Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amidozinkhalogeniden als Adukt mit Alikalinnetallhalogeniden (R ¹ R ² N-ZnY ^* LiY ) in aprotischen organischen Lösungsmitteln.

Aryl- und Heteroaryl-Metallverbindungen werden entweder durch eine Halogen- Metallaustauschreaktion (z. B. Brom-Lithiumaustausch) Insertion von

elementarem Metall in eine Kohlenstoff-Halogenbindung z. B. Zinkinsertion in eine Kohlenstoff-Iodbindung oder durch Metallierung (Deprotonierung mit Hilfe starker Basen) hergestellt.

Nachteilig an den Aryl- oder Heteroaryl-Iodverbindungen ist jedoch deren Preis und geringe Haltbarkeit. Weiterhin müssen bei den Austauschreaktionen und Insertionen, durch die Bildung von Metallsalzen, diese zum Teil gesondert entsorgt werden.

Die regioselektive Funktionalisierung verschiedenster Arene und Heteroarene wird durch Deprotonierung von Arenen ermöglicht und stellt eine der nützlichsten Umwandlungen in der organischen Synthese da. Hierzu werden häufig

lithiumorganische Verbindungen verwendet. Zur Unterdrückung von

Nebenreaktionen muss allerdings im Allgemeinen bei sehr tiefen Temperaturen gearbeitet werden. Weiterhin weisen einige lithiumorganischen Verbindungen, wie LiTMP (TMP = 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin) eine geringe Stabilität auf und werden deshalb in situ dargestellt.

Zwar weisen magnesiumorganische Verbindungen wie TMPMgCTLiCI eine höhere Stabilität auf, jedoch ist die Toleranz gegenüber sensiblen funktionellen Gruppen, wie z. B. Aldehyden und Nitrogruppen, eingeschränkt. Aus der Literatur ist weiterhin Lithium-di-tert.-butyl-(2,2,6,6-tetra- methylpiperidino)zinkat (Lif-Bu ₂ TMPZn) als Reagenz zur Metall ierung von

Aromaten bekannt, dessen hohe Aktivität auf einer Zinkatspezies beruht (Miller, R. A.; Smith, M. R.; Marcune, B. J. Org. Chem. 2005, 70, 9074). Jedoch können auch hier z.B. keine Aldehydfunktionen toleriert werden.

Das Dokument DE 102010007833 A1 beschreibt die Herstellung von Amidozinkhalogeniden als Adukte mit Alikalimetallhalogeniden wie TMP- ZnCI ^* LiCI-Lösung in Tetrahydrofuran (THF):

^■ Umsetzung von TMPH (2,2,6,6-Tetramethylpiperidin) mit n-Butyllithium (2,4 M in Hexan) in Hexan bei -40°C

^■ Umsetzung der erhaltenen Reaktionslösung bei -10°C mit einer 1 M Lösung von ZnCI ₂ in THF, aufwärmen auf 25°C

■ Abdestillieren des THF/Hexan-Lösungsmittelgemisches im Vakuum

^■ Lösen des erhaltenen Feststoffes in reinem THF

ZnCI ₂ in THF (1 , 1 eq uiv),

- 10°C, 30 min ; 25°C, 30 min

Lös u n gs m itte Ita us ch

Nachteilig an dem bekannten Verfahren ist:

^■ die Notwendigkeit bei tiefen Temperaturen zu arbeiten, sowie

^■ ein Lösungsmittelwechsel als zusätzlicher Verfahrensschritt.

Beim Lösungsmitteltausch erhält man ein THF/Hexan-Gemisch, welches entweder aufwendig durch Destillation getrennt oder entsorgt werden muss.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Amidozinkhalogenid / Alkalimetallhalogenid zur Verfügung zu stellen, das die Nachteile des Standes der Technik überwindet und ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungsklasse anzugeben.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch ein Verfahren zur Herstellung von

R ¹ R ² N-ZnY ^* LiY (I) gelöst, worin ist

R ¹ , R ² unabhängig ausgewählt aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl oder Heteroaryl mit ein oder mehr Heteroatomen, geradem, verzweigtem oder zyklischem substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder deren Silylderivaten; wobei R ¹ und R ² zusammen Teil einer zyklischen oder polymeren Struktur sein können, worin mindestens einer der Reste R ¹ und R ² nicht H ist;

Y ausgewählt aus der Gruppe mit F; Cl; Br; I; CN; SCN; NCO; HalO _z , wobei z gleich 3 oder 4 ist und Hai ausgewählt ist aus Cl, Br und I; NO ₃ ; BF ₄ ; PF ₆ ; H; einem Carboxylat der allgemeinen Formel R ^x CO ₂ ; einem Alkoholat der allgemeinen Formel OR ^x ; einem Thiolat der allgemeinen Formel SR ^X ; R ^x P(O)O ₂ ; oder SCOR ^x ; oder SCSR ^X ; O _m SR ^x , wobei m gleich 2 oder 3; oder NO _n , wobei n gleich 2 oder 3; und deren Derivaten; wobei R ^x ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist oder Heteroaryl mit ein oder mehr Heteroatomen, gerades, verzweigtes oder zyklisches substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder deren Derivate oder H ist,

bei dem

a) ein primäres oder sekundäres Amin in einem aprotischen organischen Lösungsmitteln gelöst vorgelegt,

b) eine Lithium-Base (R ^x Li) zudosiert und

c) danach ein ZnY ₂ zugegeben wird.

Vorzugsweise wird das ZnY ₂ in fester Form zugegeben In einer bevorzugten Ausführung des Verfahrens geht man wie folgt vor:

a) das Amin wird im Konzentrationsbereich von 10 bis 90 Gew.-% gelöst vorgelegt und

b) eine ZnY ₂ -Lösung in einem aprotischen organischen Lösungsmitteln und R ^x Li werden simultan zudosiert,

wobei gilt, dass zunächst mit der Dosierung des R ^x Li begonnen wird und erst nach Zugabe von 5 - 10 mol% R ^x Li mit der Dosierung der ZnY ₂ -

Lösung begonnen wird und

dass R ^x Li und die ZnY ₂ -Lösung während der Dosierphase an unterschiedlichen Stellen der Reaktionslösung eindosiert werden.

Dabei sollen die Lithiumbase und die ZnY ₂ -Lösung nicht direkt miteinander in Kontakt kommen. Beide Verfahren liefern auch bei Reaktionstemperaturen >0°C das Amidozinkhalogenid / Alkalimetallhalogenid in guten Ausbeuten.

Durch die„quasi-Simultandosierung" der bevorzugten Ausführungsvariante wird sichergestellt, dass zunächst gebildetes TMP-Li schnell unnnnetalliert wird und keine Zeit hat, das Lösungsmittel THF anzugreifen. Das zeitversetzte Dosieren stellt sicher, dass eindosiertes n-BuLi mit dem Amin reagiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise kontinuierlich in einem Mikro- oder Mesodurchflussreaktor durchgeführt.

Vorzugsweise wird das R ^x Li als Konzentrat (>90 Gew.-%) in einem aprotischen organischen Lösungsmittel eingesetzt. Durch die Verwendung von n-BuLi- Konzentrat werden nur geringe Mengen eines zweiten Lösungsmittels in die Produktlösung eingebracht. Weiterhin sind die Reste Y unabhängig voneinander oder beide Cl, Br oder I und vorzugsweise Cl. Besonders bevorzugt ist als Lithium-Base n-Butyl-Li. Weiterhin wird bevorzugt das Lösungsmittel ausgewählt aus zyklischen, geraden oder verzweigten Mono- oder Polyethern, Thioethern, Aminen, Phosphinen und deren Derivaten, die ein oder mehr weitere Heteroatome enthalten, ausgewählt aus O, N, S und P, vorzugsweise Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyltetrahydrofuran, Dibu- tylether, Diethylether, tert.-Butylmethylether, Dimethoxyethan, Dioxanen, vorzugsweise 1 ,4-Dioxan, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Dimethylsulfid, Dibu- tylsulfid; zyklischen Amiden, vorzugsweise N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP), N-Ethyl- 2-pyrrolidon (NEP), N-Butyl-2-pyrrolidon (NBP); zyklischen, geraden oder verzweigten Alkanen und/oder Alkenen, wobei ein oder mehr Wasserstoffatome durch ein Halogenatom ersetzt sind, vorzugsweise Dichlormethan, 1 ,2-Dichlor- ethan, CCI ₄ ; Harnstoffderivaten, vorzugsweise N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU); aromatischen, heteroaromatischen oder aliphatischen Kohlenwasser- Stoffen, vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, Pentan, Cyclohexan, Hexan, Heptan; Hexamethylphosphortriamid (HMPA), CS ₂ , oder deren Kombinationen.

Die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen werden in der Synthesechemie als selektive Basen bei der Deprotonierung von funktionalisierten Aromaten und Heteroaromaten eingesetzt. Im Vergleich mit Lithium- und Magnesiumamiden können bei Einsatz von Amidozinkhalogenid / Alkalimetallhalogenid-Basen deutlich höhere Selektivitäten und Ausbeuten erzielt werden. Es können Deprotonierungen an Systemen durchgeführt werden die extrem sensitive funktionelle Gruppen wie Aldehyd- oder Nitro-Gruppen enthalten. Ebenfalls können sensible Heteroaromaten wie z.B. Diazine selektiv in hohen Ausbeuten deprotoniert werden. Die Verwendung dieser Basen erlaubt außerdem Synthesen unter nicht kryogenen Bedingungen.

Der Gegenstand der Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher er- läutert. Beispiel 1

In einem 500ml-Doppelmantelreaktor werden 95,4 g THF und 14,61 g(103 mmol)

2, 2, 6, 6, -Tetramethylpipendin vorgelegt. Die Temperatur wird auf 20°C eingestellt. Innerhalb von 30 Minuten werden 6,82 g n-Butyllithium-Konzentrat (95,5%, 99 mmol) über eine Dosierpumpe zudosiert. Dabei wird die Manteltemperatur des

Reaktors so geregelt, dass die Innentemperatur konstant bei 20°C bleibt.

Anschließend wird noch 10 Minuten bei 20°C gerührt. Danach werden 14,14 g

(104 mmol) festes Zinkchlorid in zwei Portionen zugegeben. Aufgrund der stark exothermen Reaktion steigt die Reaktionstemperatur kurzfristig auf 30°C an.

Nach der zweiten ZnCI ₂ -Zugabe wird noch 20 Minuten bei 20°C gerührt.

Die trübe Produktlösung wird über einen Filter klar filtriert.

Auswaage: 128,6 g

Aktivbase: 0,62 mmol/g TMP-ZnCI ^* LiCI

Ausbeute: 80,5% (bezogen auf eingesetztes n-Butyllithium

Beispiel 2

Der Versuch aus Beispiel 1 wird wiederholt, die Reaktionstemperatur beträgt jedoch 0°C.

Ausbeute: 87,2%

Beispiel 3 In einem 2l-Doppelmantelreaktor werden 140 g (99,1 mmol) 2,2,6,6,- Tetramethylpiperidin gelöst in 400g THF vorgelegt. Die Temperatur wird auf 0°C eingestellt. Insgesamt werden 64,03 g n-Butyllithium-Konzentrat (94,4%, 941 mmol) innerhalb von 70 Minuten über eine Dosierpumpe zudosiert. 15 Minuten nach Beginn der Dosierung von n-Butyllithium beginnt man mit der Dosierung von 847,9 g einer 1 ,17 molaren Lösung von Zinkchlorid in THF (992 mmol). Die Dosiergeschwindigkeiten von n-Butyllithium und der ZnCI ₂ -Lösung werden so eingestellt, dass immer ein Überschuss von bereits gebildetem 2,2,6,6,- Tetramethylpiperidin-Li vorliegt. Die Einleitstellen n-Butyllithium und der Lösung von Zinkchlorid in THF sind so angeordnet, dass sie nicht direkt nebeneinander liegen. Die Reaktionstemperatur schwankt trotz Kühlung zwischen 0 und 15°C. Nach beendeter Dosierung der beiden Reaktanden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und noch 30 Minuten gerührt.

Die leicht trübe Produktlösung wird über einen Filter klar filtriert.

Auswaage: 1451 ,2 g

Aktivbase: 0,54 mmol/g TMP-ZnCI ^* LiCI

Ausbeute: 83,2% (bezogen auf eingesetztes n-Butyllithium)