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Title:
METHOD FOR PRODUCING 5-(1-PHENYL-1H-PYRAZOLE-4-YL)-NICOTINAMIDE DERIVATIVES AND SIMILAR COMPOUNDS WITHOUT ISOLATING OR PURIFYING THE PHENYLHYDRAZINE INTERMEDIATE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2018/104214
Kind Code:
A1
Abstract:
A method for producing 5-(1-phenyl-1H-pyrazole-4-yl)-nicotinamide derivatives and similar compounds of formula (I) by converting an aniline into a 1-phenyl-1H-pyrazole derivative without isolating or purifying the phenylhydrazine intermediate.

Inventors:
ERVER, Florian (Lahnstraße 16, Wiesbaden, 65195, DE)
MEMMEL, Frank (Xantenerstraße 17, Guntersblum, 67583, DE)
ARLT, Alexander (Am Heidstamm 47, Köln, 50859, DE)
HALLENBACH, Werner (Lichtenberger Str. 68, Monheim, 40789, DE)
HARSCHNECK, Tobias (Am Botanischen Garten 11, Düsseldorf, 40225, DE)
SCHOTES, Christoph (Sternwartstr. 38, Düsseldorf, 40223, DE)
VELTEN, Robert (Heerstr. 17, Langenfeld, 40764, DE)
Application Number:
EP2017/081343
Publication Date:
June 14, 2018
Filing Date:
December 04, 2017
Export Citation:
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Assignee:
BAYER CROPSCIENCE AKTIENGESELLSCHAFT (Alfred-Nobel-Str. 50, Monheim am Rhein, 40789, DE)
International Classes:
C07D401/04; A01N43/56; C07D231/12
Domestic Patent References:
WO2015067646A12015-05-14
WO2015067646A12015-05-14
WO2006137395A12006-12-28
WO2009030457A12009-03-12
WO2010013567A12010-02-04
WO2011009540A22011-01-27
Foreign References:
EP2319830A12011-05-11
US20020198399A12002-12-26
Other References:
HOUBEN-WEYL: "Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage", vol. VIII, 1952, G. THIEME VERLAG, pages: 359,463 ff
Attorney, Agent or Firm:
BIP PATENTS (Alfred-Nobel-Str. 10, Monheim am Rhein, 40789, DE)
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Claims:
Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

worin

Ri für Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C t-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C i-Alkoxy steht;

R2 für Halogen, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C/t-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C i-Alkoxy steht;

R3 für Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C/t-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C/i-Alkoxy steht;

R für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C/t-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl steht;

R5 für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C/t-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl steht;

Ai für oder N steht;

A2 für =C(R7)- oder N steht;

A3 für =C(R8)- oder N steht;

A4 für =C(R9)- oder N steht; wobei maximal drei Substituenten aus Ai, A2, A3 und A4 für N stehen;

R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C4-Alkyl, oder Halogen stehen umfassend die Schritte: a) Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (a) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (d) in einer one-pot Reaktion umfassend die Schritte Diazotierung der Verbindung der Formel (a) (Reaktion 1), Reduktion des entstehenden Salzes zu einer Hydrazin- Verbindung der Formel (b) (Reaktion 2) und Cyclisierung der entstandenen Verbindung zu Verbindung (d) (Reaktion 3)

(b)

(a) (d) worin M für Ammonium oder ein Alkalimetall steht, wenn n = 1 ist oder M für ein Erdalkalimetall steht, wenn n = 2 ist; b) Reagieren einer Verbindung der Formel (d) mit einer halogenierenden Verbindung zu einer Verbindung der Formel (f)

c) Reagieren einer Verbindung der Formel (f) mit einer Verbindung der Formel (i) zu einer Verbindung der Formel (I)

X = Br, I

(i) (I) wobei Rio und RH unabhängig voneinander für H oder Ci-Cö-Alkyl stehen oder Rio und Rn zusammen für eine Ci-Cs-Alkyl-Brücke stehen. Verfahren gemäß Anspruch 1 , worin die Konvertierung einer Verbindung der Formel (a) in eine Verbindung der Formel (d) mindestens eine der folgenden Gegebenheiten erfüllt:

i) Es erfolgt keine Isolierung des Diazoniumions (Diazoniumsalzes) aus dem Reaktionsgemisch der Reaktion 1 ;

ii) Es erfolgt keine Aufreinigung des Diazoniumions (Diazoniumsalzes) aus dem Reaktionsgemisch der Reaktion 1 ;

iii) Es erfolgt keine Isolierung von Verbindung (b) aus dem Reaktionsgemisch der Reaktion 2;

iv) Es erfolgt keine Aufreinigung einer Verbindung (b) aus dem Reaktionsgemisch der Reaktion 2;

v) Alle Reaktionen 1, 2, und 3 erfolgen in dem gleichen Reaktionsgefäß;

vi) Vom Lösungsmittel der Reaktion 1 nur ein geringer Anteil des Lösungsmittels vor Start der zweiten Reaktion bzw. vor Start der Reaktion 3 entfernt, bevorzugt weniger als 50 vol.% (Volumenprozent bezogen auf das eingesetzte Volumen des Lösungsmittels), bevorzugt weniger als 30 vol.%, mehr bevorzugt weniger als 10 vol.%, noch mehr bevorzugt maximal 5 vol.% des Lösungsmittels (z. B. durch Verdampfen, z. B. bei einer Reaktionstemperatur von um die 40 °C, oder aktives Entfernen z. B. durch Destillation und/oder verminderten Druck bezogen auf 1013 hPa), bevorzugt wird aktiv kein Lösungsmittel durch den Lösungsmittelaustausch zwischen Reaktion 1 und Reaktion 2 und zwischen Reaktion 2 und 3 entfernt (z. B. durch Destillation und/oder verringertem Druck bezogen auf 1013 hPa);

vii) Es erfolgt nur ein geringer Austausch, bevorzugt kein Austausch, von Lösungsmittel zwischen Reaktion 1 und 2 und nur ein geringer Austausch, bevorzugt kein Austausch, von Lösungsmittel zwischen Reaktion 2 und 3, besonders bevorzugt wird maximal 50 vol.%), bevorzugt maximal 40 vol.%>, mehr bevorzugt maximal 30 vol.%>, noch mehr bevorzugt maximal 20 vol.%> des vor der Reaktion 1 eingesetzten Lösungsmittels durch ein neues Lösungsmittel ersetzt (bei dem neuen Lösungsmittel kann es sich um das selbe Lösungsmittel oder ein anderes Lösungsmittel handeln).

Verfahren gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei weder das aus Verbindung (a) entstehende Diazoniumion (Diazoniumsalz) noch Verbindung (b) während der Reaktionsfolge, die zu Verbindung (d) führt, isoliert oder aufgereinigt werden.

Verfahren gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei weder das aus Verbindung (a) entstehende Diazoniumion (Diazoniumsalz) noch Verbindung (b) während der Reaktionsfolge, die zu Verbindung (d) führt, isoliert oder aufgereinigt, noch es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel kommt.

Verfahren gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die halogenisierende Verbindung aus Schritt b) Brom, Iod, ein anorganisches Brom- oder Iosalz oder ein organisches Brom- oder Iodmolekül, in der die Bindung eines organischen Restes zum Brom polarisiert ist so dass das Brom oder Iod Träger einer partiell positiven Ladung ist, bevorzugt Brom, Iod, N- Bromsuccinimid, N-Iodsuccinimid, l,3-Dibrom-5-5-dimethylhydantoin und Jodmonochlorid.

Verfahren gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Reaktion einer Verbindung der Formel (i) mit einer Verbindung der Formel (f) in Schritt c) durch einen Palladiumkatalysator katalysiert wird.

Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei die Reaktion durch Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid oder einer Mischung daraus, katalysiert wird.

Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, wobei die Reaktion einer Verbindung der Formel (i) mit einer Verbindung der Formel (f) in Schritt c) in Anwesenheit mindestens einer Base erfolgt, wobei die Base ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumphosphat.

Verfahren gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei eine Verbindung der Formel (i) durch Reaktion einer Verbindung der Formel (h)

(h) mit einem Bordonor der Formel hersgestellt wird, wobei Ai, A2, A3, A4 R4, R5, Rio und Rn gemäß Anspruch 1 definiert sind.

Description:
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON

5-(1 -PHENYL-1 H-PYRAZOL-4-YL)-NICOTINAMID-DERIVATEN UND ÄHNLICHER

VERBINDUNGEN OHNE ISOLIERUNG ODER AUFREINIGUNG DER PHENYLHYDRAZIN-ZWISCHENSTUFE

Hintergrund

Die Herstellung von Verbindungen gemäß Formel (I) ist z. B. aus WO2015/067646 bekannt.

Detaillierte Beschreibung Hierin beschrieben ist nun ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

worin

Ri für Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C i-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C i-Alkoxy steht; R2 für Halogen, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C i-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C/i-Alkoxy steht;

R3 für Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C i-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C/i-Alkoxy steht;

R für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C/i-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl steht;

R5 für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C/i-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl steht;

Ai für oder N steht;

A 2 für =C(R 7 )- oder N steht; A 3 für oder N steht;

A4 für =C(R 9 )- oder N steht; wobei maximal drei Substituenten aus Ai, A2, A3 und A4 für N stehen; R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C i-Alkyl, oder Halogen stehen.

Der Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, dass es als„one-pot" Reaktion durchgeführt werden kann, d.h. es ist nicht nötig, die Zwischenstufe (b) zu isolieren oder aufzureinigen, bevor sie zu Zwischenstufe (d) umgesetzt wird:

Worin n für eins oder zwei und M für Ammonium, ein Alkalimetal, bevorzugt Li, K oder Na (jeweils n=l) oder ein Erdalkalimetall, bevorzugt Mg, Ca oder Ba, (jeweils n=2) steht. Ri, R2, R3, R4, R5 wie hierin definiert sind und Rio und RH unabhängig voneinander für H oder Ci-Cö-Alkyl oder Rio und Rn zusammen stehen für eine Ci-Cs-Alkyl-Brücke (z. B. -(CH3)2C-C(CH3)2-).

Die im folgenden beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen beziehen sich, wenn zutreffend, auf alle hierin beschriebenen Formeln. In einer bevorzugten Ausführungsform steht A3 für C-Halogen.

In einer bevorzugten Ausführungsform steht A3 für N.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht

A 2 für =C(R 7 )-;

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht

A 2 für =C(H)-;

A4 für =C(Halogen)-, bevorzugt für =C(C1)-, =C(F)-, =C(I)-, =C(Br)-, mehr bevorzugt für =C(C1)-;

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht

A 2 für =C(R 7 ); A 3 für N; und

A4 für =C(Halogen)-, bevorzugt für =C(C1)-, =C(F)-, =C(I)-, =C(Br)-, mehr bevorzugt für =C(C1)-; In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht A 2 für C-H; A 3 für N; und A4 für =C(Halogen)-, bevorzugt für =C(C1)-, =C(F)-, =C(I)-, =C(Br)-, mehr bevorzugt für =C(C1)-;; In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht

Ri für Halogen, gegebenenfalls mit Halogen, insbesondere Br, I, Cl oder F, oder CN substituiertes Ci-C i-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C i-Alkoxy;

R2 für mit Halogen substituiertes Ci-C/i-Alkyl oder mit Halogen, insbesondere Br, I, Cl oder F, substituiertes Ci-C/i-Alkoxy; bevorzugt mit Fluor substituiertes Ci-C/i-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C/i-Alkoxy z. B. perfluoro- Ci-C/i-Alkyl oder perfluoro- Ci-C/i-Alkoxy;

R3 für Halogen, gegebenenfalls mit Halogen, insbesondere Br, I, Cl oder F, oder CN substituiertes Ci-C i-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen, insbesondere Br, I, Cl oder F, oder CN substituiertes Ci-C/i-Alkoxy; Besonders bevorzugt steht R2 für Difluormethyl, Trichlormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trifluormethyl, 1 -Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 ,2,2,2-Tetrafluorethyl, 1 -Chlor- 1 ,2,2,2-tetrafluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 1 , 1 -Difluorethyl, Pentafluorethyl, Pentafluor-tert-butyl, Heptafluor-n-propyl, Heptafluor-isopropyl, Nonafluor-n-butyl, Nonafluor-sec-butyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Chlor- difluormethoxy, Dichlor-fluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-2,2-difluorethoxy, Pentafluorethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfanyl; oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl (bevorzugt perfluoriertes Ci-C3-Alkyl (CF3, C2F5 oder C3F7)) oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkoxy (bevorzugt perfluoriertes Ci-C3-Alkoxy (OCF3, OC2F5 oder für perfluoriertes Ci-C3-Alkyl wie perfluoriertes n- bzw. i-Propyl (-C3F7), perfluoriertes Ethyl (C2F5) oder perfluoriertes Methyl (CF3), besonders bevorzugt perfluoriertes n- bzw. i-Propyl (-C3F7) oder perfluoriertes Methyl.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen Ri und R3 unabhängig voneinander für H, Br, I, Cl oder F, Cyano, Methyl, Ethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Chlordifluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1 -Methylethoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Chlor- difluormethoxy, Dichlor-fluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-2,2- difluorethoxy oder Pentafluorethoxy.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen Ri und R3 unabhängig voneinander für H, Chlor, Brom, Fluor, Cyano, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Chlordifluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, 1 -Methylethoxy, Difluormethoxy, Chlor- difluormethoxy, Dichlor-fluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder 2-Chlor-2,2-difluorethoxy.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen Ri und R3 für die hierin beschriebenen Substituenten, jedoch stehen Ri und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für H. Mit anderen Worten, wenn Ri in einer Verbindung für H steht, steht R3 für einen der anderen hierin beschriebenen Substituenten und umgekehrt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen Ri und R3 jeweils für einen Substituenten ausgewählt aus Cl, Br F, Ci-C3-alkyl, mit Halogen substituiertes Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy oder mit Halogen substituiertes Ci-C3-alkoxy.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen Ri und R3 jeweils für Cl, Br, jeweils für C1-C3- alkyl, oder jeweils für mit Halogen substituiertes Ci-C3-alkyl wie z. B. perfluoriertes Ci-C3-alkyl (Perfluormethyl, perfluoroethyl oder Perfluorpropyl).

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht Ri für perfluoriertes Ci-C3-alkyl (z. B. Perfluormethyl) und R3 für Cl, Br oder F, besonders bevorzugt für Cl oder Br.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R4 für gegebenenfalls mit Cl, Br, I, F oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl, und R5 für Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C i-Alkyl und R5 für gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C i-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl. Mehr steht R4 für Cyclopropyl, 1 -CN-Cyclopropyl und R5 für Wasserstoff oder Ci-C/i-Alkyl, wie Methyl oder Ethyl.

Die Erfindung betrifft zudem das Intermediat (X) und Verfahren zur Herstellung von Verbindung (X) :

(X)

Weiterhin betrifft die Erfindung Intermediate (XI) bis (XV), und deren Herstellung.

(XV)

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Aniline der Formel (a) sind literaturbekannt (z.B. EP2319830, US2002/198399, WO2006137395, WO2009030457, WO2010013567, WO2011009540).

Bevorzugt sind dabei die folgenden Aniline: 4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylanilin

2,6-Dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)anilin

2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin

2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin

2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)anilin 4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)anilin

2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin

2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin;

Bevorzugte Pyrazole der Formel (d) sind

l-[4-(l ,l,l,2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-lH-p yrazol

1 -[2,6-Dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol

1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazo l

1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyraz ol 1 -[2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol 1 -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl]- lH-pyrazol 1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazo l

1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyraz ol Bevorzugte Halogenpyrazole der Formel (e) sind

4-Brom-l -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-lH-pyrazol

4-Brom-l -[2,6-dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-l H-pyrazol

4-Brom-l -[2-chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3, 3, 3 -heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-l H-pyrazol 4-Brom-l -[2-chlor-4-(l , 1,1, 2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyraz ol 4-Brom-l -[2-chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3, 3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-l H-pyrazol 4-Brom-l -[4-(l , 1 , 1 ,2,3, 3, 3 -heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl]-l H-pyrazol 4-Brom-l -[2 -brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazo l 4-Brom-l -[2 -brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyraz ol 1 -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-4-iod-lH-pyrazo l

1 -[2,6-Dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol

1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH- pyrazol 1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-4-iod-lH -pyrazol 1 -[2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl]- 4-iod-lH-pyrazol 1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH- pyrazol 1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-4-iod-lH -pyrazol

Besonders bevorzugt sind dabei die folgenden Verbindungen:

2,6-Dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)anilin

2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin

2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin

2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)anilin

2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin

2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin 1 -[2,6-Dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol

1 -[2-Chlor-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH -pyrazol

1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyraz ol 1 -[2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol 1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazo l

1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyraz ol

4-Brom-l -[2,6-dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-l H-pyrazol

4-Brom-l -[2-chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3, 3, 3 -heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-l H-pyrazol

4-Brom-l -[2-chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3, 3, 3 -heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-l H-pyrazol 4-Brom-l -[2-chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol

4-Brom-l -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)p henyl]-lH-pyrazol

4-Brom-l -[2 -brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazo l

4-Brom-l -[2 -brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyraz ol 1 -[2,6-Dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol

1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH- pyrazol l-[2-Chlor-4-(l , 1,1, 2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-4-iod-lH -pyrazol

1 -[2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol

1 -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl]- 4-iod-lH-pyrazol 1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH- pyrazol

1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-4-iod-lH -pyrazol

Die zur Herstellung der Boranate bzw. Boronsäuren verwendeten Ausgangsprodukte sind entweder käuflich (z.B. 5-Brom-2-chlor-N-cyclopropylnicotinamid, 5-Brom-2-chlor-N-cyclopropyl-N- methylnicotinamid) oder können analog der hierin enthaltenen Vorschrift hergestellt werden. Bevorzugt werden die folgenden Verbindungen mittels des hierin beschriebenen Verfahrens hergestellt:

Verfahrensbeschreibung Schema 1: one pot reaction

Der Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt in der guten Handhabbarkeit der Konvertierung einer Verbindung der Formel (a) in eine Verbindung der Formel (d). Hierbei können alle Reaktionsschritte in einer one-pot Reaktion erfolgen.

Unter dem Begriff„one-pot Reaktion" versteht man hierbei die Konvertierung einer Verbindung der Formel (a) in eine Verbindung der Formel (d) umfassend die Schritte Diazotierung der Verbindung der Formel (a) (Reaktion 1), Reduktion des entstehenden Salzes zu einer Hydrazin- Verbindung der Formel (b) (Reaktion 2) und Cyclisierung der entstandenen Verbindung zu Verbindung (d) (Reaktion 3), wobei mindestens eine der folgenden Gegebenheiten erfüllt ist:

1) Es erfolgt keine Isolierung des Diazoniumions (bzw. des entsprechenden Diazoniumsalzes, je nach dem welche Gegenionen vorliegen) aus dem Reaktionsgemisch der Reaktion 1 ;

2) Es erfolgt keine Aufreinigung des Diazoniumions (Diazoniumsalzes) aus dem Reaktionsgemisch der Reaktion 1

(Entfernen von Lösungsmittel (aktiv (z. B. durch Destillation und/oder verminderten Druck bezogen auf 1013 hPa oder Ausfällung ) als auch ggf. durch die Reaktionsbedingungen (z. B. Verdampfen von Lösungsmittel aufgrund der Reaktionstemperatur) ist explizit keine Aufreinigung des Diazoniumions (Diazoniumsalzes));

3) Es erfolgt keine Isolierung von Verbindung (b) aus dem Reaktionsgemisch der Reaktion 2;

4) Es erfolgt keine Aufreinigung einer Verbindung (b) aus dem Reaktionsgemisch der Reaktion 2 (Entfernen von Lösungsmittel wie in Reaktion 1 eingesetzt (aktiv (z. B. durch Destillation und/oder verminderten Druck bezogen auf 1013 hPa oder Ausfällung) als auch ggf. durch die Reaktionsbedingungen (z. B. Verdampfen von Lösungsmittel wie in Reaktion 1 eingesetzt aufgrund der Reaktionstemperatur) ist explizit keine Aufreinigung der Verbindung der Formel

(b));

5) Alle Reaktionen 1 , 2, und 3 erfolgen in dem gleichen Reaktionsgefäß,

6) Vom Lösungsmittel der Reaktion 1 wird wenn überhaupt nur ein geringer Anteil des Lösungsmittels vor Start der zweiten Reaktion bzw. vor Start der Reaktion 3 entfernt, bevorzugt weniger als 50 vol.% (Volumenprozent bezogen auf das eingesetzte Volumen des Lösungsmittels), bevorzugt weniger als 30 vol.%, mehr bevorzugt weniger als 10 vol.%, noch mehr bevorzugt maximal 5 vol.%> des Lösungsmittels (z. B. durch Verdampfen, z. B. bei einer Reaktionstemperatur von um die 40 °C, oder aktives Entfernen z. B. durch Destillation und/oder verminderten Druck bezogen auf 1013 hPa), bevorzugt wird aktiv kein Lösungsmittel durch den Lösungsmittelaustausch zwischen Reaktion 1 und Reaktion 2 und zwischen Reaktion 2 und 3 entfernt (z. B. durch Destillation und/oder verringertem Druck bezogen auf 1013 hPa);

7) Es erfolgt essentiell kein Austausch von Lösungsmittel zwischen Reaktion 1 und 2 und kein Austausch von Lösungsmittel zwischen Reaktion 2 und 3, d.h. wenn überhaupt wird maximal 50 vol.%), bevorzugt maximal 40 vol.%, mehr bevorzugt maximal 30 vol.%>, noch mehr bevorzugt maximal 20 vol.%> des vor der Reaktion 1 eingesetzten Lösungsmittels durch ein neues Lösungsmittel ersetzt (bei dem neuen Lösungsmittel kann es sich um das selbe Lösungsmittel oder ein anderes Lösungsmittel handeln).

Bei einer„one-pot" Reaktion können während der Reaktionsfolge Reaktionsvolumen in Form von Feststoffen, Flüssigkeiten oder Suspensionen, z.B. in Form von festen, gelösten oder suspendierten Reduktionsmittel, oder Lösungsmittel (das selbe Lösungsmittel wie vor Reaktion 1 eingesetzt oder ein weiteres Lösungsmittel) zugegeben werden, Ziel ist jedoch eine Reaktionsfolge ohne essentiellen/ohne Austausch von Lösungsmittel wie in Reaktion 1 eingesetzt oder aktives Entfernen von Lösungsmittel wie vor Reaktion 1 eingesetzt.

Bevorzugt wird weder das aus Verbindung (a) entstehende Diazoniumion (Diazoniumsalz) noch Verbindung (b) während der Reaktionsfolge, die zu Verbindung (d) führt, isoliert oder aufgereinigt. Weiterhin bevorzugt wird weder das aus Verbindung (a) entstehende Diazoniumion (Diazoniumsalz) noch Verbindung (b) während der Reaktionsfolge, die zu Verbindung (d) führt, isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel, z. B. des Lösungsmittels wie vor Reaktion 1 eingesetzt.

Weiterhin bevorzugt wird weder das aus Verbindung (a) entstehende Diazoniumion (Diazoniumsalz) noch Verbindung (b) während der Reaktionsfolge, die zu Verbindung (d) führt, isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel, z. B. des Lösungsmittels wie vor Reaktion 1 eingesetzt und alle Reaktionen 1, 2, und 3 erfolgen in dem gleichen Reaktionsgefäß. In diesem Fall wird der Fachmann von Beginn an ein Reaktionsgefäß wählen, dass alle Volumina für Reaktion 1 , 2 und 3 aufnehmen kann. In anderen Worten, bevorzugt ist, dass es sich bei der Reaktionsfolge um ineinander geschobene Reaktionen (telescoped reaction) in ein oder mehreren Gefäßen, bevorzugt einem Gefäß, handelt.

Der Begriff„Aufreinigen" im Sinn der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf das Anreichern eines Stoffes (und damit Abreichern von anderen Stoffen) auf eine Reinheit von mindestens 20 gew.% (Gewichtsprozent eines Stoffes bezogen auf die gemessene Gesamtmasse. Der Anteil kann z. B. chromatographisch (z. B. HPLC oder gaschromatographisch oder gravimetrisch) bestimmt werden), bevorzugt mindestens 50 gew.%, noch mehr bevorzugt mindestens 75 gew.%, z. B. 90 gew.%, 98 gew.%) oder größer 99 gew.%.

N-Arylpyrazole der Formel (d) werden hergestellt, indem 2,4,6-trisubstituierte Aniline der Formel (a) mit einer stöchiometrischen Menge Nitrit diazotiert, durch Zugabe eines Reduktionsmittels zum entsprechenden Hydrazin-Intermediat der Formel (b) reduziert und anschließend durch Hinzusetzen von stöchiometrischen Mengen 1,1,3,3-Tetramethoxypropan (c) in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt wird.

Geeignete Nitrite sind z. B. Alkali- oder Erdalkalinitrite bzw. Ammoniumnitrit. Bevorzugt ist LiN0 2 , NaN0 2 , KNO2, Mg(N0 2 ) 2 , Ca(N0 2 ) 2 oder Ba(N0 2 ) 2 , besonders bevorzugt LiN0 2 NaN0 2 , KN0 2 , ganz besonders bevorzugt NaN0 2 .

Geeignete Lösungsmittel sind z. B.: Carbonsäuren (wie z. B. Essigsäure, n-Propansäure, n-Butansäure), Ether (wie z. B. Tetrahydrofuran, 1 ,2-Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan) und Nitrile (wie z. B. Acetonitril), oder Mischungen dieser genannten Lösungsmittel. Bevorzugte Lösungsmittel sind Carbonsäuren. Ganz besonders bevorzugt ist Essigsäure.

Als Reduktionsmittel eignen sich besonders: Zinn(II)salze (wie z. B. Zinn(II)chlorid, Zinn(II)bromid und Zinn(II)iodid) und Sulfite (wie z. B. Lithiumsulfit, Natriumsulfit und Kaliumsulfit). Besonders bevorzugt ist die Verwendung von allen genannten Zinn(II)salzen. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Zinn(II)chlorid.

Die Reaktion von Verbindungen der Formel (a) mit Nitrit wird bevorzugt bei einer Umgebungstemperatur im Bereich von 0 °C bis 80 °C, wie im Bereich von 10°C bis 60 °C, mehr bevorzugt im Bereich von 20 °C bis 50 °C (z. B., im Bereich von 20 °C bis 40 °C) durchgeführt.

Die Reduktionsreaktion von Verbindungen der Formel (b) mit einem Reduktionsmittel wird bevorzugt bei einer Umgebungstemperatur im Bereich von 0 °C bis 80 °C, wie im Bereich von 10°C bis 60 °C (z. B., 10 °C bis 35 °C) durchgeführt.

Die Ringschlussreaktion mit 1,1,3,3-Tetramethoxypropan wird bevorzugt bei einer Umgebungstemperatur im Bereich von 0 °C bis 80 °C, mehr bevorzugt im Bereichvon 10 °C bis 60 °C, noch mehr bevorzugt im Bereich von 20 °C bis 50 °C. Bevorzugt werden alle diese drei Reaktionen im Bereich des Normaldrucks (1013 hPa) durchgeführt, z. B. im Bereich von 300 hPa bis 5000 hPa oder von 500 hPa bis 2000 hPa, bevorzugt wie im Bereich von 1013 hPa ± 200 hPa.

Die Reaktionsdauer der Verbindungen der Formel (a) mit Nitrit liegt bevorzugt im Bereich der Dosierzeit des Nitrits in einer entsprechenden Säure wie Schwefelsäure. Die Umsetzung ist instantan. Der Fachmann kann die Dosierzeit aus seiner Erfahrung heraus ohne Probleme abschätzen. Bevorzugt ist jedoch mindestens eine halbe Stunde, wie im Bereich von 0,5 h bis 3 h, z. B. 1 h ± 0,5 h.

Die Reaktionsdauer der von Verbindungen der Formel (b) mit einem Reduktionsmittel liegt bevorzugt im Bereich der Dosierzeit des von mindestens 5 min. wie etwa mindestens 15 min., mindestens 30 min. oder mindestens 1 Stunde. Die Reaktionsdauer der Ringschlussreaktion liegt bevorzugt im Bereich von 0,05 bis 30 Stunden, mehr bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 20 Stunden, noch mehr bevorzugt im Bereich von 2 bis 15 Stunden, wie z. B. im Bereich von 4 bis 8 Stunden.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die folgende:

Die Verbindungen der Formel (a) wird in einem organischen Lösungsmittel vorgelegt und mit Natriumnitrit, z. B. gelöst in einer starken Säure wie konzentrierter Schwefelsäure, versetzt. Nach vollständigem Umsatz wird zu der Reaktionsmischung eine Lösung des Reduktionsmittels, z. B. in einer starken Säure wie konzentrierter Salzsäure oder Schwefelsäure, bevorzugt Salzsäure, hinzudosiert. Nach vollständigem Umsatz wird die Reaktionsmischung mit 1,1,3,3-Tetramethoxypropan versetzt. Bevorzugt wird anschließend das Reaktionsgemisch unter guter Rührung in einem Temperaturbereich von 15 °C bis 60 °C, mehr bevorzugt in einem Temperaturbereich von 25 °C bis 50 °C für eine Dauer von 4 bis 8 Stunden bis zum vollständigen Umsatz inkubiert. Eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäße Verfahrens ist die folgende: Die Verbindung Formel (a) wird in Essigsäure vorgelegt und mit Natriumnitrit, gelöst in konzentrierter Schwefelsäure, versetzt. Nach vollständigem Umsatz wird zu der Reaktionsmischung eine Lösung von Zinn(II)chlorid in konzentrierter Salzsäure hinzudosiert. Nach vollständigem Umsatz wird die Reaktionsmischung mit 1,1,3,3-Tetramethoxypropan versetzt. Bevorzugt wird anschließend das Reaktionsgemisch unter guter Rührung in einem Temperaturbereich von 15 °C bis 60 °C, mehr bevorzugt in einem Temperaturbereich von 25 °C bis 50 °C für eine Dauer von 4 bis 8 Stunden bis zum vollständigen Umsatz inkubiert.

Die Aufarbeitung und Isolierung der Verbindung der Formel (d) kann z. B. durch Eintragen der Reaktionsmischung in deionisiertes Wasser erfolgen.

Das Produkt kann weiterhin in eine wasserunlösliche, organische Phase extrahiert werden, z. B. in Essigsäureisopropylester / n-Heptan 1 :1 (v/v), und die organische Phase mit einer wässrigen Säure, wie einer 10 w% wässriger Salzsäure, sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen werden. Nach Trocknung der organischen Phase, z. B. über Magnesiumsulfat und Filtration des Trockenmittels kann das Lösungsmittel entfernt werden, z. B. im Vakuum abdestilliert werden; Der Rückstand kann einer Vakuumdestillation bei 0.05-0.10 mbar mit Spaltrohrkolonne unterzogen werden.

Schema 2: Herstellung von Verbindungen der Formel (f)

X = Br, I

(d )

Die Reste Ri R2 und R3 haben die oben beschriebenen Bedeutungen. X steht z. B. für Brom oder Iod. Die Verbindungen der Strukturformel (f) sind z.B. die oben als bevorzugte Halogenpyrazole genannten Verbindungen:

4-Brom-l -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-lH-pyrazol 4-Brom-l -[2,6-dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-l H-pyrazol 4-Brom-l -[2-chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3, 3, 3 -heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-l H-pyrazol 4-Brom-l -[2-chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3, 3, 3 -heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-l H-pyrazol 4-Brom-l -[2-chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3, 3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-l H-pyrazol 4-Brom-l -[4-(l , 1 , 1 ,2,3, 3, 3 -heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl]-l H-pyrazol 4-Brom-l -[2 -brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazo l 4-Brom-l -[2 -brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyraz ol 1 -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-4-iod-lH-pyrazo l 1 -[2,6-Dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH- pyrazol 1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-4-iod-lH -pyrazol 1 -[2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3 -heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-4-iod-l H-pyrazol 1 -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl]- 4-iod-lH-pyrazol 1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH- pyrazol 1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-4-iod-lH -pyrazol

Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Struktur (f) werden hergestellt indem man die Pyrazole der Struktur (d) mit halogenierenden Mitteln umsetzt. Die Reste R1-R3 haben die oben beschriebenen Bedeutungen. Geeignete halogenierende Verbindungen sind dem Fachmann bekannt wie z.B. Brom, lod, ein anorganisches Brom- oder Iodsalz, oder ein organisches Brom- oder Iod-Molekül, in dem die Bindung eines organischen Restes zum Brom oder lod polarisiert ist so dass das Brom oder lod Träger einer partiell positiven Ladung ist, bevorzugt, z.B. Brom, lod, N-Bromsuccinimid, N- Iodsuccinimid, l,3-Dibrom-5-5-dimethylhydantoin und Jodmonochlorid. Bevorzugt werden Brom, lod und Iodsuccinimid eingesetzt. Gegebenenfalls ist es vorteilhaft, die Reaktion in Gegenwart eines Oxidationsmittels z.B. Wasserstoffperoxid durchzuführen. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden. Gewöhnlich wird sie in einem Temperaturbereich von -78 bis 200 °C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen -10 bis 150 °C durchgeführt wie zum Beispiel zwischen 60 °C und 100 °C. Die Reaktion kann unter erhöhtem als auch vermindertem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie aber unter Normaldruck durchgeführt, z.B. im Bereich von 1013 hPa±300 hPa, oder im Bereich von 1013 hPailOO hPa, oder im Bereich von 1013 hPa±50 hPa.

Als Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren kommen grundsätzlich alle unter den spezifischen Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Als Beispiele sind zu nennen: Halogenkohlenwasserstoffe (z.B. Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylenchlorid, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol), Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol), Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril, Benzonitril, m- Chlorbenzonitril). Aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan und technische Kohlenwasserstoffe), Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Ligroin, Octan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Brombenzol, Nitrobenzol, Xylol, Ester (z.B. Methyl-, Ethyl-, Butyl-, Isobutylacetat, Dimethyl-, Dibutyl-, Ethylencarbonat); Amide (z.B. N,N- Dimethyl- formamid, N,N-Dipropyl-formamid, Ν,Ν-Dibutyl-formamid, N-Methyl-pyrro lidin.

Als bevorzugte- Verdünnungsmittel kann jedes-Lösungsmittel verwendet-werden, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wie zum Beispiel Wasser. In Frage kommen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan oder Tetrachlorkohlenwasserstoff; Ester wie Ethylacetat und Butylacetat; Amide wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidinon; Nitrile wie Acetonitril oder Propionitril; die Lösungsmittel können allein oder in Kombination von 2 oder mehr eingesetzt werden. I einer bevorzugten Ausführungsform ist das Lösungsmittel ein Nitril, z. B. Acetonitril.

Die Verbindungen der Strukturformel (d) sind z.B. die oben als bevorzugte Pyrazole genannten Verbindungen z.B. 1 -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-lH-pyrazol 1 -[2,6-Dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol 1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazo l 1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyraz ol 1 -[2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol 1 -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl]- lH-pyrazol

1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazo l 1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyraz ol

Besondere Katalysatoren sind für diese Reaktion nicht nötig. Unter Umständen kann z.B. Trifluormethansulfonsäure in stöchiometrischen Mengen zur Aktivierung genutzt werden, dies ist jedoch bei den hier beanspruchten Reaktionen nicht zwingend nötig. Als Halogenierungsmittel (e) können bekannte Iod/Brom-Donoren verwendet werden. Nicht limitierende Beispiele sind Brom, l,3,5-Tribromo-l,3,5- triazinane-2,4,6-trione, N-Iodsuccinimid und l ,3-Dibromo-5,5-dimethylhydantoin, bevorzugte Halogenierungsmittel sind N-Iodsuccinimid und l,3-Dibromo-5,5-dimethylhydantoin.

Schema 3:

Herstellung von Verbindungen der Formel (h)

(9) ( h )

Verbindungen der Formel (h) können aus Verbindungen der Formel (g) durch Aktivierung zum entsprechenden Carbonsäurehalogenid (k) und dessen Umsetzung mit einem Amin hergestellt werden:

(k) worin X für ein Halogen wie F, Cl, Br oder I, bevorzugt für Cl, steht und Ai bis A4 wie hierin beschrieben definiert sind.

Die Carbonsäurehalogenide können in üblicher Art und Weise durch die Umsetzung einer Carbonsäure der Struktur (g) mit geeigneten Halogenierungsreagenzien erhalten werden. Beispielsweise können anorganische Säurehalogenide wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Oxalylchlorid, Phosphortri- oder Phosphorpentahalogenide für die Halogenierungsreaktion verwendet werden, wobei die Chloride bevorzugt sind (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. VIII, 4. Auflage, 1952, G. Thieme Verlag Stuttgart-New York, S. 359, 463 ff.). Die Umsetzung kann mit oder ohne zusätzliches Verdünnungmittel durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel (g) sind bekannt und können auch käuflich erworben werden. Bevorzugte Verbindungen der Formel (g) sind z.B.: 2-Chlor-5-brom-benzoesäure und 2-Chlor-5-brom-pyridin-3- carbonsäure.

Auf 1 Mol der Formel (g) werden 1-10 Mol, bevorzugt 1-5 Mol Halogenierungsreagenz eingesetzt. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden. Gewöhnlich wird sie in einem Temperaturbereich von -78 bis 200 °C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen -10 bis 150 °C durchgeführt.

Die Reaktion kann unter erhöhtem als auch vermindertem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie aber unter Normaldruck durchgeführt, z.B. im Bereich von 1013 hPa±300 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa±100 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa±50 hPa.

Als bevorzugte- Verdünnungsmittel kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktion nicht beeinträchtig. In Frage kommen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan oder Tetrachlorkohlenwasserstoff; Ester wie Ethylacetat und Butylacetat; Die Lösungsmittel können allein oder in Kombination von 2 oder mehr eingesetzt werden.

Generell kann die Reaktion ohne Zugabe eines Katalysators durchgeführt werden. Es mag jedoch vorteilhaft sein die Reaktion durch Zugabe von Amiden wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid zu katalysieren.

Verbindungen der Formel (h) können aus Verbindungen der Formel (k) durch Umsetzung mit einem Amin hergestellt werden. Die Umsetzung kann mit oder ohne Verdünnungsmittel und mit oder ohne Gegenwart von basischem Reaktionshilfsmittel vorgenommen werden.

Auf 1 Mol der Verbindung (k) werden 1-5, bevorzugt 1-2,5 Mol Amin und eventuell 0-10 Mol, bevorzugt 1-1,5 Mol basisches Reaktionshilfsmittel eingesetzt.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel (k) ist weiter oben beschrieben. Bevorzugte Verbindungen der Formel (h) sind z.B. 2-Chlor-5-brom-benzoylchlorid und 2-Chlor-5-brom-pyridin-3- carbonsäurechlorid.

Die in der Reaktion verwendeten Amine sind bekannt und können käuflich erworben werden. Bevorzugt sind z.B. Cyclopropylamin, 1 -Cyano-cyclopropylamin, N-Methyl-cyclopropylamin und 1-Cyano-N- methyl-cyclopropylamin. Als basische Reaktionshilfsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können alle geeigneten Säurebindemittel eingesetzt werden. Als Beispiele sind zu nennen Erdalkali- oder Alkalimetallverbindungen (z.B. Hydroxide, Hydride, Oxide und Carbonate des Lithiums, Natriums, Kaliums, Magnesiums, Calciums und Bariums), Amine, insbesondere tertiäre Amine, (z.B. Triethylamin, Trimethylamin, Tribenzylamin, Triisopropylamin, Tributylamin, N,N-Dimethylanilin, Ν,Ν-Dimethyl-toluidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin. 4-Dimethyl-amino-pyridin, N-Propyl- diisopropylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin, N-Ethyl-morpholin). Die Aktivierung der Verbindungen der Formel (g) und die Umsetzung mit Aminen können auch nacheinander in einer Eintopf-Umsetzung durchgeführt werden.

Schema 4:

Herstellung von Verbindungen der Formel (i)

Bordonor, z. B.

(h) (i) Die Reste P , RS, RIO, RH und Ai - A4 haben die oben beschriebenen Bedeutungen. Bevorzugte Verbindungen der Strukturformel (i) sind z.B. die oben beschriebenen Intermediate (XI) und (XV).

Erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Struktur (i) werden hergestellt indem man Bromide der allgemeinen Struktur (h) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. eines Palladiumkatalysators und einer geeigneten Base mit einem Bordonor wie z. B. Bis(pinacolato)diboron oder Tetrahydroxydiboron

HO O H

B-B

HO O H umsetzt.

Generell kann für diese Reaktion ein Palladiumkatalysator verwendet werden. Bevorzugt sind die folgenden Palladiumkatalysatoren: Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, ([1,1 '-Bis- (diphenylphosphino)-ferrocen)]-dichloro-palladium(II), ([l,l '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen)]- dichloro-palladium(II) Dichlormethan Komplex, (2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-l,l '- biphenyl)[2-(2-aminoethyl)phenyl)]palladium(II)-chlorid, und Chloro[(di(l -adamantyl)-N- butylphosphino)-2-(2-aminobiphenyl)]-palladium(II) (cataCXium ® A Pd G2).

Im Fall von Verwendung von Bis(pinacolato)diboron kann bevorzugt als Palladiumkatalysator z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, ([1,1 '-Bis- (diphenylphosphino)-ferrocen)]-dichloro-palladium(II) und ([l,l '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen)]- dichloro-palladium(II) Dichlormethan Komplex eingesetzt werden. Besonders bevorzugt werden Bis- (triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid), ([l,l '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen)]-dichloro- palladium(II) und ([l,r-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen)]-dichloro-palladium( II) Dichlormethan Komplex eingesetzt.

Im Fall von Verwendung von Tetrahydroxydiboron kann bevorzugt als Palladiumkatalysator z.B. (2- Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-l, -biphenyl)[2-(2-aminoethyl)phenyl)]palladium(II)- chlorid, ([l,r-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen)]-dichloro-palladium( II) Dichlormethan Komplex, ([1,1 '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen)]-dichloro-palladium(II) und Chloro[(di(l-adamantyl)-N- butylphosphino)-2-(2-aminobiphenyl)]-palladium(II) (cataCXium ® A Pd G2) eingesetzt werden. Besonders bevorzugt werden ([l, -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen)]-dichloro-palladium(II) Dichlormethan Komplex und Chloro[(di(l-adamantyl)-N-butylphosphino)-2-(2-aminobiphenyl )]- palladium(II) (cataCXium ® A Pd G2) eingesetzt.

Geeignete Basen sind dem Fachmann bekannt wie z.B. Kaliumacetat, Natriumacetat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat und Triethylamin. Bevorzugt wird Kaliumacetat eingesetzt.

Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden. Gewöhnlich wird sie in einem Temperaturbereich von 0 bis 200 °C, bevorzugt bei Temperaturen von 15 bis 150 °C durchgeführt.

Die Reaktion kann unter erhöhtem als auch vermindertem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie aber unter Normaldruck durchgeführt, z.B. im Bereich von 1013 hPa±300 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa±100 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa±50 hPa.

Als Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen grundsätzlich alle unter den spezifischen Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Diese können auch als Mischung verwendet werden. Als Beispiel sind zu nennen: 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglycoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Dichlormethan, Toluol. Bei der Verwendung von Bis(pinacolato)diboron wird bevorzugt 1,4-Dioxan eingesetzt, bei der Verwendung von Tetrahydroxydiboron wird bevorzugt Methanol eingesetzt. Schema 5:

Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

(I)

Die Reste R1-R5 und Ai - A4 haben die oben beschriebenen Bedeutungen. X steht z. B. für Brom oder Iod. Die Verbindungen der Strukturformel (i) sind z.B. die oben beschriebenen Intermediate (XI) bis (XV).

Erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Struktur (I) werden hergestellt indem man Halogenide der allgemeinen Struktur (f) in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators und einer geeigneten Base mit einem Boronsäurederivat der allgemeinen Struktur (i) umsetzt. Als Palladiumkatalysator eignen sich z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Bis- (triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid. Bevorzugt wird Tetrakis(Triphenylphosphin)palladium(0) eingesetzt.

Geeignete Basen sind dem Fachmann bekannt wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumphosphat. Bevorzugt wird Kaliumcarbonat eingesetzt. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden. Gewöhnlich wird sie in einem Temperaturbereich von 0 bis 200 °C, bevorzugt bei Temperaturen von 15 bis 150 °C durchgeführt.

Die Reaktion kann unter erhöhtem als auch vermindertem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie aber unter Normaldruck durchgeführt, z.B. im Bereich von 1013 hPa±300 hPa, oder im Bereich von 1013 hPailOO hPa, oder im Bereich von 1013 hPa±50 hPa.

Als Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen grundsätzlich alle unter den spezifischen Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Diese können auch als Mischung verwendet werden. Als Beispiel sind zu nennen: Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Wasser, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Bevorzugt wird 2- Propanol eingesetzt.

Schema 5b:

Herstellung von Verbindungen der Formel (Ib)

(Ia) (Ib) Die Reste R1-R4 und Ai - A4 haben die oben beschriebenen Bedeutungen, Alk steht für gegebenenfalls mit Halogen (bevorzugt F, Cl, Br oder I) oder CN substituiertes Ci-C4-Alkyl, wobei im Fall von Halogen substituiertem Ci-C4-Alkyl ein oder mehr als ein H bis hin zu alle H (perhalogeniert) durch ein Halogen ersetzt sein können. Im Fall von CN-substituierten Ci-C4-Alkyl ist bevorzugt nur ein H durch eine CN Gruppe ersetzt. Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Struktur (Ib) können ebenfalls hergestellt werden indem man sekundäre Amide der allgemeinen Struktur (Ia) mit einer geeigneten Base deprotoniert und anschließend mit einem geeigneten Elektrophil zur Reaktion bringt. Alternativ können diese Verbindungen auch gemäß dem unter 5 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Als Base wird bevorzugt Natriumhydrid eingesetzt. Als Elektrophile eignen sich z.B. Alkylhalogenide wie Methyliodid und Methylbromid. Bevorzugt wird Methyliodid eingesetzt.

Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden. Gewöhnlich wird sie in einem Temperaturbereich von -78 °C bis 150 °C, bevorzugt bei Temperaturen von -40 °C bis 100 °C durchgeführt. Die Reaktion kann unter erhöhtem als auch vermindertem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie aber unter Normaldruck durchgeführt, z.B. im Bereich von 1013 hPa±300 hPa, oder im Bereich von 1013 hPailOO hPa, oder im Bereich von 1013 hPa±50 hPa.

Als Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen grundsätzlich alle unter den spezifischen Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Diese können auch als Mischung verwendet werden. Als Beispiel sind zu nennen: Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und Dichlormethan. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran eingesetzt.

Beispiele

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren näher:

Herstellung Verbindungen der Formel (i) mit Bis(pinacolato)diboron

In einem 500 ml Kolben wurden 20 g (72,5 mmol) 5-Brom-2-chlor-N-cyclopropylnicotinamid in 272 ml Dioxan vorgelegt und 20,3 g (80 mmol) Bis-pinacolatodiboran, 28,5 g (290 mmol) wasserfreies Kaliumacetat und 4 g (4,9 mmol) ([l, -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen)]-dichloro-palladium(II) Dichlormethan Komplex zugegeben. Die Mischung wurde dann 4 Stunden bei 80 °C gerührt. Danach wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit etwas Ethylacetat nachgespült. Das Filtrat wurde unter verminderten Druck am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde in Methyl- tert.butylether aufgenommen und mit 10 prozentiger wässriger Natronlauge versetzt. Ungelöste Bestandteile wurden ab filtriert und dann die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde einmal mit 10 prozentiger wässriger Natronlauge nachextrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Methyl-tert-butylether gewaschen, dann unter Kühlung mit konzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Es wurden 15,9 g Rückstand erhalten.

12,4 g des Rückstands wurden mit 13 ml 10 % iger Natronlauge eine Stunde verrührt und anschliessend dreimal mit je 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wurde danach mit konzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert. Dabei fiel hellbrauner Feststoff aus, der abgesaugt, mit etwas Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Es wurden 3,85 g 2-Chlor-N-cyclopropyl-5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinamid erhalten.

HPLC-MS b) : logP = 0,90, Masse (m/z) = 323 [M+H]

'H-NMR (400 MHz, de-DMSO): δ =8,62 (s, 1H), 7,95 (s,lH), 3,04 (s, 3H), 2,65-2,70 (m, 1H), 1,14 (s 12H), 0,45-0,55 (m, 4H).

In einem 250 ml Kolben wurde unter Argon 6,09 g (21,0 mmol) 5-Brom-2-chlor-N-cyclopropyl-N- methylnicotinamid in 82 ml Dioxan vorgelegt und 5,88g (23,1 mmol) Bis-pinacolatodiboran, 8,26g (84,1 mmol) wasserfreies Kaliumacetat und 1,15 g (1,41 mmol([l,l '-Bis-(diphenylphosphino)- ferrocen)]-dichloro-palladium(II) Dichlormethan Komplex zugegeben und 4 Stunden unter Argon auf 80 °C erhitzt. Danach wurde abgekühlt,die Mischung über Kieselgur filtriert und mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wurde dann in Methyl-tert-butylether aufgenommen und mit 10 prozentiger wässriger Natronlauge versetzt. Ungelöste Bestandteile wurden abfiltriert und dann die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde einmal mit 10 prozentiger wässriger Natronlauge nachextrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Methyl-tert-butylether gewaschen, dann unter Kühlung mit konzentrierter wäsriger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Es wurden 6,96 g 2-Chlor-N- cyclopropyl-N-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborol an-2-yl)nicotinamid erhalten. GC-MS C) : Index = 2380, Masse (m/z) = 336 [M]

'H-NMR (400 MHz, de-DMSO): δ =8,62 (s, 1H), 7,99 (s,lH), 6,98 (s, breit, 1H), 2,78-2,88 (m, 1H), 1,33 (s, 12H), 0,75-0,77 (m, 2H), 0,58-0,59 (m, 2H).

Herstellung von [6-Chlor-5-(cyclopropylcarbamoyl)pyridin-3-yl]boronsäure (Verbindung der Formel (i)) mit Tetrahydroxydiboron

In einem 1000 ml Kolben wurden unter Argon 20 g (72,5 mmol) 5-Brom-2-chlor-N- cyclopropylnicotinamid, 13,0 g (145 mmol) Tetrahydroxy-diboran, 2,4 g (3,59 mmol) cataCXium ® A Pd G2 und 300 ml mit Argon entgastes Methanol vorgelegt and anschließend 38 ml (217 mmol) Diisopropylethylamin DIPEA zugegeben und die Mischung 90 Minuten auf 50°C erwärmt. Anschliessend wurde abgekühlt und die Mischung im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 146 ml 10 %iger wässriger NaOH und 146 ml Methyl- tert.butylether verteilt. Ungelöster Feststoff wurde ab filtriert der Rückstand auf dem Filter mit 60 ml 10 %iger wässriger NaOH und 60 ml Methyl-tert.butylether nachgewaschen. Anschliessend wurden die Phasen getrennt, die wäsrige Phase mit 100 ml Methyl-tert.butylether nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen mit 60 ml 10 %iger wässriger Natronlauge nachextrahiert. Die die vereinigten wässrigen Phasen wurden dann unter Eisbadkühlung, bei 0-10 °C durch Zugabe von konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 1 gestellt und 5 Minuten nachgerührt. Dann wurde viermal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten EE- Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Als Rückstand verblieben 9,59 g [6-Chlor-5-(cyclopropylcarbamoyl)pyridin-3- yl]boronsäure

Gehalt: 90% (quantitatives NMR, Vergleich gegen 99,8 %iges 1,3,5-Trimethoxy benzol) HPLC-MS a) : logP = 0,44, Masse (m/z) = 241 [M+H] + .

'H-NMR (400 MHz, de-DMSO): δ =8,69 (s, 1H), 8,10 (s,lH), 6,5 (s, breit, 1H), 2,80-2,85 (m, 1H), 0,67- 0,73 (m, 2H), 0,51-0,55 (m, 2H).

Analog wurden hergestellt:

{6-Chlor-5-[(l-cyancyclopropyl)carbamoyl]pyridin-3-yl}bor onsäure

HPLC-MS' l) : logP = 0,43, Masse (m/z) = 266 [M+H] + .

'H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ =8,72 (s, 1H), 8,14 (s,lH), 7,68 (s, breit, 1H), 6,5 (s, breit, 2H), 1,55- 1,58 (m, 1H), 1,30-1,38 (m, 1H). {6-Chlor-5-[cyclopropyl(methyl)carbamoyl]pyridin-3-yl}borons äure

HPLC-MS a) : logP = 0,90, Masse (m/z) = 255 [M+H] + .

'H-NMR (400 MHz, dö-DMSO): Das Spektrum zeigt eine Mischung von Rotameren in einem Verhältnis von ca. 16:84. δ = 8,69 (s, 1H), 8,55 (s, breit, 2H), 8,11 (s, 0,84/lH), 8,05 (s, 0,16/1H), 3,00 (s, breit, 3H), 2,84 - 2,92 (m, 0,16/1H), 2,66 - 2,73 (m, 0,84/1 H), 0,70 - 0,83 (m, 0,16/4H), 0,40 - 0,60 (m, 0,84/4H).

Herstellung von Pyrazolen gemäß Formel (d) l-[2-Chlor-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]-6- (trifluormethoxy)phenyl]pyrazol

215.0 g (77.1% Reinheit, 0.436 mol, 1.0 Äq.) 2-Chlor-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]-6- (trifluormethoxy)anilin wurden in 1250 g Eisessig bei 22 °C vorgelegt. Zu der Lösung wurde unter Rühren eine Lösung aus 33.6 g (0.480 mol, 1.1 Äq.) Natriumnitrit in 588.8 g konzentrierter Schwefelsäure innerhalb von 30 Minuten hinzugegeben, so dass sich das Reaktionsgemisch auf 40 °C erwärmte. Anschließend wurde für weitere 30 Minuten bei 40 °C nachgerührt. Es wurde ein vollständiger Umsatz des Startmaterials festgestellt. Anschließend wurde die Lösung auf 13 °C abgekühlt und eine Lösung aus 241.3 g (1.048 mol, 2.4 Äq.) Zinn(II)chlorid in 180.0 g konzentrierter Salzsäure bei 13-18 °C unter Eiswasserbadkühlung innerhalb von 30 Minuten hinzudosiert. Nach erfolgter Zugabe konnte ein vollständiger Umsatz zum Hydrazinintermediat festgestellt werden. Daraufhin wurde das erhaltene Reaktionsgemisch auf 40 °C erwärmt und 80.48 g (0.480 mol, 1.1 Äq.) 1,1,3,3-Tetramethoxypropan in einer Portion hinzugegeben. Der Ansatz wurde anschließend für 5 Stunden bei 40 °C nachgerührt. Es wurde ein vollständiger Umsatz zum Produkt festgestellt. Der Ansatz wurde daraufhin auf 1600 mL deionisiertes Wasser / Eis 1 :1 (v/v) gegeben und das Produkt in 1000 mL Essigsäureisopropylester / n-Heptan 1 : 1 (v/v) extrahiert. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit 280 mL Essigsäureisopropylester / n-Heptan 1 :1 (v/v) nachextrahiert und die vereinigten, organischen Phasen mit 1 x 550 mL 10 w%>iger Salzsäure und 2 x 250 mL gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über 35 g Magnesiumsulfat, Filtration des Trockenmittels und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein dunkelrotes Öl erhalten. Das Öl wurde anschließend einer Vakuumdestillation mit Spaltrohrkolonne unterzogen. Das Produkt, ein gelbes Öl, wurde bei 0.05 mbar und 65 °C aufgefangen: Ausbeute 145.7 g (74%> der Theorie bei 95%> Reinheit) 'H-NMR (CDC1 3 , 400 MHz) δ (ppm) = 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.55 (s, 1H). l-[2-Brom-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]-6-( trifluormethoxy)phenyl]pyrazol

352.0 g (89.4% Reinheit, 0.742 mol, 1.0 Äq.) 2-Brom-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]-6- (trifluormethoxy)anilin wurden in 2098 g Eisessig bei 22 °C vorgelegt. Zu der Lösung wurde unter Rühren eine Lösung aus 56.3 g (0.816 mol, 1.1 Äq.) Natriumnitrit in 991.6 g konzentrierter Schwefelsäure innerhalb von 1 Stunde und 10 Minuten hinzugegeben, so dass sich das Reaktionsgemisch auf 40 °C erwärmte. Anschließend wurde für weitere 10 Minuten bei 40 °C nachgerührt. Es wurde ein vollständiger Umsatz des Startmaterials festgestellt. Anschließend wurde die Lösung auf 15 °C abgekühlt und eine Lösung aus 401.9 g (1.781 mol, 2.4 Äq.) Zinn(II)chlorid in 242.0 mL konzentrierter Salzsäure bei 15-20 °C unter 10 °C Außenkühlung innerhalb von 1 Stunde und 15 Minuten hinzudosiert. Nach erfolgter Zugabe und 10 Minuten Nachrührzeit bei 20 °C konnte ein vollständiger Umsatz zum Hydrazinintermediat festgestellt werden. Daraufhin wurde das erhaltene Reaktionsgemisch auf 40 °C erwärmt und 134.0 g (0.816 mol, 1.1 Äq.) 1,1,3,3-Tetramethoxypropan innerhalb von 10 Minuten hinzugegeben. Der Ansatz wurde anschließend für 5 Stunden bei 40 °C nachgerührt. Es wurde ein vollständiger Umsatz zum Produkt festgestellt. Der Ansatz wurde daraufhin auf 2640 mL deionisiertes Wasser / Eis 1 : 1 (v/v) gegeben und das Produkt in 1760 mL Essigsäureisopropylester / n-Heptan 1 : 1 (v/v) extrahiert. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit 440 mL Essigsäureisopropylester / n-Heptan 1 : 1 (v/v) nachextrahiert und die vereinigten, organischen Phasen mit 1 x 880 mL 10 w%iger Salzsäure und 2 x 440 mL gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über 60 g Magnesiumsulfat, Filtration des Trockenmittels und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein dunkelrotes Öl erhalten. Das Öl wurde anschließend einer Vakuumdestillation mit Spaltrohrkolonne unterzogen. Das Produkt, ein oranges Öl, wurde bei 0.05 mbar und 70 °C aufgefangen: Ausbeute 245.1 g (68% der Theorie bei 97.5% Reinheit) 'H-NMR (CDC1 3 , 600 MHz) δ (ppm) = 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.55 (s, 1H).

Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten: l-[4-(l,l,l ? 2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-lH- pyrazol

HPLC-MS a) : logP = 4,30, Masse (m/z) = 341 [M+H]+.

'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ =7,3 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 6,52 (m, 2H), 2,04 (s, 6H). l-[2,6-Dichlor-4-(l,l,l ? 2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol

HPLC-MS a) : logP = 4,22, Masse (m/z) = 381 [M+H]+.

'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ =7,87 (s, 2H), 7,80 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 6,56-6,57 (m, 1H). l-[2-Chlor-4-(l,l,l '> 2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)pheny l]-lH-pyrazol

HPLC-MS a) : logP = 4,38, Masse (m/z) = 415 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ =8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,56-6,57 (m, 1H).

1-[2-ΟΗ1θΓ-6-(<ϋΠυο^ε1Ηοχγ)-4-(1,1,1· > 2,3,3,3-Ηε ΐΗΠυοΓ Γο 3η-2-γ1) Ηεηγ1]-1Η- γΓΗζο1

HPLC-MSa): logP = 4,04, Masse (m/z) = 413 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, de-DMSO): δ =8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (d, J= 1 ,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,35 (t, J = 72 Hz, 1H), 6,56-6,57 (m, 1H). l-[4-(l,l,l '> 2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormet hyl)phenyl]-lH-pyrazol

HPLC-MS a) : logP = 4,4, Masse (m/z) = 395 [M+H]+.

'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ =7,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,53-6,54 (m, 1H), 2,03 (s, 3H). l-[2-Brom-4-(l,l,l '> 2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)pheny l]-lH-pyrazol

HPLC-MS a) : logP = 4,42, Masse (m/z) = 459 [M+H]+.

'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ =8,31 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,56 (s, 1H). Die gewonnen N-Arylpyrazole lassen sich hochselektiv in 4-Position des Pyrazols halogenieren. Herstellung von Halogen-substituierten Pyrazolen gemäß Formel (f)

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Bromierung und Iodierung des l-[2-Chlor-4-[l , 2,2,2- tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]-6-(trifluormethoxy)pheny l]pyrazols und die Iodierung des l-[2-Brom- 4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]-6-(trifluorme thoxy)phenyl]pyrazols: 4-Brom-l-[2-chlor-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)et hyl]-6-trifluormethoxy)phenyl]pyrazol

5.0 g (98.0% Reinheit, 11.38 mmol, 1.00 Äq.) l-[2-Chlor-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]- 6-(trifluormethoxy)phenyl]pyrazol wurden in 10.0 g Acetonitril bei 22 °C vorgelegt. Zu der Lösung wurde unter Rühren 1.79 g (28.45 mmol, 0.55 Äq.) l,3-Dibromo-5,5-dimethylhydantoin in einer Portion hinzugegeben. Die erhaltene Suspension wurde anschließend auf 82 °C erhitzt. Nach 3 Stunden Nachrührzeit wurde ein vollständiger Umsatz zum Produkt festgestellt. Der Ansatz wurde anschließend auf 100 mL halbkonzentrierte Natriumchloridlösung gegeben und das Produkt in 100 mL n-Heptan extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2 x 50 mL 10 w%iger Natriumhydroxidlösung und 1 x mit 50 mL 10 w%iger Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über l g Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel per Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wurde ein schwarzes Öl erhalten: Ausbeute 5.50 g (91% der Theorie bei 96.4% Reinheit) 'H-NMR (CDC1 3 , 400 MHz) δ (ppm) = 7.79 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H).

Analog wurden die folgende Verbindung erhalten :

4-Brom-l -[2,6-dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-l H-pyrazol HPLC-MSa): logP = 5,07, Masse (m/z) = 459 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, d3-Acetonitril): δ =7,89 (m, 3H), 7,83 (s, 1H). l-[2-Chlor-4-(l,l,l '> 2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phen yl]-4-iod-lH-pyrazol

5.0 g (98.0% Reinheit, 11.38 mmol, 1.0 Äq.) l-[2-Chlor-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]-6- (trifluormethoxy)phenyl]pyrazol wurden in 10.0 g Acetonitril bei 22 °C vorgelegt. Zu der Lösung wurde unter Rühren 6.4 g (28.45 mmol, 2.5 Äq.) N-Iodsuccinimid in einer Portion hinzugegeben. Die erhaltene Suspension wurde anschließend auf 82 °C erhitzt. Nach 1 Stunde Nachrührzeit wurde ein vollständiger Umsatz zum Produkt festgestellt. Der Ansatz wurde anschließend auf 100 mL halbkonzentrierte Natriumchloridlösung gegeben und das Produkt in 100 mL n-Heptan extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2 x 50 mL 10 w%>iger Natriumhydroxidlösung und 1 x mit 50 mL 10 w%>iger Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über 1 g Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel per Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wurde ein hellbraunes Öl erhalten: Ausbeute 6.06 g (96% der Theorie bei 99.9% Reinheit) Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H).

4-Iod-l-[2-brom-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)e thyl]-6-trifluormethoxy)phenyl]pyrazol 391.7 g (96.6% Reinheit, 0.796 mol, 1.0 Äq.) l-[2-Brom-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]-6- (trifluormethoxy)phenyl]pyrazol wurden in 751.1 g Acetonitril bei 22 °C vorgelegt. Zu der Lösung wurde unter Rühren 277.1 g (1.194 mol, 1.5 Äq.) N-Iodsuccinimid in einer Portion hinzugegeben. Die erhaltene Suspension wurde anschließend auf 82 °C erhitzt. Nach 8 Stunden Nachrührzeit wurde ein vollständiger Umsatz zum Produkt festgestellt. Vom Ansatz wurden daraufhin 391.3 g Acetonitril abdestilliert. Der Rückstand wurde anschließend mit 1500 mL n-Heptan aufgenommen und die organische Phase mit 1 x 3000 mL 10 w%>iger Natriumhydroxidlösung, dann mit 1 x 1500 mL 10 w%oiger Natriumhydroxidlösung und abschließend mit 1 x 500 mL Natriumchloridlösung gewaschen. Daraufhin wurde die organische Phase über 50 g Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel per Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wurden 487.7 g (99%> der Theorie bei 97.1% Reinheit) Feststoff erhalten.

'H-NMR (CDCI3, 600 MHz) δ (ppm) = 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 1H).

Analog wurden die folgenden Iod-pyrazole erhalten: l-[4-(l,l,l ? 2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-4-i od-lH-pyrazol

HPLC-MSa): logP = 5,2, Masse (m/z) = 467 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, d3-Acetonitril): δ =7,80 (s, 1H), 7,79 (s,lH), 7,5 (s, 2H), 2,05 (s, 6H). l-[2,6-Dichlor-4-(l,l,l ? 2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol HPLC-MSa): logP = 5,17, Masse (m/z) = 507 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, d3-Acetonitril): δ =7,88 (m, 3H), 7,86 (s,lH). l-[2-Chlor-4-(l,l,l '> 2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)pheny l]-4-iod-lH-pyrazol

HPLC-MSa): logP = 5,19, Masse (m/z) = 541 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, d3-Acetonitril): δ =8,19 (s, 1H), 8,03 (s,lH), 7,89 (s, 1H), 7,85 (s, 1H). l-[2-Brom-4-(l,l,l '> 2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)pheny l]-4-iod-lH-pyrazol

HPLC-MSa): logP = 5,22, Masse (m/z) = 585 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, d3-Acetonitril): δ =8,32 (s, 1H), 8,07 (s,lH), 7,88 (s, 1H), 7,85 (s, 1H). l-[2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l,l,l '> 2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol

HPLC-MSa): logP = 4,82, Masse (m/z) = 539 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, d3-Acetonitril): δ =7,88 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,78 (t, J = 72 Hz, 1H).

Herstellung von Verbindungen der Formel (h)

In einem 250 ml Kolben wurden 69 ml Toluol vorgelegt, 232 mg (3,17 mmol) Dimethylformamid zugefügt und dann 15 g (63,4 mmol) 2-Chlor-5-brom-nicotinsäure eingetragen. Anschliessend wurden 22,64 g (190 mmol) Thionylchlorid zugetropft. Die Suspension wurde dann langsam unter Gasentwicklung auf 100-105°C erwärmt. Dabei entstand eine Lösung, die eine Stunde bei 100-105 °C gehalten wurde. Danach wurde abgekühlt und das überschüssige Thionylchlorid und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 38 ml Chloroform gelöst und langsam zu einer dünnen Suspension aus 150 ml Chloroform, 15,04 g (126 mmol) 1- Cyanocyclopropylamin-Hydrochlorid und 25,67 g (253 mmol) N-Methylmorpholin unter Kühlung zugetropft. Danach wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen, die organische Phase mit dem darin suspendierten Feststoff abgetrennt, die organische Phase einmal mit Wasser gewaschen und dann der Feststoff abgesaugt und an der Luft getrocknet. Es wurden 18,3 g 5-Brom-2-chlor-N-(l- cyancyclopropyl)nicotinamid erhalten.

HPLC-MS a) : logP = 1,45, Masse (m/z) = 300 [M+H] + .

'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ =8,56 (s, 1H), 8,05 (s,lH), 7,72 (s, breit, 1H), 1,52-1,63 (m, 1H), 1,27-1,39 (m, 1H).

Synthese der Endprodukte:

MW =556.53 MW =240.46 MW =625.26

EM =555.89 EM =240.05 EM =624.02

C13H4CIF10IN2O C9H10BCIN2O3 C22H 12CI2F10N4O2

In einem 2000 ml Kolben wurden unter Argon 22,45 g (91,7 %ig, 37 mmol) l -[2-Chlor-4-(l, 1,1,2,3,3,3- heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-4-iod-lH-p yrazol und 13,3 g (76,9 %ig, 42,5 mmol) [6-Chlor-5-(cyclopropylcarbamoyl)pyridin-3-yl]boronsäure in 923 ml Isopropanol vorgelegt. Es wurden dann 113 ml (113 mmol) entgaste 1 molare wässrige Kaliumcarbonat-Lösung und 2,565g (2,21 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben. Die Mischung wurde dann 2,5 Stunden unter Argon auf 65°C erwärmt. Danach wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase einmal mit Essigester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann einmal mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen und am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde portionsweise über eine Kartusche mit 340 g Kieselgel mit einem Gradienten in Cyclohexan/Essigester von 90:10 bis 35:65 (v/v) gereinigt.Es wurden 17,42 g (73 % der Theorie) 2-Chlor-5- {l-[2-chlor-4-(l, 1,1, 2,3,3,3- heptafluo^ropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol- 4-yl} -N-cyclopropylnicotinamid mit einer Reinheit von 96,89% (LC/MS-Fläche) erhalten.

HPLC-MS a) : logP = 4,28, Masse (m/z) = 625 [M+H] + .

'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ = 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,05 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,76 (s, 1 H), 7,04 (s (breit), 1 H (N-H)), 2,82-2,89 (m, 1H), 0,74-0,81 (m, 2 H), 0,54-0,65 (m, 2 H).

Analog wurden hergestellt:

2-Chlor-5-{l-[2-chlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2 -yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH- pyrazol-4-yl}-N-cyclopropylnicotinamid HPLC-MS a) : logP = 4,0, Masse (m/z) = 609 [M+H] + .

'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ = 8,70 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,23 (s, 2 H), 8,06 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 7,04 (s (breit), 1 H (N-H)), 2,82-2,88 (m, 1H), 0,74-0,81 (m, 2 H), 0,54-0,65 (m, 2 H).

2-Chlor-5-{l-[2-chlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2 -yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH- pyrazol-4-yl}-N-cyclopropyl-N-methylnicotinamid HPLC-MS a) : logP = 4,56, Masse (m/z) = 639 [M+H] + .

'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ = 8,69 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,00 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 3,07 (s, 3H), 2,75-2,78 (m, 1H), 0,52-0,62 (m, 4 H).

5-{l-[2-Brom-4-(l,l,l '> 2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phen yl]-lH-pyrazol-4- yl}-2-chlor-N-cyclopropylnicotinamid HPLC-MS a) : logP = 4,25, Masse (m/z) = 669 [M+H] + .

'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ = 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,24 (s, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 8,04 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,01 (s (breit), 1 H (N-H)), 2,83-2,89 (m, 1 H), 0,76-0,81 (m, 2 H), 0,54- 0,62 (m, 2 H).

2-Chlor-5-{l-[2-chlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2 -yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH- pyrazol-4-yl}-N-cyclopropyl-N-methylnicotinamid

HPLC-MS a) : logP = 4,46, Masse (m/z) = 623 [M+H] + .

'H-NMR (400 MHz, de-DMSO): δ = 8,83 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,32 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 3,90 (s, 3H), 2,76-2,81 (m, 1H), 0,52-0,62 (m, 4 H). 2-Chlor-N-(l-cyancyclopropyl)-5-{l-[2,6-dichlor-4-(l,l,l ? 2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]- 1 H-pyrazol-4-yl} nicotinamid

HPLC-MS a) : logP = 3,81, Masse (m/z) = 600 [M+H] + .

'H-NMR (400 MHz, de-DMSO): δ = 9,60 (s, 1 H), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,28 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,11 (s, 2 H), 1,61-1,64 (m, 2H), 1,24-1,30 (m, 2 H).

2-Chlor-N-(l-cyancyclopropyl)-5-{l-[4-(l,l,l ? 2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]- 1 H-pyrazol-4-yl} nicotinamid

HPLC-MS a) : logP = 3,87, Masse (m/z) = 560 [M+H] + .

'H-NMR (600 MHz, de-DMSO): δ = 9,59 (s, 1 H), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,26 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,60 (s, 2 H), 2,12 (s, 6 H), 1,61-1,64 (m, 2H), 1,26-1,29 (m, 2 H).

2-Chlor-N-cyclopropyl-5-{l-[2,6-dichlor-4-(l,l,l,2,3,3,3- heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH- pyrazol-4-yl}-N-methylnicotinamid

HPLC-MS a) : logP = 4,36, Masse (m/z) = 589 [M+H] + .

'H-NMR (400 MHz, de-DMSO): δ = 8,83 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,32 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 2,76-3,00 (m, 1H), 0,51-0,60 (m, 4 H).

5-{l-[2-Brom-4-(l,l,l '> 2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phen yl]-lH-pyrazol-4- yl}-2-chlor-N-cyclopropyl-N-methylnicotinamid

MW =600.7 MW =614.73

EM =598.99 EM =613.01

C22H1 1 CI3F7N50 C23H13CI3F7N50

In einem 250 ml Kolben wurden unter Argon 1,58 g (2,69 mmol) l-[2-Brom-4-(l, 1,1, 2,3,3,3- heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH-py razol und

1,39 g (Gehalt 75 %, 3,1 mmol) 2-Chlor-N-cyclopropyl-N-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)nicotinamid in 69 ml Isopropanol vorgelegt. Dann wurden

8,2 ml (8,2 mmol) mit Argon entgaste 1 molare wässrige Kaliumcarbonat-Lösung und 0,187 g (0,16 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben. Die Mischung wurde dann bei 60°C über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurde abgekühlt und die Mischung dann im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann einmal mit 10 prozentiger wässriger Natronlauge, dann mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde dann durch Chromatographie über eine Kartusche mit 40 g Kieselgel und einem Gradienten in Cyclohexan/Essigester von 95:5 bis 65:35 (v/v) gereinigt. Es wurden 1,0 g 5- {l-[2-Brom-4- (1 , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH -pyrazol-4-yl} -2-chlor-N- cyclopropyl-N-methylnicotinamid erhalten. HPLC-MS a) : logP = 4,28, Masse (m/z) = 667 [M+H] + .

'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ = 8,69 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,00 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 3,07 (s, 3H), 2,74-2,81 (m, 1H), 0,54-0,62 (m, 4 H).

2-Chlor-N-(l-cyancyclopropyl)-5-{l-[2,6-dichlor-4-(l,l,l ? 2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]- lH-pyrazol-4-yl}-N-methylnicotinamid

MW =600.7 MW =614.73

EM =598.99 EM =613.01

C22H1 1 CI3F7N50 C23H13CI3F7N50

Eine Lösung von 404 mg (0,673 mmol) 2-Chlor-N-(l-cyancyclopropyl)-5- {l-[2,6-dichlor-4- (1,1, 1,2,3, 3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol-4-yl}nicotinami d in 10 mL THF wurde bei 0 °C mit 38 mg (0,88 mmol) einer 55 prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und die Reaktionsmischung für 10 min bei 0 °C gerührt. Anschließend wurden 0,05 mL (0,9 mmol) Methyliodid zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 2 mL Ethylacetat hinzugefügt und die Lösungsmittel anschließend unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in CH2CI2 gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels MPLC an Reversed-Phase-Kieselgel chromatographisch gereinigt (Gradient: Wasser/Acetonitril 70:30 -> 0: 100). So wurden 327 mg 2-Chlor-N-(l-cyancyclopropyl)-5- {l -[2,6- dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]- lH-pyrazol-4-yl} -N-methylnicotinamid erhalten.

HPLC-MS a) : logP = 4,31, Masse (m/z) = 614 [M+H] 'H-NMR (400 MHz, CDC ): Das Spektrum zeigt eine Mischung von Rotameren in einem Verhältnis von ca. 44:56. δ = 8,71 (d, J=l,8 Hz, 0,44/1 H), 8,68 (d, J=l,9 Hz, 0,56/1 H), 8,20 (s, 0,44/1 H), 8,16 (s, 0,56/1 H), 8,08 (d, J=l,9 Hz, 0,44/1 H), 7,99 (s, 0,44/1 H), 7,96 (s, 0,56/1 H), 7,91 (d, J=2,l Hz, 0,56/lH), 7,56 (s, 1,12/2 H), 7,74 (s, 0,88/2 H), 3,26 (s, 1,32/3 H), 3,03 (s, 1,68/3 H), 1,10 - 1,90 (m (breit), 4 H). a) Anmerkung zur Bestimmung der logP-Werte und Massendetektion: Die Bestimmung der angegebenen logP-Werte erfolgte gemäß EEC-Direktive 79/831 Annex V.A8 durch HPLC (High Performance Liquid Chromatography) an einer Phasenumkehrsäule (C18).Agilent 1100 LC-System; 50*4,6 Zorbax Eclipse Plus C18 1,8 microm; Eluent A: Acetonitril (0,1 % Ameisensäure); Eluent B: Wasser (0,09 % Ameisensäure); linearer Gradient von 10 % Acetonitril bis 95 % Acetonitril in 4,25 min, dann 95% Acetonitril für weitere 1,25 min; Ofentemperatur 55 °C; Fluß:2,0 mL/min. Die Massendetektion erfolgt über ein Agilent MSD-System. Bei der angegebenen Masse handelt es sich um den Peak des Molekül Ions + Wasserstoff [M+H] + (Molekül Ion = Summe der Massen der am häufigsten vorkommenden natürlichen Isotope aus denen das Molekül besteht. b) HPLC (High Performance Liquid Chromatography) an einer Phasenumkehrsäule (C18).Agilent 1100 LC-System; 50*4,6 Zorbax XDB C18 1,8 microm; Eluent A: Acetonitril; Eluent B: Wasser (79 mg Ammoniumhydrogencarbonat/1); linearer Gradient von 10 % Acetonitril bis 95 % Acetonitril in 4,25 min, dann 95%> Acetonitril für weitere 1,55 min; Ofentemperatur 55 °C; Fluß:2,0 mL/min. Die Massendetektion erfolgt über ein Agilent MSD-System. Bei der angegebenen Masse handelt es sich um den Peak des Molekül Ions + Wasserstoff [M+H] + (Molekül Ion = Summe der Massen der am häufigsten vorkommenden natürlichen Isotope aus denen das Molekül besteht. c) GC/MS (Gaschromatography/Mass Spectrometry) an Dimethylsilikonphase. 10m DB-1, ID=0.18mm, Filmdicke=0^m; Injektor.:250°C, Trägergas Fluss : 1.6mm/min Helium; Detektor: MSD:280°C, FID: 320°C; Ofentemperatur: 50°C (1 Minute), 50°C - 320°C (3,25 Minuten, 40°C/min), 320 °C (6,75 Minuten); Kovacs Indices kalibriert mit Alkanmischung