VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 5-HYDROXYALKYL-SUBSTITUIERTEN

l-PHENYL-l,2,4-TRIAZOLDERIVATIVEN

Die vorliegende Anmeldung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von (Hydroxyalkyl)-l-phenyl-l,2,4-triazol-Derivaten der Formel (I)

in welcher

R ^1A und R ^1B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, Methoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy,

neue Vorstufen zu deren Herstellung, sowie die Herstellung und Verwendung der kristallinen Modifikation I von (5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-(3-chlorphenyl)-5-[(l _l S ^, )-l-hydroxyethyl]-lii-l,2,4-triazol-3-yl}methyl)- 4-[(2,S ^, )-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3 i-l,2,4-triazol-3-on der Formel (I-A-l).

Verbindungen der Formel (I) wirken als potente duale Vla/V2-Rezeptor- Antagonisten und können als Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und Nierenerkrankungen, wie beispielsweise akuter und chronischer Herzinsuffizienz (worsening chronic heart failure), kardiorenales Syndrom, hypervolämische und euvolämische Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) eingesetzt werden, wie in WO 2016/071212 offenbart.

Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-substituierten 1,2,4-Triazol-Derivaten ist in WO 2011/104322 beschrieben (siehe dort Schema 8, Beispiele 21, 25, 54, 56 - 61, 68 - 70). Über das dort beschriebene Verfahren läßt sich allerdings eine 1,3,5-Substitution des 1,2,4-Triazolrings und insbesondere eine 1-Phenyl-Substitution des 1,2,4-Triazolrings, in einem Verfahrensschritt nicht realisieren.

Das nachfolgende Schema 1 zeigt das Verfahren zur Herstellung der 5-Phenyl-substituierten 1,2,4- Triazol-Derivate gemäß WO 2011/104322.

Schema 1 : Synthese von 1,2,4-Triazol-Derivaten gemäß WO 2011/104322.

[WO 2011/104322: Schema 8, Seite 32; L ² = u.a. Bindung; Ar ² = u.a. substituiertes Phenyl; Alk = Alkyl].

Verbindungen der Formel (I) und deren Herstellung sind in WO 2016/071212 beschrieben. Die dort beschriebene Forschungssynthese wird als nächster Stand der Technik angesehen. Ausgehend von 5-(4- Chlo henyl)-4-[(2 _l S ^r )-3,3 -trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (II) werden die Zielverbindungen der Formel (I) in 4 Stufen mit einer Gesamtausbeute von höchstens -12 % der Theorie hergestellt. Die Diastereomere der Formel (I-A) und (I-B) werden im Labormaßstab in einer weiteren Stufe aus dem Diasteromerengemisch (I) über eine chirale Diastereomerentrennung erhalten.

Die Verbindungen der Formel (I) werden in WO 2016/071212 zwar als Feststoff erhalten, ein definiertes Kristallisations- Verfahren der Endstufe zur Herstellung einer pharmazeutisch brauchbaren Kristallform ist bisher aber nicht beschrieben.

Das nachfolgende Schema 2 zeigt das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

Schema 2: Synthese von Verbindungen der Formel (I) gemäß WO 2016/071212.

[R ^1A , R ^1B = Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, Methoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy] .

Bis einschließlich Schritt (V) nach (VII) ist die in WO 2016/071212 offenbarte Synthese analog zu dem in WO 2011/104322 offenbarten Verfahren.

Zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV) wird 5-(4-Chlorphenyl)-4-[(2 _l S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3i7-l,2,4-triazol-3-on (II) mit Bromessigsäuremethylester (III) zu Methyl{3 4-Ch^henyl)-5-oxo (25)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-l i-l,2,4-triazol- l-yl}acetat (IV) umgesetzt. Anschließend wird (IV) mit Hydrazinhydrat in 2-{ 3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo- 4-[(2 _l S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro- IH- 1,2,4-triazol- 1 -yl } acetohydrazid (V) über- geführt. (V) wird dann mit der Imidverbindung (VI) zu dem Gemisch der Diastereomere 5-(4-Chlor- phenyl)-2-({5 (lR5) -hydroxyethyl] i ,2,4 riazol-3-yl }methyl) (2 _l S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy- propyl]-2,4-dihydro-3i7- l,2,4-triazol-3-on (VII) umgesetzt. Durch eine kupferkatalysierte Aryl- Kupplung ("Chan-Lam Kupplung") von (VII) mit einer substituierten Phenylboronsäure (VIII) gelangt man zu den subsitituierten 5-(l-Hydroxyethyl)-l-aryl-l,2,4-triazol-Derivaten (I). Eine Auftrennung durch chirale Chromatographie liefert die einzelnen Diastereomere 5-(4-Chlorphenyl)-2-({5-[(lS)-l- hydroxyethyl]-l-(R ^1A ,R ^1B )-phenyl-m-l,2,4-triazol-3-yl }methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy- propyl] -2,4-dihydro-3H- l,2,4-triazol-3-on (I-A) und 5-(4-Chlorphenyl)-2-({ 5- [( 1R)- 1 -hydroxy ethyl]- 1 - (R ^1A ,R ^1B )-phenyl-m-l,2,4-triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-tr ifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro- 3H-l,2,4-triazol-3-on (I-B).

Das oben skizzierte Reaktionsschema ist in WO 2016/071212 wie folgt beschrieben: Die Reaktionssequenz von einer Verbindung der Formel (II) über die Verbindungen der Formeln (IV), (V) und (VII) zu Verbindungen der Formel (I) sowie die Auftrennung in die Diastereomeren (I-A) und (I-B) siehe dort in Schema 2 und den Beispielen 1A, 2A, 4A und 10 bis 83.

Dieses aus WO 2016/071212 bekannte Verfahren weist aber verschiedene Nachteile in der Reaktionsführung auf, die sich besonders ungünstig bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) in technischem Maßstab auswirken. Die Gesamtausbeute über die vier Stufen (II) nach (I) ist mit weniger als 15% der Theorie (ca. 1,3% bis 13,1%) sehr gering. Viele Schritte verlaufen in sehr hoher Verdünnung und mit sehr hohen Reagenz-Überschüssen.

Als besonders nachteilig erweist sich die in WO 2016/071212 beschriebene Synthese in den Syntheseschritten (VII) zu (I) (Kupfer-vermittelte Aryl-Kupplung, "Chan-Lam Kupplung"), welche lediglich mit maximal 30% isolierter Ausbeute verläuft (zwischen 3,0% und 30,1%) und somit aus atomökonomischer Sicht unvorteilhaft ist. Nachteilig ist auch, dass bei der Reaktion regioisomere Phenyltriazolderivate entstehen können über eine Kupplungsreaktion an einem anderen Ring- Stickstoffatom (Ring-Tautomerie des 1,2,4-Triazolderivats (VII)). Dies wirkt sich ebenfalls negativ auf die Ausbeute in diesem Schritt aus, außerdem müssen die regioisomeren Produkte dann in einem zusätzlichen Reinigungsschritt aufwändig abgetrennt werden. Weiterhin ist dieser Reaktionsschritt besonders nachteilig für eine Synthese im großtechnischen Maßstab, da in dieser Reaktion stöchiometrische Mengen an Kupferacetat eingesetzt werden. Dies ist von Nachteil, da die verbleibenden Mengen an Kupfersalz bis unterhalb der jeweils im Produkt aus regulatorischen Gründen zulässigen Höchstgrenze entfernt werden müssen, was einen zusätzlichen Aufwand bedeutet. Weiterhin sollten die Reagenzien einfach und preisgünstig zugänglich sein.

In der Synthese gemäß WO 2016/071212 wurde das stereoisomere Gemisch der Formel (I) im Labormaßstab mittels chiraler Chromatographie in die Diastereomeren aufgetrennt. Solch eine chromatographische Auftrennung ist sehr kosten- und zeitintensiv und somit für eine Synthese in großtechnischem Maßstab unvorteilhaft. Weiterhin wird durch diese zusätzliche Stufe die Gesamtausbeute weiter verringert. Weiterhin nachteilig ist, dass die Zielverbindung nach der in WO 2016/071212 beschriebenen Methode nicht in einer pharmazeutisch brauchbaren definierten Kristallform anfällt.

Es bestand daher der Bedarf an einer großtechnisch praktikablen Synthese, die die Verbindungen der Formel (I) reproduzierbar in hoher Gesamtausbeute, niedrigen Gestehungskosten und hoher Reinheit liefert. Weiterhin bestand der Bedarf an einer großtechnisch praktikablen Synthese, die allen regulatorischen Anforderungen entspricht, die einzuhalten sind, damit der Wirkstoff in klinischen Prüfungen eingesetzt und für eine spätere behördliche Einreichung verwendet werden kann..

Überraschenderweise wurde nun ein sehr effizientes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) gefunden, das die oben genannten Anforderungen erfüllt. Das neue Verfahren ermöglicht eine effiziente Synthese von 5-Hydroxyalkyl-substituierten l-Phenyl- l,2,4-triazolderivativen.

Ein wichtiger Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die über alle Stufen deutlich gesteigerte Ausbeute. Das neue erfindungsgemäße Verfahren nach Verfahrensvariante (A) liefert die Zielverbindungen (I) in vier Stufen in mehr als 20 % d. Th. Gesamtausbeute (zwischen 23,8% und 53,2%). Eine chromatographische Aufreinigung von Zwischenstufen ist nicht notwendig. So können in einer alternativen Verfahrensvariante (B) die finalen zwei Stufen und in einer weiteren alternativen Verfahrensvariante (C) sogar die finalen drei Stufen als Eintopfverfahren durchgeführt werden. Hierüber läßt sich eine weitere Steigerung der Gesamtausbeute über vier Stufen (bis zu 63,2%) erreichen.

Die Schemata und Verfahrensschritte welche nachfolgend beschrieben werden, stellen Syntheserouten zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar und sind nicht als einschränkend zu verstehen. Dem Fachmann ist bekannt, dass die Reihenfolge der Transformationen, wie beispielhaft in Schemata 3 und 4 dargestellt, in vielfältiger Weise abgewandelt werden kann und die dargestellte Reihenfolge daher nicht als einschränkend zu verstehen ist. Weiterhin kann eine Umwandlung von funktionellen Gruppen einzelner Reste und Substituenten, insbesondere den unter R ¹ und R ² aufgeführten, vor und/oder nach den beispielhaft beschriebenen Transformationen erfolgen, wobei von anderen, nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) oder deren Vorstufen ausgegangen wird. Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile oder elektrophile Substitutionsreaktionen, Übergangs- metall-vermittelte Kupplungsreaktionen, Herstellungs- und Additionsreaktionen von Metallorganylen (z.B. Grignard- Verbindungen oder Lithiumorganylen), Oxidations- und Reduktionsreaktionen, Hydrierung, Halo- genierung (z.B. Fluorierung, Bromierung), Dehalogenierung, Aminierung, Alkylierung und Acylierung, die Bildung von Carbonsäureestern, Carbonsäureamiden und Sulfonamiden, die Esterspaltung und -hydrolyse sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen oder andere dem Fachmann bekannte Reaktionen. Diese Umwandlungen umfassen auch solche, wobei eine Funktionalität eingeführt wird, welche eine weitere Umwandlung von Substituenten ermöglicht. Geeignete Schutzgruppen sowie Reagenzien und Reaktionsbedingungen zu ihrer Einführung bzw. Abspaltung sind dem Fachmann bekannt (siehe z.B. T.W. Greene, P.G.M. Wuts; "Protective Croups in Organic Synthesis", 3. Auflage, Wiley 1999). Spezifische Beispiele sind in den folgenden Textabschnitten aufgeführt.

Nachfolgendes Schema 3 veranschaulicht das neue erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

Schema 3: Erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I).

[R ^1A , R ^1B = Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, Methoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy; a) NaiCC , Methylisobutylketon; b) Natrium- methanolat, MeOH, c) 1. (XII-A), DIPEA, Toluol/THF, 2. (XIII), DIPEA, THF; d) NaOH, MeOH] .

Wobei in den Verbindungen des Syntheseschema 3

R ^1A und R ^1B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus

Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, Methoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy.

Wobei bevorzugt in den Verbindungen des Syntheseschema 3

R ^1A und R ^1B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor und Chlor, wobei wenigstens einer der Substituenten verschieden von

Wasserstoff ist.

Wobei besonders bevorzugt in den Verbindungen des Syntheseschema 3

R ^1A Wasserstoff, und

R ^1B Chlor in 2-Position oder in 3-Position ist.

Wobei ganz besonders bevorzugt in den Verbindungen des Syntheseschema 3

R ^1A Wasserstoff, und

R ^1B Chlor in 3 -Position ist.

Im Folgenden werden die einzelnen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) gemäß Schema 3 diskutiert. Alternativen, die durch die Nichtisoherung der Verbindungen der Formel (XI) und (XIV) gekennzeichnet sind, werden ebenfalls diskutiert.

Zur Herstellung von 5-(l-Hydroxyethyl)-l-aryl-l,2,4-triazol-Derivaten (I) wird 5-(4-Chlorphenyl)-4- ((2 _l S')-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)-2,4-dihydro-3H-l,2 ,4-triazol-3-on (II) zu {3-(4-Chlorphenyl)-5- oxo-4-[(2^-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lii-l ,2,4-triazol-l-yl}acetonitril (X) umgesetzt (Schritt 1). Anschließend wird die Nitrilverbindung (X) durch Reaktion mit Natriummethanolat in Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4 (2,S ^, )-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-m-l,2,4- triazol-l-yl}ethanimidat (XI) umgewandelt (Schritt 2). Der Aufbau des 1,2,4-Triazolrings erfolgt dann über eine Dreikomponenten-Cyclisierungsreaktion, wobei die Iminoester- Verbindung (XI) mit 2- Acetoxypropionsäurechlorid (XII) und einer substituierten Phenylhydrazinverbindung (XIII) reagiert, und das l-{ 3-({ 3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxyprop yl]-4,5-dihydro-lH- l,2,4- triazol-l-yl}methyl)-l-[(R ^1A ,R ^1B )-phenyl]-lH-l,2,4-triazol-5-yl }ethylacetat (XIV) erhalten wird (Schritt

3) . Die nachfolgende Abspaltung der Acetylgruppe liefert die Zielverbindungen der Formel (I) (Schritt

4) . In einer Variante (B) kann das Verfahren so geführt werden, dass das geschützte Acetat (XIV) nicht isoliert wird, sondern direkt in Lösung weiter umgesetzt wird (Schritte 3 + 4). In einer weiteren Variante (C) kann das Verfahren als Eintopfverfahren über die Stufen (X)->(XI)->(XIV)-^(I) durchgeführt werden (Schritte 2 + 3 + 4), in diesem Fall besteht der Gesamtprozess nur noch aus 2 isolierten Stufen anstelle von 4 Stufen im Stand der Technik.

Insbesondere vorteilhaft ist die erfindungsgemäße Dreikomponenten-Cyclisierungsreaktion zum Aufbau des 1,2,4-Triazolrings (Schritt 3), welche eine Einführung der beiden Ring-Substituenten in 1- und 5- Position in einem Verfahrensschritt ermöglicht, so dass eine hohe Ausbeute für diesen Schritt erreicht wird (37,0% bis 83,0% für Schritt 3; nach Schutzgruppenabspaltung: 36,7% bis 82,2% über 2 Stufen für Schritt 3 + 4). Die im Stand der Technik beschriebene Synthese (Schema 2) liefert über die analoge Sequenz (V)-^(VII)-^(I) eine wesentlich geringere Ausbeute über zwei Stufen von 2,9% bis 28,9%. Weiterhin vorteilhaft ist auch die Robustheit des erfindungsgemäßen Verfahrens, so dass wie oben beschrieben, die Sequenz auch als Eintopfverfahren (Verfahrensvarianten B und C) ausgeführt werden kann, so dass die Zwischenstufen nicht isoliert werden müssen und keine chromatographische Aufreinigung der Zwischenstufen erfolgt, sondern diese direkt im selben Reaktionsgefäß und/oder Reaktionsmedium einem Folgeschritt unterworfen werden. Ein derartiges Eintopfverfahren ist insbesondere vorteilhaft für eine großtechnische Synthese, da hierüber zusätzliche Aufarbeitungsschritte vermieden werden können und eine hohe Gesamtausbeute für den Prozess erreicht wird.

Die Herstellung der in Syntheseschema 3 beschriebenen Ausgangsverbindung der Formel (II) kann entsprechend folgendem Syntheseschema 4, ausgehend von käuflichen bzw. dem Fachmann bekannten Ausgangsverbindungen, erfolgen:

Schema 4: Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II).

[e) THF; f) aq. NaOH, Δ; g) 1. (CF ₃ CO) ₂ 0 / Pyridin, 2. aq. HCl, Δ; h) chiraler Ru(II)-Katalysator, HCOOH / Et ₃ N.]

Die Ausgangssubstanzen der Formel (II) sind in WO 2010/105770 (siehe dort: Schemata 4 und 5; Beispiele 1A, 2A, 3A, 4A und 158A) und WO 2011/104322 (siehe dort: Schema 1; Beispiele 1A, 2A, 3A, 4A und 5A) beschrieben. Diese Verbindungen der Formel (II) werden erhalten, indem man 4- Chlorbenzohydrazid (XV) mit Ethyl-2-isocyanatoacetat (XVI) zu Efhyl-N-({2-[(4- chlorphenyl)carbonyl]hydrazinyl}carbonyl)glycinat (XVI) umsetzt. Dieses wird dann durch eine baseninduzierte Cyclisierungsreaktion in [3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-l,5-dihydro-4 i-l,2,4-triazol-4- yl]essigsäure (XVIII) umgewandelt. 5-(4-Chlorphenyl)-4-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)-2,4-dihydro -3H- l,2,4-triazol-3-on (IX) wird dann durch Umsetzung mit Trifluoressigsäureanhydrid und nachfolgende Behandlung mit Salzsäure erhalten. Das Keton (IX) wird dann durch eine asymmetrische Transferhydrierung mittels eines enantioselektiven Ruthenium(II)-Katalysators in den chiralen Alkohol (II) übergeführt.

Mit der neuen erfinderischen Synthese ist es gelungen in sehr effizienter Weise die Zielverbindung (I) herzustellen. Das Verfahren bietet gegenüber dem Stand der Technik erhebliche Vorteile, was die Skalierbarkeit und technische Durchführung betrifft. Die Gesamtausbeute ist verglichen mit publizierten Daten signifikant höher, außerdem wird im Allgemeinen eine sehr hohe Reinheit des Wirkstoffs erzielt. Eine Ausführungsform des neuen Verfahrens ermöglicht die reproduzierbare, ökonomische Herstellung der nicht im Stand der Technik vorbeschriebenen, definierten Kristallform. Mit dem hier vorgestellten erfinderischen Verfahren wurden bereits erfolgreich mehrere kg Material für klinische Prüfungen hergestellt.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt (z.B., vgl. S. M. Berge et ah, "Pharmaceutical Salts", /. Pharm. Sei. 1977, 66, 1-19). Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.

Die Verbindungen der Formel (I-A), (XII-A), (XIV- A) sowie (I-B), (XII-B), (XIV-B) sind jeweils eine Teilmenge der Verbindungen der Formel (I), (XII) und (XIV) und stellen jeweils die Enatiomeren oder Diastereomeren bezüglich des Stereozentrums der Alkoholgruppe in 5-Position des 1,2,4-Triazolrings, bzw. dessen geschützter Form, dar. Die Verbindungen der Formel (I-A), (XII-A) und (XIV -A) werden hierbei einer (S) -Konfiguration des Stereozentrums zugeordnet, und die Verbindungen der Formel (I-B), (XII-B) und (XIV- A) jeweils einer (R)-Konfiguration des Stereozentrums zugeordnet.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Folgende drei Tautomer-Darstellungsweisen (a), (b) und (c) eines Triazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein 1,4-disubstituiertes Triazolderivat.

(a) (b) (c)

Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: li7-l,2,4-triazol-3-yl, li7-l,2,4-triazol-5-yl, 4H- l,2,4-triazol-3-yl und 4i7-l,2,4-triazol-5-yl. Y ¹ und Y ² sind dabei unterschiedliche Substituenten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass dieses die Schritte [C] und [D] umfasst, wobei

[C] eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI),

(XI)

für (Ci-C -Alkyl, bevorzugt für Methyl, steht, nacheinander in einem ersten Schritt

[C-l] in Gegenwart einer Base mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (XII)

wobei

PG für eine Schutzgruppe, bevorzugt für Acetyl, steht,

umgesetzt wird, und das hieraus folgende Zwischenprodukt dann in einem nachfolgenden Schritt

[C-2] in Gegenwart einer Base mit einer Phenylhydrazin- Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)

wobei R ^1A und R ^1B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, Methoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy,

zu einer 1,2,4-Triazolyl- Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)

wobei PG, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umgesetzt wird, und diese in einem nachfolgenden Schritt

[D] durch Abspaltung der Schutzgruppe PG zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

wobei R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umgesetzt wird.

Im Gegensatz zum Stand der Technik (WO 2016/071212) verläuft die Herstellung von (I) (über (XI) + (XII) + (XIII) -> (XIV) -> (I), s. Schema 3: Schritte 3 + 4: 36,7% bis 82,2% über 2 Stufen) mit einer deutlich höheren Ausbeute als für eine analoge Sequenz im Stand der Technik (s. Schema 2: (V) -> (VII) -> (I), 2,9% bis 28,9% über 2 Stufen).

In einer vorteilhaften Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren als Eintopfreaktion in einer mehrstufigen, dem chemischen Mechanismus angepassten Fahrweise durchgeführt.

Hierbei wird das Verfahren in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt und das aus Schritt [C- l] folgende Zwischenprodukt ohne Isolierung, d.h. in Lösung, dann in dem nachfolgenden Schritt [C-2] umgesetzt.

In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform wird die aus Schritt [C-2] erhaltene 1,2,4-Triazolyl- Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) ohne Isolierung, d.h. in Lösung, in dem nachfolgenden Schritt [D] zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt.

In einer Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren vor Schritt [C] einen weiteren Schritt [B], wobei

[B] eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)

mit einem basischen (Ci-C -Alkoxylat, bevorzugt Natriummethanolat, zu einer Iminoester- Verbindung der Formel der allgemeinen Formel (XI),

wobei

R ² für (Ci-C ₄ )-Alkyl, bevorzugt für Methyl, steht,

umgesetzt wird.

In einer vorteilhaften Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren als Eintopfreaktion in einer mehrstufigen, dem chemischen Mechanismus angepassten Fahrweise durchgeführt.

Hierbei wird die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt und die aus Schritt [B] folgende Iminoester- Verbindung der Formel der allgemeinen Formel (XI), ohne Isolierung, d.h. in Lösung, dann in einem nachfolgenden Schritt [C] umgesetzt.

In einer Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren einen Schritt [B] vor Schritt [C] und vor Schritt [B] einen weiteren Schritt [A], wobei

[A] eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

mit einer Nitril-Verbindung (IX), wobei X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für Chlorid oder Bromid, steht,

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) (X)

umgesetzt wird.

In einer weiteren Ausfülirungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst dieses die Schritte [A], [B], [C] und [D] , wobei

[A] eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(Π)

mit einer Nitril-Verbindung (IX),

wobei X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für Chlorid oder Bromid, steht,

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)

(X)

umgesetzt wird, und diese in einem nachfolgenden Schritt [B] mit einem basischen (Ci-G -Aikoxylat, bevorzugt Natriummethanolat, zu einer Iminoester- Verbindung der allgemeinen Formel (XI),

(XI)

wobei

R ² für (Ci-C ₄ )-Alkyl, bevorzugt für Methyl, steht,

umgesetzt wird, und diese in einem nachfolgenden Schritt

[C] nacheinander in einem ersten Schritt

[C-l] in Gegenwart einer Base mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (XII)

wobei

PG für eine Schutzgruppe, bevorzugt für Acetyl, steht,

umgesetzt wird, und das hieraus folgende Zwischenprodukt dann in einem nachfolgenden Schritt

[C-2] in Gegenwart einer Base mit einer Phenylhydrazin- Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)

wobei R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, Methoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy,

zu einer 1,2,4-Triazolyl- Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)

wobei R ^1A und R ^1B die oben angegebenen Bedeutungen haben, und

PG für eine Schutzgruppe, bevorzugt für Acetyl, steht,

umgesetzt wird, und diese in einem nachfolgenden Schritt

[D] durch Abspaltung der Schutzgruppe PG zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

wobei R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umgesetzt wird.

Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R ^1A und R ^1B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor und Chlor, wobei wenigstens einer der Substituenten verschieden von Wasserstoff ist.

Besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R ^1A Wasserstoff ist und R ^1B Chlor in 2-Position oder in 3-Position ist.

Ganz besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R ^1A Wasserstoff ist und R ^1B Chlor in 3-Position ist.

Ganz besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I-A-l)

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (X), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass dieses einen Schritt [A] umfasst, wobei

[A] eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

mit einer Nitril-Verbindung (IX),

wobei X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für Chlorid oder Bromid, steht,

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)

(X)

umgesetzt wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass dieses einen Schritt [B] umfasst, wobei

[B] eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)

mit einem basischen (Ci-C -Alkoxylat, bevorzugt Natriummethanolat, zu einer Iminoester- Verbindung der Formel der allgemeinen Formel (XI),

wobei

R ² für (Ci-C ₄ )-Alkyl, bevorzugt für Methyl, steht,

umgesetzt wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung { 3-(4-Chlor- phenyl)-5-oxo-4- [(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl] -4,5-dihydro- IH- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl } acetonitril (X-a)

(X-a).

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI)

(XI)

wobei

R ² für (Ci-C ₄ )-Alkyl, bevorzugt für Methyl, steht.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung Methyl-2-{ 3-(4- chlorphenyl)-5-oxo-4- [(25)-3, 3, 3-trifluor-2-hydroxypropyl] -4,5-dihydro- l/ ,2,4-triazol- l-yl }efhan- imidat (Xl-a)

(Xl-a). Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).

Schritt 1 : Geeignete Basen für den Verfahrensschritt [A] : (II) + (IX)— (X) sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen wie beispielsweise und vorzugsweise Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium-tert-butylat oder Kalium-tert-butylat, oder organische Amine wie Ν,Ν-Diisopropylethylamin (DIPEA) und Triethylamin. Als Lösungsmittel können inerte Lösungsmittel wie beispielweise Acetonitril, Methylisobutylketon, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan verwendet werden. Bevorzugt wird Kaliumcarbonat in Methylisobutylketon oder Acetonitril verwendet.

Gegebenenfalls können diese Verfahrensschritte vorteilhaft unter Zusatz von Alkylierungskatalysatoren, wie beispielsweise Lithiumbromid, Natriumiodid, Tetra-n-butylammoniumbromid oder Benzyltriethyl- ammoniumchlorid, durchgeführt werden. Weiterhin kann es sich als vorteilhaft erweisen das Alkylierungsmittel Chloracetonitril oder Bromacetonitril über einen längeren Zeitraum langsam zuzudosieren. Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +40°C bis + 120°C, bevorzugt bei +60°C bis +80°C.

Die Umsetzung kann bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar); in der Regel arbeitet man bei Normaldruck.

Die Verbindungen der Formel (X) können alternativ auch aus literaturbekannten Verbindungen der Formel (XX) hergestellt werden (s. Schema 5):

Schema 5:

[PvCl = Pivalinsäurechlorid, TFAA = Trifluoressigsäureanhydrid] .

Die Kupplungsreaktion (XX)— > (XXI) [Amid-Bildung] kann entweder auf direktem Weg mit Hilfe eines Kondensations- oder Aktivierungsmittels in Gegenwart einer Base oder über die Zwischenstufe eines aus (XX) erhältlichen Carbonsäurechlorids, Carbonsäureesters oder Carbonsäureimidazolids erfolgen. Als solche Kondensations- oder Aktivierungsmittel eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie Ν,Ν'- Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3- Dimethylaminopropyl)-/V'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie N,N'-Carbo- nyldiimidazol (CDI), Chlorameisensäureisopropylester oder Chlorameisensäureisobutylester, 1,2-Oxa- zolium- Verbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-ieri.-Butyl-5-mefhylisoxazo- lium-perchlorat, Acylamino- Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, a- Chlorenamine wie l-Chlor-/V,/V,2-trimethylprop-l-en-l-amin, 1,3,5-Triazin-Derivate wie 4-(4,6- Dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid, Phosphor- Verbindungen wie n-Propan- phosphonsäureanhydrid (T3P, PPACA), Cyanophosphonsäurediethylester, Diphenylphosphorylazid (DPPA), Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)phos- phonium-hexafluorophosphat oder Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophos- phat (PyBOP), oder Uronium- Verbindungen wie 0-(Benzotriazol-l-yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium- tetrafluoroborat (TBTU), 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 0-( lii-6-Chlorbenzotriazol- 1-yl)- 1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), 0-(7- Azabenzotriazol-l-yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium-hexaf luorophosphat (HATU ) oder 2-(2-Oxo-l- (2//)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1 -Hydro xybenzotriazol (HOBt) oder /V-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiäre Aminbasen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin (NMM), /V-Methylpiperidin (NMP), /V,/V-Diisopropylethylamin (DIPEA), Pyridin oder 4-A ^r ,/V-Dimethylaminopyridin (DMAP). Typischerweise werden die Säurechloride durch Reaktion mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder N,N- Dimethylformamid hergestellt. Es ist ebenfalls möglich Gemische der aufgeführten Lösungsmittel zu verwenden.

Die Umsetzung zum Nitril (XXI) — > (X) kann in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt werden. Typische Dehydratisierungsmittels sind beispielweise Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA), Phosphorpentoxid (P ₄ Oio), Phosphorylchlorid (POCl ₃ ), Phosphorpentachlorid (PCL), CCL- PPI13 (Appel Reagenz), Hexamethylphosphoramid (HMPA); Methyl-N-(triethylammoniumsulfonyl)- carbamat (Burgess Reagenz), (Chlormethylene)dimethyliminiumchlorid (Vilsmeier Reagenz), Oxalyl- chlorid/DMSO und Thionylchlorid (SOCh).

Typische Lösungsmittel für beide Verfahrensschritte (XX) (XXI) and (XXI) (X) sind beispielsweise, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, -Dimethylformamid, /V,/V'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N- Methylpyrrolidon (NMP) oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen.

Typischerweise und bevorzugt wird die Carbonsäure (XX) in einem ersten Schritt mit Pivaloylchlorid in Gegenwart von Pyridin umgesetzt, wobei ein Intermediat erhalten wird, welches in einem nachfolgenden Schritt mit Ammonia umgesetzt wird. Typischerweise wird das gebildete Intermediat nicht isoliert und die Reaktion über die zwei Stufen als Eintopfreaktion durchgeführt. Geeignete Basen für den ersten Schritt sind vorzugsweise Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin or N,N- diisopropylethylamin (DIPEA). Die Umsetzung von Carboxamid (XX) zum Nitril (X) erfolgt dann typischerweise über die Reaktion mitTtrifluoressigsäureanhydrid. Beide Reaktionen werden in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran durchgeführt.

Verbindungen der Formel (XX) sind literaturbekannt (s. WO 2010/105770, Schema 2, Beispiel 8A und 9A; und WO 2011/104322, Schema 11).

Schritt 2: Basen, die für die Herstellung des Iminoesters (XI) in Verfahrensschritt [B] verwendet werden können, sind basische (Ci-C -Alkaliaikoholate wie beispielsweise Natriummethanolat, Natrium- ethanolat, Natriumpropylat, Natriumisopropylat, Natrium-tert-butylat oder Kalium-tert-butylat. Geeignete Alkohole sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, 2-Propanol, n-Butanol, 2- Butanol sowie tert-Butanol. Bevorzugt wird Natriummethanolat in Methanol verwendet.

Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20 bis +80 °C, bevorzugt von +40 bis +60 °C. Der Iminoester (XI) muss nicht zwischenisoliert werden, sondern kann direkt durch Umdestillieren von Methanol auf Toluol oder Tetrahydrofuran in die Folgestufe eingesetzt werden.

Schritt 3: Die Mehrkomponenten-Cyclisierungsreaktion in Verfahrensschritt [C] erfolgt in einem zweistufigen Prozess. Zunächst wird in Verfahrensschritt [C-1] der Iminoester (XI) in Gegenwart einer Base mit dem Säurechlorid (XII) zur Reaktion gebracht und das entstandene Intermediat anschließend in Verfahrensschritt [C-2] in Gegenwart einer Base mit der Phenylhydrazin- Verbindung (XIII) umgesetzt. Typischerweise wird das gebildete Intermediat nicht isoliert und der zweistufige Prozess als Eintopfreaktion durchgeführt.

Vorteilhafterweise wird das Säurechlorid (XII) in Schritt [C-1] hierbei in einer Menge von 1.1 bis 1.5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (XI), eingesetzt. Die Base in Schritt [C-1] wird typischerweise in einer Menge von 1 bis 2.5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.05 bis 2.0 Mol, besonders bevorzugt in einer Menge von 1.05 bis 1.5 Mol,bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (XII), eingesetzt.

Das Hydrazin (XIII) in Schritt [C-2] kann auch in Salzform, zum Beispiel als Hydrochlorid oder als p- Toluolsulfonsäuresalz (Tosylat), eingesetzt werden. Unter den basischen Reaktionsbedingungen wird die Salzform dann in das freie Hydrazin überführt. Die Menge an Base kann in diesem Fall entsprechend angepasst werden. In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform erfolgt die Neutralisation des Hydrazin-Salzes vor Zugabe in einem separaten Reaktionsgefäß und die resultierende Lösung wird dann, gegebenenfalls nach Abfiltrieren des entstandenen Salzes, als Lösung zur Reaktionsmischung zugegeben.

Die Base in Schritt [C-2] wird typischerweise in einer Menge von 1.05 bis 1.5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.2 bis 1.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (XIII), eingesetzt.

Geeignete Basen für beide Schritte sind typischerweise tertiäre Amin-Basen wie beispielsweise N,N- Diisopropylethylamin (DIPEA), Triethylamin, Triisopropylamin, N-Methylimidazol, N-Methyl- morpholin, Pyridin sowie 4-(Dimethylamino)pyridin. Bevorzugt ist Triethylamin oder N,N- Diisopropylethylamin. Besonders bevorzugt ist Diisopropylethylamin.

Geeignete Lösungsmittel sind inerte organische Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan, 1,2- Dichlorethan, Methyl-tert-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Toluol, Pyridin, Ethylacetat, Acetonitril oder Ν,Ν-Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel.

Bevorzugt werden Tetrahydrofuran (THF) oder Gemische aus Tetrahydrofuran und Toluol verwendet.

Die Umsetzung mit dem Säurechlorid (XII) in Schritt [C-1] sowie mit dem Hydrazin (XIII) in Schritt [C-2] erfolgt in einem Temperaturbereich von -20 °C bis +30 °C, bevorzugt von 0 °C bis +10 °C. Zur Triazolbildung unter Wasserabspaltung (Cyclisierung) in Schritt [C-2] wird das Reaktionsgemisch anschließend auf eine Temperatur von +20 bis +150 °C gebracht. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von +70 bis +80 °C durchgeführt.

Schritt 4: Die Einführung und Abspaltung der Schutzgruppe PG in Verfahrensschritt [D] erfolgt nach literaturüblichen Methoden [siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999] . So wird die Acetyl-Gruppe vorzugsweise mit Hilfe einer Base, wie beispielsweise wässrige Natriumhydroxid-Lösung, entfernt.

Wenn in Verfahrensschritt [D] die Schutzgruppenabspaltung mit wässriger Natriumhydroxid-Lösung durchgeführt wird, erfolgt die Aufarbeitung beispielweise durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von mehrfachem Waschen und Trocknen. Vorzugsweise wird mit Methyl-tert- butylether (MtBE) extrahiert.

Die Verbindungen der Formeln (II), (IX), (XII), (XIII) und (XX) sind entweder kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können auf für den Fachmann offenkundigem Wege in Analogie zu in der Literatur publizierten Methoden hergestellt werden. Zahlreiche detaillierte Vorschriften sowie Literaturangaben zur Herstellung der Ausgangsmaterialien befinden sich auch im Experimentellen Teil.

Da die Verbindung der Formel (I-A-1) in Form einer Tablette entwickelt wird, besteht ein hoher Bedarf daran, dass man die isolierte Verbindung der Formel (I-A-1) reproduzierbar in einer definierten kristallinen Form isoliert, sodass man eine reproduzierbare Bioverfügbarkeit gewährleisten kann. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man die Verbindung (5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-(3-chlor- phenyl)-5 (15) -hydroxyethyl] i ,2,4 riazol-3-yl}methyl)-4-[(2 _l S ^, )-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]- 2,4-dihydro-3i7-l,2,4-triazol-3-on der Formel (I-A-l)

aus einem Gemisch aus Methyl-tert-butylether/Diisopropylether oder aus einem Gemisch aus Mefhyl- tert-butylether/n-Heptan kristalllisieren kann, wobei reproduzierbar die kristalline Modifikation I entsteht (Schritt 5).

Schritt 5: Eine Lösung der Verbindung der Formel (I-A-l) in einem 5 bis 10-fachen Überschuss an Methyl-tert-butylether (MtBE) wird hierbei bei 20 bis 80 °C, bevorzugt bei 50 bis 60 °C und besonders bevorzugt bei Rückflusstemperatur des Methyl-tert-butylethers (ca. 54 °C), gerührt und bei dieser Temperatur mit Diisopropylether versetzt. Unter fortgesetzter Zugabe von Diisopropylether wird MtBE abdestilliert. Hierbei kristallisiert die Verbindung der Formel (I-A-l) aus. Es wird auf eine Temperatur von 0 bis 30 °C, bevorzugt 10 bis 20 °C abgekühlt, die Kristalle isoliert und diese im Vakuum bei 40 bis 60 °C, bevorzugt bei 40 bis 50 °C getrocknet.

Alternativ kann auch ein Gemisch aus Methyl-tert-butylether/n-Heptan eingesetzt werden. Hier wird eine Lösung der Verbindung der Formel (I-A-l) in einem 5 bis 10-fachen Überschuss an Methyl-tert- butylether (MtBE) bei 20 bis 80 °C, bevorzugt bei 50 bis 60 °C und besonders bevorzugt bei Rückflusstemperatur des Methyl-tert-butylethers (ca. 54 °C), gerührt und bei dieser Temperatur mit einem 1,5 bis 2,5 fachen Volumen n-Heptan versetzt, wobei die Verbindung der Formel (I-A-l) auskristallisiert. Es wird auf eine Temperatur von 0 bis 30 °C, bevorzugt 10 bis 20 °C abgekühlt, die Kristalle isoliert und diese im Vakuum bei 40 bis 80 °C, bevorzugt bei 40 bis 50 °C getrocknet.

Aus GMP-technischen Gründen kann es sinnvoll sein, die Produkt-Lösung in MtBE vor dem Erwärmen zunächst einer Partikelfiltration zu unterziehen.

Die Aufarbeitung erfolgt im Allgemeinen durch Filtration, mehrfaches Waschen mit Diisopropylether bzw. n-Heptan und anschließendes Trocknen.

Die erzielte chemische Reinheit von > 99 % und der Gehalt von ca. 100 % entsprechen den Kriterien für Handelsprodukte nach ICH-Guideline. Die optische Reinheit beträgt » 99 % e.e. Das Kristallisations-Verfahren ist sehr robust und liefert in reproduzierbarer Weise die gewünschte Kristallform. Die Verbindung der Formel (I) wird in der Regel mikronisiert und in der Pharmazie zu Tabletten formuliert. Es zeigt sich, dass die Kristallform sehr gute Stabilitäts-Eigenschaften besitzt (auch bei hoher Luftfeuchtigkeit) und über mehrere Monate hinweg ohne Stabilitätseinbußen gelagert werden kann.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung (5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-(3- chlorphenyl)-5-[( IS)- 1 -hydroxyethyl] - IH- l,2,4-triazol-3-yl }methyl)-4- [(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy- propyl]-2,4-dihydro-3i7-l,2,4-triazol-3-on der Formel (I-A-l) in kristalliner Form der Modifikation I.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I-A-l) in kristalliner Form der Modifikation I, dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgendiffraktogramm der Verbindung Peakmaxima des 2 Theta Winkels bei 7.0, 8.9, 16.8, 17.7, 17.9, 18.1, 21.6, 21.8, 22.4 und 24.6 zeigt.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-A-l) in kristalliner Form der Modifikation I, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I-A-l) vorliegend in einer oder mehreren Modifikationen oder als Solvat in einem Gemisch aus Methyl-tert-butylether/Diisopropylether oder in einem Gemisch aus Methyl-tert- butylether/n-Heptan bei einer Temperatur von 20°C bis 80°C gerührt, anschließend filtriert, gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.

Bevorzugtes Lösungsmittel für das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-A-l) in kristalliner Form der Modifikation I ist ein Gemisch aus Methyl-tert-butylether/Diisopropylether oder ein Gemisch aus Methyl-tert-butylether/n-Heptan.

Ein bevorzugter Temperaturbereich für das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-A-l) in kristalliner Form der Modifikation I ist bei Rückflusstemperatur von Methyl-tert-butylether (etwa bei 54 °C).

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I-A-l) in kristalliner Form der Modifikation I wie oben beschrieben zur Behandlung von Krankheiten.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I-A-l) in kristalliner Form der Modifikation I wie oben beschrieben und keine größeren Anteile einer anderen Form der Verbindung der Formel (I-A-l) als die kristalline Form der Modifikation I wie oben beschrieben. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I-A-l) in kristalliner Form der Modifikation I wie oben beschrieben in mehr als 90 Gewichtsprozente bezogen auf die Gesamtmenge der enthaltenen Verbindung der Formel (I-A-l). Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I- A-l) in kristalliner Form der Modifikation I wie oben beschrieben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und Nierenerkrankungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Methode zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und Nierenerkrankungen durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I-A-l) in kristalliner Form der Modifikation I wie oben beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I-A-l) wirken als potente duale Vla V2-Rezeptor- Antagonisten und zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen zur Prävention und/oder Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet, so beispielsweise Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), zur Kardioprotektion nach Schädigungen des Herzens sowie von Stoffwechsel- und Nierenerkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen zur Prävention und/oder Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet, so beispielsweise Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), sowie von Nierenerkrankungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen bei Menschen und Tieren verwendet werden.

Mögliche Zielindikationen sind beispielhaft und vorzugsweise in WO 2016/071212, S. 16 bis 19, aufgeführt.

Geeignete Kombinationswirkstoffe und Dosierungsformen sind beispielhaft und vorzugsweise in WO 2016/071212, S. 19 bis 27, aufgeführt.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

A. Beispiele

Abkürzungen:

aq. wässrig, wässrige Lösung

c Konzentration

cat. kataly tisch

CDI A ^f /V'-Carbonyldiimidazol

DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)

dest. destilliert

DIEA N, -Diisopropylefhylamin

DMAP 4-A ⁱ ,/V-Dimethylaminopyridin

DMF Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)

ee Enantiomerenüberschuss

ent enantiomerenrein, Enantiomer

eq. Äquivalent(e)

ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Et Ethyl

GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

h Stunde(n)

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

konz. konzentriert Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

Me Methyl

min Minute(n)

MS Massenspektrometrie

MtBE Methyl- ieri-butylether

NMR Kernresonanzspektrometrie

Ph Phenyl

quant. quantitativ (bei Ausbeute)

rac racemisch, Racemat

RT Raumtemperatur

Rt Retentionszeit (bei HPLC)

THF Tetrahydrofuran

UV Ultraviolett-Spektrometrie

v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)

LC/MS and HPLC methods:

Method 1 (LC/MS): MCW-SO-HSST3

Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 mm x 1 mm; eluent A: 1 L water + 0.25 mL 99% formic acid, eluent B: 1 L acetonitrile + 0.25 mL 99% formic acid; gradient: 0.0 min 90% A— > 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; oven: 50°C; flow rate: 0.40 mL/min; UV detection: 208-400 nm.

Method 2 (LC/MS) : MCW-FT-MS-Ml

Instrument: Thermo Scientific FT-MS; Instrument UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; column: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μιη; Eluent A: 1 1 Water + 0.01 % formic acid; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B 2.5 min 95% B 3.5 min 95% B; Oven: 50°C; Flow: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210 nm/ Optimum Integration Path 210-300 nm

Weitere Angaben:

Die Prozentangaben in den folgenden Beispiel- und Testbeschreibungen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungs- verhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen ausreichend basische bzw. saure Funktionalitäten enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.

Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak-Integrationen im LC/MS - Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des ^-NMR-Spektrums ermittelt worden sein. Wenn keine Reinheit angegeben ist, handelt es sich in der Regel um eine 100%-Reinheit laut automatischer Peak-Integration im LC/MS -Chromatogramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt.

Angaben zu Ausbeuten in % d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigiert, sofern eine Reinheit <100% angegeben ist. Bei lösungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeute formal ">100%" betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- bzw. reinheitskorrigiert.

Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von ^-NMR-Signalen wurden teilweise direkt den Vorschlägen des ACD SpecManagers (ACD/Labs Release 12.00, Product version 12.5) entnommen und nicht notwendigerweise streng hinterfragt. Teilweise wurden die Vorschläge des SpecManagers manuell angepasst. Manuell angepasste bzw. zugewiesene Beschreibungen orientieren sich in der Regel an dem optischen Erscheinungsbild der betreffenden Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte Signale wurden entweder tentativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt. Stark verbreiterte Signale - z.B. verursacht durch schnelle Rotation von Molekülteilen oder aufgrund von austauschenden Protonen - wurden ebenfalls tentativ zugeordnet (oft als breites Multiplett oder breites Singulett bezeichnet) oder sind nicht aufgeführt.

Die ^-NMR-Daten ausgewählter Beispiele werden in Form von ^-NMR-Peaklisten notiert. Zu jedem Signalpeak wird erst der δ-Wert in ppm und dann die Signalintensität in runden Klammem aufgeführt. Die δ-Wert-Signalintensitäts-Zahlenpaare von verschiedenen Signalpeaks werden durch Kommata voneinander getrennt aufgelistet. Die Peakliste eines Beispieles hat daher die Form: δι (Intensitäti), 8 ₂ (Intensität2), ... , 5j (Intensität;), ... , δ _η (Intensität _n ). Die Intensität scharfer Signale korreliert mit der Höhe der Signale in einem gedruckten Beispiel eines NMR-Spektrums in cm und zeigt im Vergleich mit anderen Signalen die wirklichen Verhältnisse der Signalintensitäten. Bei breiten Signalen können mehrere Peaks oder die Mitte des Signals und ihre relative Intensität im Vergleich zum intensivsten Signal im Spektrum gezeigt werden. Die Listen der ^l H- NMR-Peaks sind ähnlich den klassischen ^-NMR-Ausdrucken und enthalten somit gewöhnlich alle Peaks, die bei einer klassischen NMR-Interpretation aufgeführt werden. Darüber hinaus können sie wie klassische ^-NMR-Ausdrucke Lösungsmittelsignale, Signale von Stereoisomeren der Zielverbindungen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, und/oder Peaks von Verunreinigungen zeigen. Die Peaks von Stereoisomeren der Targetverbindungen und/oder Peaks von Verunreinigungen haben gewöhnlich im Durchschnitt eine geringere Intensität als die Peaks der Ziel Verbindungen (zum Beispiel mit einer Reinheit von >90%). Solche Stereoisomere und/oder Verunreinigungen können typisch für das jeweilige Herstellungsverfahren sein. Ihre Peaks können somit dabei helfen, die Reproduktion unseres Herstellungsverfahrens anhand von "Nebenprodukt-Fingerabdrucken" zu erkennen. Ein Experte, der die Peaks der Zielverbindungen mit bekannten Verfahren (MestreC, ACD- Simulation, oder unter Verwendung von empirisch ausgewerteten Erwartungswerten) berechnet, kann je nach Bedarf die Peaks der Zielverbindungen isolieren, wobei gegebenenfalls zusätzliche Intensitätsfilter eingesetzt werden. Diese Isolierung wäre ähnlich dem betreffenden Peak-Picking bei der klassischen ^l H- NMR-Interpretation. Eine detaillierte Beschreibung der Darstellung von NMR-Daten in Form von Peaklisten kann der Publikation "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" entnommen werden (vgl. Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 1. August 2014 oder http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures). In der Peak Picking Routine, die in der Research Disclosure Database Number 605005 beschrieben ist, kann der Parameter "MinimumHeight" zwischen 1% und 4% eingestellt werden. Abhängig von der Art der chemischen Struktur und/oder abhängig von der Konzentration der zu vermessenden Verbindung kann es sinnvoll sein, den Parameter "MinimumHeight" auf Werte < 1 % einzustellen.

Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert.

Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist. Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-fy

yljacetonitril (X-a)

100 g (0.325 mol) 5-(4-Chlorphenyl)-4-((2 _l S ^, )-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)-2,4-dihydro-3H- 1,2,4- triazol-3-οη (II-A) (Synthese beschrieben als Beispiel 5A in WO 2010/105770-A1) als Lösung in 1.0 1 Methyhsobutylketon wurden mit 135 g (0.975 mol) Natriumcarbonat vorgelegt und die Mischung dann auf 60° C temperiert. Anschließend wurden bei dieser Temperatur 27 g (0.358 mol) Chloracetonitril gelöst in 270 ml Methyhsobutylketon (IX) über einen Zeitraum von 6 h gleichmäßig zugetropft. Es wurde 15 h bei 60 °C nachgerührt und anschließend auf 20°C abgekühlt, mit 500 ml Wasser versetzt, nachgerührt und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde nochmals mit 500 ml Wasser nachgewaschen, und anschließend bei einer Manteltemperatur von 60 °C im Vakuum auf ein Volumen von ca. 250 ml aufkonzentriert. Anschließend wurden 250 ml n-Heptan zugegeben, wobei das Produkt auskristallisierte. Zur Vervollständigung der Kristallisation wurden unter gleichzeitiger Zugabe von 500 ml n-Heptan bei einer Manteltemperatur von 60 °C ca. 500 mL des Lösungsmittelgemisches im Vakuum abdestilliert. Es wurde auf 20° C abgekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit n-Heptan (2 mal 150 ml) nachgewaschen. Es wurde bei 40°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 81 g (72 % d. Theorie) eines Feststoffes.

MS (EIpos): m/z = 347.1 [M+H]+

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.23-4.34 (m, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 6.91 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).

Beispiel 2

Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2,S ^, )-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-m-l,2,4- triazol-l-yl}ethanimidat (Xl-a)

200 g (576.9 mmol) {3 4-CMorphenyl)-5-oxo-4 (25)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-l/i- l,2,4-triazol-l-yl}acetonitril (X-a) als Lösung in 1,6 1 Methanol wurden vorgelegt und 5.2 g (28 mmol) Natriummethanolat (30%ig in Methanol) zugegeben. Es wurde 2 Stunden bei 50°C gerührt und dann bei einer Manteltemperatur von 50 °C zum öligen Rückstand aufkonzentriert. Es wurde mit 2 1 MtBE versetzt und auf ein Volumen von ca. 0.8 1 aufkonzentriert. Die Lösung wurde nun langsam unter Rühren zu 4 1 n-Hexan zudosiert. Dabei kristallisierte das Produkt als dicker Kristallbrei aus. Man ließ auf 20°C abkühlen und rührte eine Stunde bei Raumtemperatur. Das Produkt wurde abfiltriert und mit n- Hexan (2 mal 0.25 1) nachgewaschen. Es wurde bei 40°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 175 g (80 % d. Theorie) eines Feststoffes.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.67 (s, 3 H), 3.81 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 6.93 (br. s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.01 (s, 1H).

Beispiel 3

(5-(4-Chloφhenyl)-2-({ l-(3-chlorphenyl)-5 (l _l S)-l-hydroxyethyl]-m-l,2,4-triazol-3-yl }methyl)-4- [(2,S ^, )-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3 i-l,2,4-triazol-3-on (I-A-l)

Verfahrensvariante B:

Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxyprop yl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl}ethanimidat (Xl-a) (164 g, 433 mmol) wurde in einer Mischung aus THF (1.0 1) und Toluol (0.5 1) gelöst. Die Mischung wurde bei 20 °C mit N-Ethyldiisopropylamin (97.8 g, 757 mmol) versetzt und dann für 15 min bei 20 °C nachgerührt. Anschließend wurde bei 0 °C (S)-2-Acetoxypropion- säurechlorid (XII-A) (78.2 g, 519 mmol) zudosiert und 1 h bei 0 °C nachgerührt. Anschließend wurde bei 0 °C eine Lösung von 4-Chlorphenylhydrazin-Hydrochlorid (XIII- 1) (85.2 g, 476 mmol) und N- Ethyldiisopropylamin (67.11 g, 519 mmol) in THF (0.5 1) zudosiert, wobei ausgefallenes N-Efhyldiiso- propylamin-Hydrochlorid vor der Dosierung abfiltriert wurde, es wurde dann 1 h bei 20 °C und weitere 2 h bei Rückflußtemperatur (ca. 75 °C) nachgerührt. Man ließ auf 20°C abkühlen und gab 0.75 1 Wasser zum Ansatz. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase zweimal mit je 0.5 1 einer 1 N Salzsäure - Lösung gewaschen, dann bei einer Manteltemperatur von 80 °C im Vakuum zum öligen Rückstand aufkonzentriert und zweimal mit je 1.0 L Methanol codestilliert. Der ölige Rückstand wurde dann in 0.6 1 Methanol gelöst, bei 0 °C mit 0.5 1 einer 1 N Natriumhydroxid-Lösung versetzt und für 1 h bei 20 °C nachgerührt. Nach Zugabe von 0.75 1 Wasser und 0.75 1 MtBE wurde die organische Phase abgetrennt, zweimal mit je 0.3 1 halbgesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann bei einer Manteltemperatur von 80 °C im Vakuum bis zu einem Volumen von ca. 0.3 1 aufkonzentriert. Nach Zugabe von 1,5 1 Diisopropylether wurde erneut bei einer Manteltemperatur von 80 °C im Vakuum bis zu einem Volumen von ca. 0.3 1 aufkonzentriert, wobei das Produkt ausfällt. Es wurde auf 10°C abgekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit 0.3 1 Diisopropylether nachgewaschen. Es wurde bei 50°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 200 g (72 % d. Theorie).

MS (ESIpos): m/z (%) = 543.1 (100) [M+H] ⁺ .

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.47 (d, 3 H), 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1 H), 4.81 (quin, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 5.75 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.54-7.66 (m, 5H), 7.72-7.79 (m, 3H).

Verfahrensvariante C (mit anschließender Kristallisation aus Methyl-tert-butylether/Diisopropy lether): 1.373 kg (3.96 mol) {3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypro pyl]-4,5-dihydro-lH- l,2,4-triazol-l-yl}acetonitril (X-a) als Lösung in 6.9 1 Methanol wurden vorgelegt und 36 g (0.198 mol) Natriummethanolat (30%ig in Methanol) zugegeben. Es wurde 1,5 Stunden bei 50°C gerührt und dann bei einer Manteltemperatur von 50 °C zum noch rührbaren, breiartigen Rückstand aufkonzentriert. Es wurde dreimal mit je 3.0 1 Toluol versetzt und jeweils auf ein Volumen von 5 L aufkonzentriert. Zum Rückstand wurden THF (9.5 1) und Toluol (2.5 1) gegeben, bei 20 °C mit N-Ethyldiisopropylamin (0.896 kg, 6.93 mol) versetzt und 15 min bei 20 °C nachgerührt. Anschließend wurde bei 0 °C (S)-2- Acetoxypropionsäurechlorid (XII- A) (0.715 kg, 4.752 mol) zudosiert und 1 h bei 0 °C nachgerührt. Anschließend wurde bei 0 °C eine Lösung von 4-Chlorphenylhydrazin-Hydrochlorid (XIII- 1) (0.78 kg, 4.356 mol) und N-Ethyldiisopropylamin (0.614 kg, 4.752 mol) in THF (4.5 1) zudosiert, wobei ausgefallenes N-Ethyldiisopropylamin-Hydrochlorid vor der Dosierung abfiltriert wurde, es wurde dann 1 h bei 20 °C und weitere 2 h bei Rückflußtemperatur (ca. 75 °C) nachgerührt. Man ließ auf 20°C abkühlen und gab 7.0 1 Wasser zum Ansatz. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase zweimal mit je 3.5 1 einer 1 N Salzsäure-Lösung gewaschen, bei einer Manteltemperatur von 80 °C im Vakuum zum öligen Rückstand aufkonzentriert und zweimal mit je 13.5 1 Methanol codestilliert. Der ölige Rückstand wurde in 5.5 1 Methanol gelöst, bei 0 °C mit 4.0 1 einer 1 N Natriumhydroxid-Lösung versetzt und für 1 h bei 20 °C nachgerührt. Nach Zugabe von 7.0 1 Wasser und 7.0 1 MtBE wurde die organische Phase abgetrennt, zweimal mit je 2.75 1 halbgesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und bei einer Manteltemperatur von 80 °C im Vakuum bis zu einem Volumen von ca. 3.0 1 aufkonzentriert. Nach Zugabe von 16.0 1 Diisopropylether wurde erneut bei einer Manteltemperatur von 80 °C im Vakuum bis zu einem Volumen von ca. 6.0 1 aufkonzentriert, wobei das Produkt ausfiel. Es wurde dann auf 10°C abgekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und zweimal mit je 1.0 1 Diisopropylether nachgewaschen. Es wurde bei 50°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 1.680 kg (78 % d. Theorie).

Reinheit von > 99 %; optische Reinheit beträgt » 99 % e.e.

Verfahrensvariante C (mit anschließender Kristallisation aus Methyl-tert-butylether/n-Heptan): :

50 g (144 mmol) { 3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxyprop yl]-4,5-dihydro-lH- l,2,4-triazol-l-yl}acetonitril (X-a) als Lösung in 250 ml Methanol wurden vorgelegt und 1,58 g (7,3 mmol) Natriummethanolat (25%ig in Methanol) zugegeben. Es wurde 1,5 Stunden bei 50°C gerührt und dann bei einer Manteltemperatur von 50 °C zum noch rührbaren, breiartigen Rückstand aufkonzentriert. Es wurde dreimal mit je 200 ml THF versetzt und und zur Trockene im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wurden 325 ml THF gegeben, bei 20 °C mit N-Ethyldiisopropylamin (44 ml, 253 mmol) versetzt und 15 min bei 20 °C nachgerührt. Anschließend wurde bei 0 °C (S)-2- Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) (26 g, 173 mmol) zudosiert und 1 h bei 0 °C nachgerührt. Anschließend wurde bei 0 °C eine Lösung von 4-Chlorphenylhydrazin-Hydrochlorid (XIII-1) (28,5 g, 159 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (30 ml, 172 mmol) in 150 ml THF zudosiert, wobei ausgefallenes N-Ethyldiisopropylamin-Hydrochlorid vor der Dosierung abfiltriert wurde. Anschließend wurde 30 min bei 20 °C und weitere 2,5 h bei Rückflußtemperatur (ca. 75 °C) nachgerührt. Man ließ auf 20°C abkühlen und gab 125 ml MtBE und 250 ml Wasser zum Ansatz. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase zweimal mit je 125 g einer 1 N Salzsäure-Lösung gewaschen, bei einer Manteltemperatur von 60 °C im Vakuum zum öligen Rückstand aufkonzentriert und zweimal mit je 500 ml Methanol codestilliert. Der ölige Rückstand wurde in 200 ml Methanol gelöst, bei 0 °C mit 35 ml einer 1 N Natriumhydroxid-Lösung versetzt und für 1 h bei 20 °C nachgerührt. Nach Zugabe von 175 ml Wasser und 375 ml MtBE wurde die organische Phase abgetrennt, zweimal mit je 62 ml halbgesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und bei einer Manteltemperatur von 80 °C im Vakuum bis zu einem öligen Rückstand aufkonzentriert. Nach Zugabe von 300 ml Diisopropylether wurde erneut bei einer Manteltemperatur von 80 °C im Vakuum bis zu einem Volumen von ca. 150 ml aufkonzentriert, wobei das Produkt ausfällt. Es wurde dann auf 10°C abgekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und zweimal mit je 100 ml Diisopropylether nachgewaschen. Es wurde bei 50°C im Vakuum getrocknet. Das Kristallisat wurde in 420 ml MtBE unter Rückfluss gelöst. Nach Zugabe von 900 ml n-Heptan bei 50 °C kristalliert das Produkt aus. Es wurde dann auf 20°C abgekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 100 ml n- Heptan nachgewaschen und bei 70°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 58 g (74 % d. Theorie). Reinheit von > 99 %; optische Reinheit beträgt » 99 % e.e.

Beispiel 4

a) (lR)-l-[l-(3-Chlorphenyl)-3-({3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2 _l S')-3,33-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5- dihydro- 1H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl Jmethyl)- 1H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]ethylacetat (XIV-B-1)

Unter Eiskühlung wurden 87 mg (0.58 mmol) (R)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-B) zu einer Mischung aus 200 mg (0.53 mmol) Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}ethanimidat (XI) und 262 μΐ (1.5 mmol) DIPEA in 2 ml THF getropft. Nach lh bei 0°C wurden 104 mg (0.58 mmol) 3-Chlorphenylhydrazin (XIII) zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 208 mg (64 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 2): R _t = 2.04 min; MS(ESIpos): m/z = 585.1 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.90-7.37 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.40- 4.20 (m, 1H), 4.09-3.71 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.56 (d, 3H)

b) 2-({ l-(3-Chlorphenyl)-5-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lH-l,2,4-triazol-3 -yl}methyl)-5-(4-chlorphenyl)-4- [(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-t riazol-3-on (I-B-l)

Eine Mischung aus 200 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 341 μΐ (0.34 mmol) 1 M Natronlauge in 2.6 ml Methanol wurde 30 min bei RT gerührt. 1 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 5 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft. Man erhielt 168 mg (90% d. Th.) der Titel Verbindung.

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.85 min; MS(ESIpos): m/z = 543.1 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.98-7.48 (m, 8H), 6.90 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.81 (t, 1H), 4.46-3.68 (m, 3H), 1.47 (d, 3H). -SS-

Beispiel^

a) (lS) 3 {3 4-Ch^henyl)-5-oxo (2S)-33 -trifluor-2-hydroxypropyl] ,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol- 1 -yl } methyl)- 1 -(2,4-dichlorphenyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl] ethylacetat (XIV- A-2)

Unter Eiskühlung wurden 73 μΐ (0.58 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 200 mg (0.53 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 262 μΐ (1.51 mmol) DIPEA in 2 ml THF getropft. Nach 1 h bei 0°C wurden 124 mg (0.58 mmol) 2,4-Dichlorphenylhydrazin- Hydrochlorid (XIII) zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt und 5 h bei 100°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Lösungs- mittel wurde in Vakuum entfernt und das Rohprodukt chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 163 mg (48 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.13 min; MS(ESIpos): m/z = 619.0 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 8.04-7.49 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.90-5.44 (m, 1H), 5.10 (d, 2H), 4.45-4.16 (m, 1H), 4.11-3.73 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)

b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-(2,4-dichlorphenyl)-5-[(lS)-l-hydroxyethyl]- lH-l,2,4-triazol-3-yl }methyl)- 4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4 -triazol-3-on (I-A-2)

Eine Mischung aus 160 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 258 μΐ (0.26 mmol) 1 M Natronlauge in 2 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 1 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 148 mg (quant.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.02 min; MS(ESIpos): m/z = 577.1 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.92 (d, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.68-7.58 (m, 4H), 6.89 5.52 (d, 1H), 5.06 (d, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.43-4.21 (m, 1H), 4.08-3.72 (m, 2H), 1.39 (d, 3H) Beispiel 6

a) (lS)-l-{3-({3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluo^

triazol -yl}methyl) 2-(difluormethoxy)phenyl] H-l,2,4-triazol-5-yl}ethylacetat (XIV -A-3)

Unter Eiskühlung wurden 55 μΐ (0.44 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 150 mg (0.40 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 207 μΐ (1.19 mmol) DIPEA in 1.5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 76 mg (0.44 mmol) 2-Difluormethoxy- phenylhydrazin (XIII) zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 100°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch auf gereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 142 mg (58 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.09 min; MS(ESIpos): m/z = 617.1 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.83-6.82 (m, 10H), 5.69 (d, 1H), 5.09 (d, 2H), 4.30 (d, 1H), 4.07- 3.77 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)

b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-( { 1 - [2-(difluormethoxy)phenyl] -5- [( 1 S) - 1 -hydroxyethyl] - 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-yl } - methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro- 3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-3)

Eine Mischung aus 132 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 214 μΐ (0.21 mmol) 1 M Natronlauge in 1.3 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 117 mg (95 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 0.99 min; MS(ESIpos): m/z = 575.3 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.75 (d, 2H), 7.67-7.54 (m, 4H), 7.45-6.97 (m, 3H), 6.89 5.48 (d, 1H), 5.19-4.94 (m, 2H), 4.61 (quin, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.09-3.76 (m, 2H), 1.39 (d, 3H) Beispiel 7

a) (lR)-l-{ 3-({ 3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trif ^

triazol-1 -yl } methyl)-l -[2-(difluormethoxy)phenyl] -1 H-l ,2,4-triazol-5-yl } ethylacetat (XIV-B-3)

Unter Eiskühlung wurden 73 μΐ (0.58 mmol) (R)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-B) zu einer Mischung aus 200 mg (0.53mmol) Methyl-2- { 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 276 μΐ (1.58 mmol) DIPEA in 2 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 101 mg (0.58 mmol) 2-Difluormethoxyphenylhydrazin (XIII) zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 202 mg (62 % d. Th.) der Titel Verbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.09 min; MS(ESIpos): m/z = 617.3 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.89-6.81 (m, 10H), 5.79-5.59 (m, 1H), 5.09 (d, 2H), 4.35-4.22 (m, 1H), 4.09-3.78 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)

b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-( { 1 - [2-(difluormethoxy)phenyl] -5- [( 1 R)- 1 -hydroxyethyl] - 1H- 1 ,2,4-triazol-3- yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihyd ro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-B-3)

Eine Mischung aus 192 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 310 μΐ (0.31 mmol) 1 M Natronlauge in 1.9 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 172 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 0.99 min; MS(ESIpos): m/z = 575.3 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.75 (d, 2H), 7.68-7.53 (m, 4H), 7.46-6.96 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.61 (t, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.07-3.75 (m, 1H), 1.39 (d, 1H) Beispiel 8

a) (lS)-l-{3-({3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifl^^^

triazol- 1 -yl } methyl)- 1 - [2-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] - 1H- 1 ,2,4-triazol-5-yl } ethylacetat (XIV- A-4)

Unter Eiskühlung wurden 55 μΐ (0.44 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 150 mg (0.40 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 207 μΐ (1.19 mmol) DIPEA in 1.5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 91 mg (0.44 mmol) 2-Chlor-4- (trifluormethyl)phenylhydrazin (XIII) zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 100°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 111 mg (43 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.21 min; MS(ESIpos): m/z = 653.1 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 8.25 (s, 1H), 8.06-7.87 (m, 2H), 7.81-7.54 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.12 (d, 2H), 4.29 (d, 1H), 4.07-3.77 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.55 (d, 3H)

b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-[2-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-5-[(lS)-l-hydroxyethyl] -lH-l,2,4- triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl] -2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-4)

Eine Mischung aus 104 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 160 μΐ (0.16 mmol) 1 M Natronlauge in 1 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 94 mg (96 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.06 min; MS(ESIpos): m/z = 611.1 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 8.18 (s, 1H), 7.99-7.82 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.08 (d, 2H), 4.71 (t, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.11-3.77 (m, 2H), 1.41 (d, 3H) Beispiel 9

a) (lS) 1-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-3-({ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}methy^ (XIV-A-5)

Unter Eiskühlung wurden 55 μΐ (0.44 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 150 mg (0.40 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 207 μΐ (1.19 mmol) DIPEA in 1.5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 70 mg (0.44 mmol) 2-Chlor-6-fluorphenyl Phenylhydrazin (XIII) zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 100°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 139 mg (58 % d. Th.) der Titelverbindung als atropoisomerisches Gemisch.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.10 min; MS(ESIpos): m/z = 603.1 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.82-7.50 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.25-5.04 (m, 2H), 4.43-4.19 (m, 1H), 4.10-3.78 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.54 (m, 3H)

b) 2-({ 1 -(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-[(l S)- 1 -hydroxyethyl] - 1H- 1 ,2,4-triazol-3-yl }mefhyl)-5-(4- chlorphenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dih ydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-5)

Eine Mischung aus 129 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 214 μΐ (0.21 mmol) 1 M Natronlauge in 1.3 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 114 mg (95 % d. Th.) der Titelverbindung als atropoisomerisch Gemisch.

LC-MS (Methode A): R _t = 0.99 min; MS(ESIpos): m/z = 561.3 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.79-7.46 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.60 (dd, 1H), 5.22-4.97 (m, 2H), 4.84-4.55 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.08-3.73 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 3H) Beispiel 10

a) (lR)-l-[l-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-3-({3-(4-ch^^

propyl] -4,5-dihydro- 1H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl } methyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]ethylacetat (XIV-B-5)

Unter Eiskühlung wurden 55 μΐ (0.44 mmol) (R)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-B) zu einer Mischung aus 150 mg (0.40 mmol) Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}ethanimidat (XI) und 207 μΐ (1.19 mmol) DIPEA in 1.5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 70 mg (0.44 mmol) 2-Chlor-6-fluorphenylhydrazin (XIII) zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 1 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 162 mg (68 % d. Th.) der Titelverbindung als Gemisch von Atropisomeren.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.10 min; MS(ESIpos): m/z = 603.3 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.83-7.49 (m, 7H), 6.96-6.84 (m, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.13 (d, 2H), 4.29 (br. s., 1H), 4.09-3.76 (m, 2H), 1.79 (d, 3H), 1.54 (dd, 3H)

b) 2-( { 1 -(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5- [( 1 R)- 1 -hydroxyethyl] - 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-yl } methyl)-5-(4- chlorphenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dih ydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-B-5)

Eine Mischung aus 152 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 250 μΐ (0.25 mmol) 1 M Natronlauge in 1.5 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 137 mg (95 % d. Th.) der Titelverbindung als atroposiomeres Gemisch.

LC-MS (Methode A): R _t = 0.99 min; MS(ESIpos): m/z = 561.2 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.83-7.43 (m, 7H), 6.90 (d, 1H), 5.60 (dd, 1H), 5.26-4.92 (m, 2H), 4.84-4.54 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.11-3.72 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 3H) Beispiel 11

a) (lS)-l-{3-({3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifl^^^

triazol-l-yl}methyl)-l-[4-fluor-2-(trifluom^ (XIV-A-6)

Unter Eiskühlung wurden 55 μΐ (0.44 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 150 mg (0.40 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 207 μΐ (1.19 mmol) DIPEA in 1.5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 100 mg (0.44 mmol) 4-Fluor-2-(trifluormethyl)- phenylhydrazin (XIII) Hydrochlorid zugegeben und 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 129 mg (51 % d. Th.) der Titel Verbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.14 min; MS(ESIpos): m/z = 637.3 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 8.05-7.54 (m, 7H), 6.88 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.09 (d, 2H), 4.38- 4.18 (m, 1H), 4.08-3.74 (m, 2H), 1.78 (br. s., 3H), 1.51 (d, 3H)

b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-( { 1 - [4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl] -5 - [( 1 S)- 1 -hydroxyethyl] - 1H- 1 ,2,4- triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl] -2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-6)

Eine Mischung aus 119 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 187 μΐ (0.19 mmol) 1 M Natronlauge in 1.1 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 110 mg (quant.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.03 min; MS(ESIpos): m/z = 595.1 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.96-7.87 (m, 1H), 7.83-7.55 (m, 6H), 6.89 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.16-4.94 (m, 2H), 4.69-4.50 (m, 1H), 4.28 (br. s., 1H), 4.07-3.75 (m, 2H), 1.37 (d, 3H) Beispiel 12

a) (lS)-l-[l-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-3-({ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trirluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}methy^ (XIV-A-7)

Unter Eiskühlung wurden 55 μΐ (0.44 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 150 mg (0.40 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 207 μΐ (1.19 mmol) DIPEA in 1.5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 85 mg (0.44 mmol) 2-Chlor-4-fluorphenylhydrazin (XIII) Hydrochlorid zugegeben und 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 157 mg (66 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.07 min; MS(ESIpos): m/z = 603.0 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.90-7.33 (m, 7H), 6.88 (d, 1H), 5.96-5.47 (m, 1H), 5.10 (d, 2H), 4.29 (d, 1H), 4.11-3.74 (m, 2H), 1.82 (br. s., 3H), 1.53 (d, 3H)

b) 2-({ 1 -(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-[(l S)- 1 -hydroxyethyl] - 1H- 1 ,2,4-triazol-3-yl }mefhyl)-5-(4- chlorphenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dih ydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-7)

Eine Mischung aus 152 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Schritt A) und 252 μΐ (0.25 mmol) 1 M Natronlauge in 1.5 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 140 mg (quant.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.00 min; MS(ESIpos): m/z = 561.2 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.84-7.54 (m, 6H), 7.42 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.06 (d, 2H), 4.72-4.51 (m, 1H), 4.40-4.19 (m, 1H), 4.10-3.74 (m, 2H), 1.38 (d, 3H) Beispiel 13

a) (lR)-l-[l-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-3-({3-(4-ch^te

hydroxypropyl] ,5-dihydro H ,2,4 riazol- l-yl}methyl)-lH-l,2,4-triazol-5-yl]ethylacetat (XIV-B-7)

Unter Eiskühlung wurden 109 mg (0.73 mmol) (R)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-B) zu einer Mischung aus 250 mg (0.66 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 345 μΐ (1.98 mmol) DIPEA in 5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 143 mg (0.73 mmol) 2-Chlor-4-fluorphenylhydrazin Hydrochlorid (XIII) zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 177 mg (44 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.10 min; MS(ESIpos): m/z = 603.2 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.96-7.31 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.26-4.96 (m, 2H), 4.29 (br. s., 1H), 4.10-3.76 (m, 2H), 1.82 (br. s., 3H), 1.53 (d, 3H)

b) 2-( { 1 -(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5- [( 1 R)- 1 -hydroxyethyl] - 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-yl } methyl)-5-(4- chlorphenyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dih ydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-B-7)

Eine Mischung aus 165 mg (0.27mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 275 μΐ (0.27 mmol) 1 M Natronlauge in 3.3 ml Methanol wurde 30 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen 50% wässrige Ameisensäure versetzt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 144 mg (93% d. Th.) der Titel Verbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 0.96 min; MS(ESIpos): m/z = 561.00 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.89-7.54 (m, 6H), 7.42 (td, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.72-4.51 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.12-3.75 (m, 2H), 1.38 (d, 3H) Beispiel 14

a) (lS) -{3 {3 4-Chlorphenyl)-5-oxo (2S)-333-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro H-l,2,4- triazol- 1 -yl } methyl)- 1 - [4-chlor-2-(trifluormefhyl)phenyl] - 1H- 1 ,2,4-triazol-5-yl } ethylacetat (XIV- A-8)

Unter Eiskühlung wurden 55 μΐ (0.44 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 150 mg (0.40 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 207 μΐ (1.19 mmol) DIPEA in 1.5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 107 mg (0.44 mmol) 4-Chlor-2- (trifluormethyl)phenylhydrazin Hydrochlorid (XIII) zugegeben und 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch auf gereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 125 mg (48 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.19 min; MS(ESIpos): m/z = 653.3 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 8.23-7.54 (m, 7H), 6.88 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.22-4.96 (m, 2H), 4.28 (d, 1H), 4.08-3.72 (m, 2H), 1.78 (br. s., 3H), 1.51 (d, 3H)

b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-[4-chlor-2-(trifluormethyl)phenyl]-5-[(lS)-l-hydroxyethyl] -lH-l,2,4- triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl] -2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-8)

Eine Mischung aus 129 mg (0.2 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 200 μΐ (0.2 mmol) 1 M Natronlauge in 1.2 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 109 mg (90 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.08 min; MS(ESIpos): m/z = 611.0 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 8.15-7.92 (m, 2H), 7.82-7.56 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.18-4.96 (m, 2H), 4.64 (t, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.10-3.73 (m, 2H), 1.37 (d, 3H) Beispiel 15

a) (lS) -{3 {3 4-Chlorphenyl)-5-oxo (2S)-333-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro H-l,2,4- triazol- 1 -yl } methyl)- 1 - [2-chlor-4-(trifluormefhoxy)phenyl] - 1H- 1 ,2,4-triazol-5-yl } ethylacetat (XTV-A-9)

Unter Eiskühlung wurden 55 μΐ (0.44 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 150 mg (0.40 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}ethanimidat (XI) und 207 μΐ (1.19 mmol) DIPEA in 1.5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 107 mg (0.44 mmol) 2-Chlor-4- (trifluormethoxy)phenylhydrazin (XIII) zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 100°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch auf gereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 152 mg (57 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.23 min; MS(ESIpos): m/z = 669.1 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 8.01-7.53 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.92-5.60 (m, 1H), 5.11 (d, 2H), 4.39-4.19 (m, 1H), 4.09-3.77 (m, 2H), 1.77 (br. s., 3H), 1.54 (d, 3H)

b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-[2-chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-5-[(lS)-l-hydroxyethyl ]-lH-l,2,4- triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl] -2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-9)

Eine Mischung aus 141 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 210 μΐ (0.21 mmol) 1 M Natronlauge in 1.3 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 125 mg (94 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.11 min; MS(ESIpos): m/z = 627.3 [M+H] ⁺ Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.87 (d, 1H), 7.82-7.71 (m, 4H), 7.67-7.51 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.07 (d, 2H), 4.75-4.58 (m, 1H), 4.39-4.17 (m, 1H), 4.08-3.74 (m, 2H), 1.40 (d, 3H)

Beispiel 16

a) (lS)-l-{3-({3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2 -hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl}methyl)-l-[2,6-dichlorphenyl]-lH-l,2,4-triazol- 5-yl}ethylacetat (XIV-A-10)

Unter Eiskühlung wurden 73 μΐ (0.58 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 200 mg (0.53mmol) Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}ethanimidat (XI) und 276 μΐ (1.58 mmol) DIPEA in 2 ml THF getropft. Nach 1 h bei 0°C wurden 124 mg (0.58 mmol) 2,6-Dichlorphenylhydrazin (XIII) Hydrochlorid zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 100°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 124 mg (37 % d. Th.) der Titel Verbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.08 min; MS(ESIpos): m/z = 619.0 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.84-7.52 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.13 (d, 2H), 4.41- 4.20 (m, 1H), 4.11-3.70 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.55 (d, 3H)

b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-(2,6-dichlorphenyl)-5-[(lS)-l-hydroxyethyl]-lH-l,2,4-triaz ol-3-yl}methyl)- 4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4 -triazol-3-on (I-A-10)

Eine Mischung aus 119 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 190 μΐ (0.19 mmol) 1 M wässrige Natronlauge in 2 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 110 mg (quant.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.00 min; MS(ESIpos): m/z = 576.9 [M+H] ⁺ Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.81-7.54 (m, 7H), 6.90 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.19-4.96 (m, 2H), 4.63 (t, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.08-3.77 (m, 2H), 1.41 (d, 3H)

Beispiel 17

a) (lR)-l-[3-({3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2 -hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol- 1 -yl } methyl)- 1 -(2,6-dichlorphenyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl] ethylacetat (XIV-B-10)

Unter Eiskühlung wurden 73 μΐ (0.58 mmol) (R)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-B) zu einer Mischung aus 200 mg (0.53mmol) Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}ethanimidat (XI) und 276 μΐ (1.58 mmol) DIPEA in 2 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 124 mg (0.58 mmol) 2,6-Dichlorphenylhydrazin (XIII) Hydrochlorid zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 150°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenigen Tropfen Wasser versetzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 151 mg (46 % d. Th.) der Titel Verbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.12 min; MS(ESIpos): m/z = 619.2 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.83-7.56 (m, 8H), 6.90 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.13 (d, 2H), 4.42- 4.12 (m, 1H), 4.06-3.74 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.55 (d, 3H)

b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-(2,6-dichlorphenyl)-5-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lH-l,2,4-triaz ol-3-yl}methyl)- 4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4 -triazol-3-on (I-B-10)

Eine Mischung aus 141 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 230 μΐ (0.23 mmol) 1 M Natronlauge in 2.4 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. 0.5 g aktivierter Ionenaustauscher (Dowex 50WX8, 200-400 mesh) wurde zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert, und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 128 mg (97 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.01 min; MS(ESIpos): m/z = 577.2 [M+H] ⁺ Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.78-7.57 (m, 7H), 6.90 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.08 (d, 2H), 4.63 (t, 1H), 4.40-4.19 (m, 1H), 4.12-3.76 (m, 2H), 1.41 (d, 3H)

Beispiel 18

a) (lS)-l-{3-({3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2 -hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl}methyl)-l-[2-(triiluormethoxy)phenyl]-lH-l,2,4- triazol-5-yl}ethylacetat (XIV-A-11)

Unter Eiskühlung wurden 55 μΐ (0.44 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 150 mg (0.40 mmol) Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}ethanimidat (XI) und 207 μΐ (1.19 mmol) DIPEA in 3 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 143 mg (0.73 mmol) 2-Trifluormethoxyphenyl- hydrazin (XIII) Hydrochlorid zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wurde anschließend für 3 h bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 141 mg (56 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.14 min; MS(ESIpos): m/z = 635.3 [M+H] ⁺

b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-({5-[(lS)-l-hydroxyethyl]-l-[2-(trifluor methoxy)phenyl]-lH-l,2,4-triazol-3- yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihyd ro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-ll)

Eine Mischung aus 140 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 220 μΐ (0.22 mmol) 1 M Natronlauge in 2 ml Methanol wurde 60 min bei RT gerührt. Anschließend 17 μΐ 50%ige Ameisensäure wurde zugegeben und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: AcetonitrilAVasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 123 mg (94 % d. Th.) der Titel Verbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.04 min; MS(ESIpos): m/z = 593.3 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.77-7.51 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.06 (d, 2H), 4.63 (t, 1H), 4.41-4.18 (m, 1H), 4.07-3.77 (m, 2H), 1.40 (d, 3H) Beispiel 19

a) (lR) -{3 {3 4-Chlorphenyl)-5-oxo (2S)-333-trifluor-2-hydroxypropyl] ,5-dihydro H-l,2,4- triazol-l-yl}methyl)-l-[2-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-l,2,4- triazol-5-yl}ethylacetat (XIV-B-11)

Unter Eiskühlung wurden 109 mg (0.73 mmol) (R)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-B) zu einer Mischung aus 250 mg (0.66 mmol) Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}ethanimidat (XI) und 345 μΐ (1.98 mmol) DIPEA in 5 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 166 mg (0.73 mmol) 2-Trifluormethoxyphenyl- hydrazin (XIII) Hydrochlorid zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 167 mg (39 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.13 min; MS(ESIpos): m/z = 635.3 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.83-7.48 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.10 (d, 2H), 4.41- 4.20 (m, 1H), 4.11-3.76 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)

b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-({5-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-[2-(trifluor methoxy)phenyl]-lH-l,2,4-triazol-3- yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihyd ro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-B-ll)

Eine Mischung aus 158 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 250 μΐ (0.25 mmol) 1 M Natronlauge in 3 ml Methanol wurde 2 min bei 0°C und 90 min bei RT gerührt. Anschließend 19 μΐ 50%ige Ameisensäure wurde zugegeben und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 139 mg (94 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.00 min; MS(ESIpos): m/z = 593.00 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.80-7.51 (m, 8H), 6.90 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.63 (t, 1H), 4.39-4.21 (m, 1H), 4.08-3.76 (m, 1H), 1.40 (d, 1H) Beispiel 20

a) (lS) 1-(2,6-Difluorphenyl)-3 { 3 4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl] - 4,5-dihydro- 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl } methyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]ethylacetat (XIV-A-12)

Unter Eiskühlung wurden 37 μΐ (0.29 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 100 mg (0.26mmol) Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}ethanimidat (XI) und 138 μΐ (0.79 mmol) DIPEA in 2 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 53 mg (0.29 mmol) 2,6-Difluorphenylhydrazin (XIII) zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt und chromatographisch auf gereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 130 mg (83 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.07 min; MS(ESIpos): m/z = 587.1 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.91-7.31 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.12 (d, 2H), 4.40- 4.18 (m, 1H), 4.09-3.74 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)

b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-( { 1 -(2,6-difluorphenyl)-5- [( 1 S)- 1 -hydroxyethyl] - 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-yl } methyl)- 4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4 -triazol-3-on (I-A-12)

Eine Mischung aus 120 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 200 μΐ (0.20 mmol) 1 M Natronlauge in 2 ml Methanol wurde 60 min bei RT gerührt. Anschließend 16 μΐ 50%ige Ameisensäure wurde zugegeben und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 110 mg (99 % d. Th.) der Titel Verbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 0.97 min; MS(ESIpos): m/z = 545.2 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.86-7.57 (m, 5H), 7.38 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.74 (t, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.11-3.71 (m, 2H), 1.39 (d, 3H) Beispiel 21

a) (lS)-l-{3-({3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifl^^^

triazol- 1 -yl } methyl)- 1 - [4-chlor-2-(trifluormethoxy)phenyl] - 1H- 1 ,2,4-triazol-5-yl } ethylacetat (XIV -A- 13)

Unter Eiskühlung wurden 37 μΐ (0.29 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 100 mg (0.26 mmol) Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}ethanimidat (XI) und 138 μΐ (0.79 mmol) DIPEA in 2 ml THF getropft. Nach 30 min bei 0°C wurden 53 mg (0.29 mmol) 4-Chlor-2-(trifluormethoxy)phenyl hydrazin zugegeben und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 3 h bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt und chromatographisch auf gereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 76 mg (43 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.17 min; MS(ESIpos): m/z = 669.1 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 8.01-7.53 (m, 7H), 6.88 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.10 (d, 2H), 4.29 (d, 1H), 4.10-3.75 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)

b) 5-(4-Chlorphenyl)-2-({ l-[4-chlor-2-(trifluormethoxy)phenyl]-5-[(lS)-l-hydroxyethyl ]-lH-l,2,4- triazol-3-yl}methyl)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl] -2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (I-A-13)

Eine Mischung aus 70 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 105 μΐ (0.10 mmol) 1 M Natronlauge in 1 ml Methanol wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend 8 μΐ 50%ige Ameisensäure wurde zugegeben und chromatographisch aufgereinigt (präparative HPLC, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Ameisensäure). Nach dem Lyophilisieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 59 mg (90 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.12 min; MS(ESIpos): m/z = 627.3 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.87-7.56 (m, 7H), 6.92-6.85 (m, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.20-4.96 (m, 2H), 4.68 (t, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.10-3.73 (m, 1H), 1.40 (d, 1H) Beispiel 22

a) (lS)-l-[l-(2-Chlorphenyl)-3-({3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4^

dihydro- 1H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl Jmefhyl)- 1H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]ethylacetat (XIV -A- 14)

Unter Eiskühlung wurden 5.2 ml (41.0 mmol) (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-A) zu einer Mischung aus 14.1 g (37.3 mmol) Methyl-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2- hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}ethanimidat (XI) und 32.5 ml (41.0 mmol) DIPEA in 303 ml THF getropft. Nach 1.5 h bei 0°C wurden 7.35 g (0.44 mmol) 2-Chlorphenylhydrazin (XIII) Hydrochlorid zugegeben und 1.5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 10 h bei 100 °C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser und Ethylacetat versetzt und kräftig verrührt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient). Nach dem Einrotieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 10.4 g (47 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.09 min; MS(ESIpos): m/z = 585.2 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.84-7.49 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 5.75 (br. s, 1H), 5.22-5.00 (m, 2H), 4.4-3.70 (m, 3H), 1.77 (br s, 3H), 1.58-1.44 (m, 3H)

b) 2-({ l-(2-Chlorphenyl)-5-[(lS)-l-hydroxyethyl]-lH-l,2,4-triazol-3 -yl}methyl)-5-(4-chlorphenyl)-4- [(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-t riazol-3-on (I-A-14)

Eine Mischung aus 10.4 g (17.7 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 2.84 g (35.5 mmol) von eine 50% wässrige Natriumhydroxid-Lösung in 110 ml Methanol/Wasser Gemisch (10: 1) wurde 2 min bei 0°C und 1 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und auf pH 7 mit einer IN Salzsäure-Lösung gestellt. Die wässrige Phase wurde mit MTBE extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 10.6 g (quant.) der Titel Verbindung.

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.75 min; MS(ESIpos): m/z = 543.1 [M+H] ⁺ Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.94-7.35 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.07 (d, 2H), 4.69- 3.70 (m, 4H), 1.38 (d, 3H)

Beispiel 23

a) (lR)-l-[l-(2-Chlorphenyl)-3-({3-(4-ch^henyl)-5-oxo-4-[(2R)-3 3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5- dihydro- 1H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl Jmefhyl)- 1H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]ethylacetat (XIV-B-14)

1.09 g (7.3 mmol) (R)-(-)-2-Acetoxypropionsäurechlorid (XII-B) wurden zu einer Mischung aus 2.5 g (6.6 mmol) Methyl-2-{ 3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxyprop yl]-4,5-dihydro- lH-l,2,4-triazol-l-yl }ethanimidat (XI) und 4.6 ml (26.4 mmol) DIPEA in 65 ml Dioxan getropft. Nach 30 min bei RT wurden 1.3 g (7.3 mmol) 2-Chlorphenylhydrazin (XIII) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei RT gerührt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und chromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient). Nach dem Einrotieren der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 2.87 g (74 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode A): R _t = 1.12 min; MS(ESIpos): m/z = 585.2 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.90-7.45 (m, 8H), 6.89 (d, 1H), 5.86-5.53 (m, 1H), 5.11 (d, 2H), 4.37-4.22 (m, 1H), 4.11-3.78 (m, 2H), 1.77 (br s, 3H), 1.53 (d, 3H)

b) 2-({ l-(2-Chlorphenyl)-5-[(lR)-l-hydroxyethyl]-lH-l,2,4-triazol-3 -yl}methyl)-5-(4-chlorphenyl)-4- [(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-t riazol-3-on (I-B-14)

Eine Mischung aus 2.94 g (5.0 mmol) der Verbindung aus Schritt a) und 30 mg (0.27 mmol) Cäsiumcarbonat in 52 ml Methanol wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gelöst, mit IN Salzsäure-Lösung und danach mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2.63 g (96% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.94 min; MS(ESIpos): m/z = 543.0 [M+H] ⁺

Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ = 7.93-7.42 (m, 8H), 6.90 (d, 1H), 5.50 (br d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.59 (br s, 1H), 4.30 (br d, 1H), 4.13-3.76 (m, 2H), 1.38 (d, 3H) Messparameter der Röntgendiffraktometrie für die Messung der Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation I:

Scan-Achse Gonio

Start Position [°2Θ] 2,0066

End Position [°2Θ] 37,9906

Temperatur der Messung [°C] 25

Anodenmaterial Cu

K-Alphal [Ä] 1,54060

K-Alpha2 [Ä] 1,54443

K-Beta [Ä] 1,39225

K- Alpha 2 / K-Alpha l 0,50000

Generatoreinstellung 40 mA, 40 kV

Incident Beam Monochromator focusing x-ray

Probendrehung Ja

Tabelle 1: Peak Maxima des 2 Theta Winkels

Peak Maximum

[2 Theta]

Modifikation I

5.6

7.0

7.5

8.9

9.4

10.6

10.8

13.3

14.4

14.7

15.1

15.5

16.8

17.0

17.7

17.9

18.1 Peak Maximum

[2 Theta]

Modifikation I

18. .4

18. .8

19. .3

20. .3

20. .9

21. .1

21. .2

21. .6

21. .8

22. .1

22. .4

23. .0

23. .2

23. .4

23. .7

24. .0

24. .1

24. .6

25. .0

26. .1

27. .1

Beschreibung der Abbildungen:

Abbildung 1: Röntgendiffraktogramm der Verbindung der Formel (I-A-1) in kristalliner Form der Modifikation I