mLと水30mLから調整)で洗� �することにより、下記式
で示されるメチル2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-4-デ オキシ-4-フルオロ-α-D-グルコピラノシドの粗 結晶(湿ケーキ)を47.2g得た。粗結晶(湿ケーキ) の液体クロマトグラフィー純度は90.9%であっ� ��(4,5-オレフィン体5.3%、クロロ体0.1%、未知不 純物2.6%)。粗結晶(湿ケーキ)に「フルオロ硫� �とトリエチルアミンの塩」は全く含まれて� �なかった(塩残存量は ¹⁹ F-NMRにより測定した)。粗結晶(湿ケーキ)全量� ��、酢酸エチル120mLを加え、加熱溶解し、n-ヘ プタン160mLを加え、室温まで降温し、析出し� ��結晶を濾過し、酢酸エチルとn-ヘプタンの� �合溶液(酢酸エチル15mLとn-ヘプタン20mLから調 整)で洗浄し、真空乾燥することにより、1回� ��再結晶品を31.3g得た。1回目再結晶品(湿ケー キ)の液体クロマトグラフィー純度は98.9%であ った(4,5-オレフィン体0.9%、クロロ体0.1%未満� �未知不純物0.1%)。反応から1回目再結晶まで� �トータル収率は78%であった。1回目再結晶品3 1.0gに、酢酸エチル93mLとn-ヘプタン124mlを加え 、加熱溶解し、室温まで降温し、析出した結 晶を濾過し、n-ヘプタンで洗浄し、真空乾燥� ��ることにより、2回目再結晶品を27.6g得た。2 回目再結晶品(湿ケーキ)の液体クロマトグラ� ��ィー純度は99.8%(4,5-オレフィン体0.1%、クロ� �体0.1%未満、未知不純物0.1%未満)であった。� �応から2回目再結晶までのトータル収率は69%� ��あった。得られた目的物の機器データは実� ��例1と同じであった。

 この様に、実施例1と実施例2の反応自体� �共に良好に進行しているが、後処理の比較� �テーブル1に纏めるが、操作性、廃棄物量お� ��び脱塩効率の全ての点において実施例2の方 が格段に優位である。

[実施例3]
 ステンレス鋼(SUS)製耐圧反応容器に、下記� �
で示されるメチル2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-α-D- ガラクトピラノシド507mg(1.001mmol、1.00eq)、ア� �トニトリル1mLとトリエチルアミン202mg(1.996mmo l、1.99eq)を加え、内温を-78℃に冷却し、トリ� ��ルオロメタンスルホニルフルオリド(CF ₃ SO ₂ F)304mg(1.999mmol、2.00eq)をボンベより吹き込み、 室温で終夜攪拌した。反応終了液を酢酸エチ ルで希釈し、炭酸カリウム水溶液で洗浄し、 有機層を回収した。回収有機層を減圧濃縮す ることにより、下記式
で示されるメチル2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-4-デ オキシ-4-フルオロ-α-D-グルコピラノシドの粗 生成物を610mg得た。粗生成物の ¹ H-NMRおよび ¹⁹ F-NMRより目的物が主生成物として含まれてい� ��ことを確認した(実施例1の機器データとの� �較により)。

[実施例4]
 ステンレス鋼(SUS)製耐圧反応容器に、下記� �
で示されるメチル2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-α-D- ガラクトピラノシド300mg(0.592mmol、1.00eq)、ア� �トニトリル0.6mL、トリエチルアミン240mg(2.372m mol、4.01eq)とトリエチルアミン・三フッ化水� �錯体95.5mg(0.592mmol、1.00eq)を加え、内温を-78℃ に冷却し、トリフルオロメタンスルホニルフ ルオリド(CF ₃ SO ₂ F)2,090mg(13.744mmol、23.22eq)をボンベより吹き込� �、室温で終夜攪拌した。反応終了液を酢酸� �チルで希釈し、炭酸カリウム水溶液で洗浄� �、有機層を回収した。回収有機層を減圧濃� �することにより、下記式
で示されるメチル2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-4-デ オキシ-4-フルオロ-α-D-グルコピラノシドの粗 生成物を492mg得た。粗生成物の ¹ H-NMRおよび ¹⁹ F-NMRより目的物が主生成物として含まれてい� ��ことを確認した(実施例1の機器データとの� �較により)。