Biperiden ist ein bekanntes zentrales Anticholinergikum und wird zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit eingesetzt (Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, 4. Aufl., Band 21, Verlag Chemie, 1982, S. 627). Es handelt sich um ein Racemat aus 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl (exo, R))-1-phenyl-3-piperidino- propanol (1, S) und 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl (exo, S))-1-phe- nyl-3-piperidinopropanol (1, R) (Ia) und stellt eines von vier mög- lichen Enantiomerenpaaren (Ia-d) des Aminoalkohols 1- (Bicyclo- [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-l-phenyl-3-piperidino-l-propanol (I) dar. 1-OH No 5'- / ( ) OH 1 , 10 , U N 4i (D H (exo, R)/ (1, S) Ia (exo, S)/ (1, R)

OH, OH\ N OH I N N H (exo, R)/ (1, R) (Ib) (exo, S)/ (1, S) H H H HO I "", HO N (endo, R)/ (1, S) (endo, S)/ (1, R) H H ,,,, \ (Id) (endo, R)/ (1, R) (endo, S)/ (l, S) Die DE 1 005 067 und die US 2,789,110 beschreiben die Herstellung des Aminoalkohols I durch Umsetzung von 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5- en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) mit einem Phenylmagnesium- halogenid. Die US 2,789,110 beschreibt zudem die Herstellung des Propanons II, ausgehend von 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) etha- non (III), Paraformaldehyd und Piperidinhydrochlorid in einer Re- aktion nach Mannich sowie die Herstellung des Ethanons III aus Cyclopentadien und Methylvinylketon in einer Cycloaddition nach Diels und Alder. ° co, Piperidinhydrochlorid ---- (ici) Phenylmagnesiumbromid

Weder die DE 1 005 067 noch die US 2,789,110 offenbaren, ob es sich bei dem so erhaltenen Aminoalkohol I um ein Isomerengemisch oder um ein reines Isomer handelt.

Das Edukt der Propanolherstellung, 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en- 2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II), kann in zwei isomeren Formen, als exo-oder als endo-Isomeres (II-exo, II-endo), vorliegen, wo- bei nur die exo-Form in der oben genannten Reaktion mit einem Phenylmagnesiumhalogenid Biperiden ergeben kann. 1 No 0 (II) 0 0 asz (in) (il)N <N S C 0 (II-exo)(II-endo) Die Strukturformeln des II-exo und des II-endo zeigen der Ein- fachheit halber jeweils nur eines von zwei möglichen Enantiomeren des exo-bzw. endo-Isomers. Im Folgenden bezieht sich die Be- zeichnung II-exo bzw. II-endo jedoch auf das Enantiomerenpaar der exo-bzw. endo-Form.

Auch 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III), die Ausgangs- substanz für die Synthese des Propanons II, kann sowohl als exo- als auch als endo-Isomeres vorliegen (III-exo, III-endo) und ent- sprechend führt nur die Umsetzung des exo-Isomeren in den Folge- schritten zu Biperiden. 1 0 A° T (III) O (III-exo)(III-endo)

Die Strukturformeln des III-exo und des III-endo zeigen der Ein- fachheit halber jeweils nur eines von zwei möglichen Enantiomeren des exo-bzw. endo-Isomers. Im Folgenden bezieht sich die Be- zeichnung III-exo bzw. III-endo jedoch auf das Enantiomerenpaar der exo-bzw. endo-Form.

Keiner der oben genannten Schriften lassen sich Angaben zur Kon- figuration der eingesetzten Edukte III und Zwischenprodukte II entnehmen.

Es ist bekannt, dass das 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III) aus der Cycloaddition in einem exo/endo-Verhältnis von 1 : 4 erhalten wird (z. B. R. Breslow, U. Maitra, Tetrahedron Letters 1984,25,1239). Da der eingangs genannte Stand der Technik kei- nerlei Angaben zur Stereochemie des Ethanons III macht, ist davon auszugehen, dass das Ethanon III in diesem Isomerenverhältnis zur Herstellung des Aminoalkohols I eingesetzt wurde.

Die Herstellung von exo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III-exo) ist 1965 von J. G. Dinwiddie und S. P. McManus beschrie- ben worden (J. Org. Chem., 1965,30,766). Dabei werden exo/endo- Gemische von 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III), in denen der endo-Anteil überwiegt, in Methanol in Gegenwart von Na- triummethanolat erhitzt und isomerisieren zu Gemischen mit einem exo-Anteil von ca. 70 %. Aus diesen kann durch fraktionierte De- stillation und gegebenenfalls Redestillation des Destillats exo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III-exo) mit einem Reinheitsgrad von bis zu 95 % erhalten werden.

Versuche der Anmelderin haben gezeigt, dass auch bei der Verwen- dung von nahezu einheitlichem exo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en- 2-yl) ethanon (III-exo), d. h. von einem Ethanon III mit einem exo-Anteil von wenigstens 95 %, als Ausgangsmaterial sauberes Bi- periden (Ia) in nur geringen Ausbeuten erhalten werden kann, wo- bei vor allem die Umsetzung des 1- (Bicyclo [2. 2.1] hept-5-en-2-yl)- 3-piperidino-1-propanons (II) mit einem Phenylmagnesiumhalogenid mit einer sehr schlechten Ausbeute an Biperiden (Ia) verläuft.

Unter sauberem Biperiden versteht man ein Biperiden (Ia) mit ei- ner Reinheit von wenigstens 99,0 %, wie sie für pharmazeutische Anwendungen in der Regel erforderlich ist.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Ver- fahren zur Herstellung von Biperiden bereit zu stellen, das die- ses in einer höheren Ausbeute liefert. Unter Biperiden soll eine Substanz der Strukturformel Ia verstanden werden.

Die Aufgabe konnte durch ein Verfahren zur Herstellung von Bipe- riden (Ia) gelöst werden, bei dem man ein exo/endo-Gemisch von 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-l-propanon (II) mit einem Isomerenverhältnis der exo-Form zur endo-Form von wenig- stens 2,5 : 1, vorzugsweise von wenigstens 3,0 : 1 und insbesondere von etwa 3,5-4,0 : 1 mit Diphenylmagnesium umsetzt, wobei man ein Biperiden-haltiges Isomerengemisch erhält und aus diesem Biperi- den (Ia) gewinnt.

Bei den im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten exo-und endo-Isomeren handelt es sich, wie bereits für das exo-und endo- Ethanon III-exo und III-endo sowie für das exo-und endo-Propanon II-exo und II-endo beschrieben, um Enantiomerenpaare. Um zu Bipe- riden (Ia) zu gelangen, das selbst ein Racemat ist, werden race- mische Enantiomerengemische der Ausgangsstoffe und der Zwischen- produkte eingesetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann jedoch auch auf reine Enantiomere sowie auf nicht racemische Enantiome- rengemische angewendet werden.

Die Umsetzung von Diphenylmagnesium mit dem exo/endo-Gemisch des Propanons II erfolgt geeigneterweise in einem für Grignard-Reak- tionen gängigen Lösungsmittel. Hierzu zählen Benzol, Toluol, Xy- lole, acyclische oder cyclische Ether mit 4 bis 6 C-Atomen, Gemi- sche davon oder deren Mischungen mit aliphatischen oder alicycli- schen Kohlenwasserstoffen wie n-Hexan bzw. Cyclohexan. Geeignete acyclische Ether sind z. B. Diethylether und tert-Butylmethyle- ther, geeignete cyclische Ether sind z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan. Bevorzugt verwendet man Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder deren Mischungen. Die Lösungsmittel werden in der Regel, wie für Grignard-Reaktionen üblich, wasserfrei einge- setzt.

In der Regel setzt man Diphenylmagnesium und 1- (Bicyclo [2.2.1]- hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-l-propanon (II) in einem Molverhält- nis im Bereich von 0,8 : 1 bis 3 : 1 ein, vorzugsweise im Bereich von 0,8 : 1 bis 2 : 1, insbesondere im Bereich von 0,8 : 1 bis 1,5 : 1. Be-

sonders bevorzugt wird II mit Diphenylmagnesium in nahezu äquimo- laren Mengen umgesetzt.

In der Regel legt man Diphenylmagnesium in Form einer Lösung in einem der oben genannten organischen Lösungsmittel vor und fügt das Propanon II bei einer Temperatur im Bereich von-20 °C bis zur Siedetemperatur, vorzugsweise im Bereich von-10 °C bis 90 °C und besonders bevorzugt im Bereich von 0 °C bis 70 °C hinzu. Dabei wird Diphenylmagnesium in der Regel in einer Konzentration im Be- reich von 0,1 bis 10 mol/1, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 3 mol/1 und besonders bevorzugt im Bereich von 0,2 bis 2 mol/1 eingesetzt.

Die Zugabe des Propanons II kann in einer Portion oder vorzugs- weise über einen Zeitraum von wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden, z. B. 5 Minuten bis 5 Stunden, erfolgen. Die Zugabe des Propanons II erfolgt entweder in Form einer Lösung in einem der oben genannten, für Grignard-Reaktionen geeigneten, inerten Lö- sungsmittel oder vorzugsweise in Reinform. Bei der Zugabe als Lö- sung beträgt die Konzentration des Propanons II in der Regel 0,1 bis 20 mol/1, vorzugsweise 1 bis 15 mol/1. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch üblicherweise 15 Minuten bis 5 Stunden, speziell 30 Minuten bis 2 Stunden bei einer Tempe- ratur im Bereich von-20 °C bis zur Siedetemperatur des Reaktions- gemischs, vorzugsweise im Bereich von-10 °C bis 90 °C und beson- ders bevorzugt im Bereich von 10 °C bis 80 °C belassen, wobei man vorzugsweise zur besseren Durchmischung rührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie für Grignard-Reaktionen üblich wässrig-extraktiv, z. B. indem man das Reaktionsgemisch mit Wasser, einer wässrigen Ammoniumchloridlösung oder einer sauren wässrigen Lösung quencht, wobei man im letzten Fall den pH-Wert des entstandenen Gemischs anschließend alkalisch einstellt, das gequenchte Gemisch gegebe- nenfalls nach Abtrennung einer organischen Phase mit einem mit Wasser nicht mischbaren, zum Lösen des Produkts geeigneten Lö- sungsmittel extrahiert und aus dem Extrakt bzw. aus dem mit der organischen Phase vereinigten Extrakt das Lösungsmittel entfernt.

Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Aromaten wie Benzol oder Toluol, die oben genannten acyclischen Ether, Ester wie Ethylacetat oder chlorhaltige Aliphaten wie Dichlor-oder Trichlormethan.

Die Herstellung des in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetz- ten Diphenylmagnesiums erfolgt in an sich bekannter Weise. Bei- spielsweise kann man ein Phenylmagnesiumhalogenid, z. B. Phenyl- magnesiumchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel mit Dioxan versetzen, wobei unter der Verschiebung des Schlenk-Gleichge- wichts Diphenylmagnesium und der entsprechende Magnesiumhaloge- nid-Dioxan-Komplex entstehen. Letzterer fällt in der Regel aus, wird aber bevorzugt nicht aus der Lösung entfernt. Geeignete Lö- sungsmittel sind im Allgemeinen acyclische und cyclische Ether mit vorzugsweise 4 bis 6 C-Atomen oder deren Mischungen mit ali- phatischen, alicyclischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen.

Geeignete acyclische Ether sind z. B. Diethylether und tert-Bu- tylmethylether, ein geeigneter cyclischer Ether ist Tetrahydrofu- ran. Zu den geeigneten aliphatischen bzw. alicyclischen Kohlen- wasserstoffen zählen insbesondere n-Hexan bzw. Cyclohexan, geei- gnete aromatische Kohlenwasserstoffe sind z. B. Benzol, Toluol und Xylole.

Dioxan wird in der Regel mindestens äquimolar im Verhältnis zum Phenylmagnesiumhalogenid eingesetzt ; vorzugsweise setzt man Dioxan im Überschuss, beispielsweise in einem Überschuss von 50 bis 500 Mol-%, insbesondere von 100 bis 300 Mol-% und speziell von 100 bis 200 Mol-%, ein.

Die Zugabe des Dioxans zu der Lösung des Phenylmagnesiumhaloge- nids erfolgt in der Regel bei einer Temperatur im Bereich von-20 bis 60 °C, vorzugsweise im Bereich von-10 bis 40 °C.

Üblicherweise belässt man die nach Zugabe des Dioxans erhaltene Mischung noch 15 Minuten bis 2 Stunden, vorzugsweise 20 Minuten bis eine Stunde, in dem für die Zugabe des Dioxans genannten Tem- peraturbereich, bevor man sie ins erfindungsgemäße Verfahren ein- setzt.

Sowohl die Herstellung von Diphenylmagnesium als auch die Umset- zung mit dem Propanon II nach Grignard erfolgen geeigneterweise unter einer Inertgasatmosphäre. Als Inertgase kommen Stickstoff und die Edelgase wie Argon sowie Gemische dieser Gase in Be- tracht.

Das aus der erfindungsgemäßen Umsetzung des Propanons II mit Di- phenylmagnesium erhaltene Rohprodukt besteht im Wesentlichen aus den vier diastereomeren Enantiomerenpaaren Ia bis Id des 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-1-phenyl-3-piperidino-1-propa- nols (I), wobei das Isomerenpaar Ia wenigstens 50 % der Isomeren- mischung ausmacht. Bei Einsatz des Propanons II mit einem exo/ endo-Verhältnis von etwa 3,5 : 1 enthält das Rohprodukt die Enan- tiomerenpaare in einem gaschromatographisch bestimmten Verhältnis von Biperiden (Ia) zu Form Ib zu Form Ic zu Form Id von etwa 10,4 : 3,4 : 3,0 : 1. Der Anteil von Biperiden (Ia) am Isomerengemisch beträgt hier 58 %.

Zur Isolierung des Biperidens (Ia) aus dem Diastereomerengemisch wird dieses unter Erwärmen, vorzugsweise bei einer Temperatur von 40 bis 80 °C, insbesondere von 50 bis 70 °C, in wässrigem Isopro- panol, vorzugsweise in 70 bis 95% igem Isopropanol, besonders be- vorzugt in 90% igem Isopropanol, gelöst und durch Zugabe von HCl in dem erwähnten Temperaturbereich, beispielsweise in Form einer Chlorwasserstofflösung in Isopropanol oder als Salzsäure, das Hy- drochlorid ausgefällt und von der Lösung abgetrennt. Zur Vervoll- ständigung der Salzbildung wird das Gemisch nach vollendeter Zu- gabe von HC1 vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 °C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches etwa 0,5 bis 3 Stunden ge- rührt. Das Gemisch wird anschließend auf eine Temperatur im Be- reich von 0 bis 30 °C abgekühlt, gegebenenfalls noch bis zu mehre- ren Stunden in diesem Temperaturbereich gerührt und das gebildete Hydrochlorid dann aus der Lösung isoliert. Die hier und im Fol- genden gemachten %-Angaben bezüglich des Isopropanolgehalts be- ziehen sich auf das Volumen des Isopropanols bezogen auf das Ge- samtvolumen des wasserhaltigen Lösungsmittels. HC1 wird wenig- stens äquimolar bezogen auf den Aminoalkohol I, vorzugsweise in einem Überschuss von 5 bis 50 Mol-% und besonders bevorzugt von 5 bis 20 Mol-%, eingesetzt. Zur weiteren Reinigung wird das Präzi- pitat mit wässrigem Isopropanol, vorzugsweise mit 70 bis 95% igem Isopropanol, besonders bevorzugt mit 90% igem Isopropanol, bei er- höhter Temperatur, vorzugsweise bei 40 bis 80 °C, insbesondere bei der Siedetemperatur des Gemischs, etwa 0,5 bis 3 Stunden gerührt und dann auf eine Temperatur im Bereich von 0 bis 30 °C abgekühlt, gegebenenfalls noch bis zu mehreren Stunden in diesem Temperatur- bereich gerührt und dann das gereinigte Hydrochlorid abfiltriert.

Zur weiteren Reinigung wird das so aufgereinigte Hydrochlorid bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 40 bis 60 °C, z. B. bei

50 °C, in einem Cl-C2-Alkohol oder einem Gemisch davon, vorzugs- weise in Methanol, mit einer wenigstens äquimolaren Menge einer geeigneten Base in die korrespondierende freie Base überführt.

Geeignete Basen sind Alkali-oder Erdalkalihydroxide sowie Alka- licarbonate ; bevorzugt werden Natrium-oder Kaliumhydroxid bzw. ihre wässrigen Lösungen und insbesondere Natriumhydroxid bzw. Na- tronlauge verwendet. Möglich ist aber auch die Verwendung wasser- löslicher organischer Basen, beispielsweise aliphatisch substi- tuierter Amine mit 2 bis 8 C-Atomen. Zur Vervollständigung der Reaktion wird vorzugsweise nach vollendeter Zugabe der Base noch etwa 0,5 bis 3 Stunden in dem für die Zugabe der Base genannten Temperaturbereich gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf eine Temperatur im Bereich von 0 bis 30 °C abgekühlt und gege- benenfalls noch bis zu mehreren Stunden in diesem Temperaturbe- reich gerührt. Die Festsubstanz wird dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 40 bis 80 °C, insbesondere bei der Siedetemperatur des Ge- mischs, in einem Cl-C2-Alkohol oder einem Gemisch davon, vorzugs- weise in Methanol, etwa 0,5 bis 3 Stunden gerührt, das Gemisch dann auf eine Temperatur im Bereich von 0 bis 30 °C abgekühlt, ge- gebenenfalls noch bis zu mehreren Stunden in diesem Temperaturbe- reich gerührt und dann der Feststoff in geeigneter Weise, z. B. über Filtration, abgetrennt. Auf diese Weise erhält man Biperiden (Ia) mit einer Reinheit von wenigstens 99,0 %.

Durch die erfindungsgemäße Verwendung von Diphenylmagnesium an- stelle der im Stand der Technik eingesetzten Phenylmagnesiumhalo- genide kann die Ausbeute an Biperiden (Ia) erheblich gesteigert werden.

Biperiden (Ia) kann anschließend mit einer pharmakologisch ver- träglichen Säure in üblicher Weise in sein Säureadditionssalz überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Halogen- wasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoff bzw. Salzsäure, sowie organische Mono-oder Dicarbonsäuren wie Essigsäure, Oxal- säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Adipin- säure oder Benzoesäure, weiterhin Phosphorsäure und Schwefelsäure sowie die in"Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, S.

224ff, Birkhäuser Verlag, Basel, Stuttgart, 1966"genannten Säu- ren. Üblicherweise kommt Biperiden (Ia) als Hydrochlorid in den Handel.

Das in die Grignard-Reaktion eingesetzte 1- (Bicyclo [2.2.1] hept- 5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) erhält man durch Umset- zung von exo-1- (Bicyclo [2.2. llhept-5-en-2-yl) ethanon (III-exo) in einer Reaktion nach Mannich in Anwesenheit einer Säure mit Pipe- ridin und einer Formaldehydquelle oder mit dem Additionsprodukt von Piperidin und Formaldehyd, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel.

Unter exo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III-exo) soll im Folgenden ein Ethanon III mit einem exo-Anteil von wenigstens 96 % verstanden werden.

Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere Cl-C4-Alkanole, z. B.

Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, sek-Butanol und Iso- butanol. Vorzugsweise wird Isopropanol verwendet. Das exo-Ethanon (III-exo) und Piperidin werden in der Regel in einem Molverhält- nis im Bereich von 0,5 : 1 bis 1,5 : 1, vorzugsweise von 1 : 1 einge- setzt. Formaldehyd liegt in der Regel im Überschuss vor, wobei der Überschuss bis zu 100 Mol-%, bezogen auf Piperidin, insbeson- dere bis zu 50 Mol-% betragen kann. Formaldehyd kann dabei sowohl gasförmig, als Formalin, als Trioxan als auch als Paraformaldehyd eingesetzt werden. Bevorzugt verwendet man Paraformaldehyd, ins- besondere in Kombination mit Piperidiniumhydrochlorid. In einer bevorzugten Vorgehensweise werden das exo-Ethanon (III-exo), Pi- peridinhydrochlorid und Paraformaldehyd in Molverhältnissen von 1 : 0,9-1,2 : 1-1,4 miteinander umgesetzt. Als Lösungsmittel verwen- det mann dann insbesondere Cl-C4-Alkanole und speziell Isopropa- nol. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel im Bereich von 10 °C bis zur Siedetemperatur des Gemischs. Vorzugsweise erhitzt man zum Rückfluss.

Die Aufarbeitung erfolgt in an sich bekannter Weise. Hierzu wird man gewöhnlich zuerst das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernen und den Rückstand in Wasser aufnehmen. Die erhaltene wässrige Lösung wird man dann mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, d. h. mit einem mit Wasser nicht mischbaren, mäßig polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen Ether mit 4 bis 6 C-Atomen, wie Diethylether, tert-Butylmethylether oder insbesondere Diisopropylether, extrahieren. Die Extraktion erfolgt in der Regel bei pH < 7 und dient der Entfernung von Ne- benprodukten. Insbesondere wird man zunächst eine Extraktion der nach Entfernung des Lösungsmittels und Verdünnen mit Wasser er-

haltenen sauren wässrigen Mischung vornehmen, anschließend mit etwas Base abstumpfen und dann erneut extrahieren, wobei pH-Wert < 7 eingehalten wird.

Dann wird man vorzugsweise die wässrige Phase durch Zugabe von Base in ein oder mehreren Stufen alkalisch stellen, vorzugsweise auf pH > 7,5 insbesondere pH 7,5 bis 9 und speziell pH 8 bis 8,5, um das 1- (Bicyclo [2.2.1]-hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II), das noch als Säureadditionssalz vorliegt, in das freie Amin zu überführen. Als Basen kommen hierfür die üblichen anorgani- schen Basen in Betracht wie KOH, NaoH, Na2C03, K2CO3 und derglei- chen. Die wässrige Phase wird dann mit einem der oben genannten, mit Wasser nicht mischbaren, mäßig polaren Lösungsmittel, vor- zugsweise Diisopropylether, ein oder mehrfach extrahiert. Zur Ge- winnung des Propanons II aus dem Extrakt wird das Lösungsmittel, gegebenenfalls unter vermindertem Druck, entfernt. Zur weiteren Reinigung kann der Rückstand über eine Vakuumdestillation bei ei- nem Druck von vorzugsweise weniger als 10 mbar, besonders bevor- zugt von weniger als 5 mbar und insbesondere von weniger als 1 mbar, gereinigt werden. Das erhaltene Gemisch besteht aus exo- und endo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) in einem Verhältnis von wenigstens 2,5 : 1, vorzugsweise von wenigstens 3,0 : 1 und insbesondere von 3,5-4,0 : 1.

Das zur Herstellung des 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-3-pipe- ridino-1-propanons (II) verwendete exo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept- 5-en-2-yl) ethanon (III-exo) erhält man durch die Umsetzung von Cyclopentadien und Methylvinylketon in einer Cycloaddition nach Diels und Alder. Cyclopentadien und Methylvinylketon werden in der Regel in einem Molverhältnis im Bereich von 3,0 : 1 bis 0,5 : 1 eingesetzt. Vorzugsweise werden sie äquimolar oder mit Cyclopen- tadien im Überschuss umgesetzt, wobei der Überschuss vorzugsweise 50 bis 150 Mol-% beträgt.

Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60 °C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 40 °C durchge- führt.

Die Cycloaddition kann in einem für solche Reaktionen gängigen Lösungsmittel wie Diethylether, Benzol, Toluol oder Xylol oder auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise wird kein Lösungsmittel verwendet.

Niedrig siedende Bestandteile, meist unumgesetzte Edukte und ge- gebenenfalls Lösungsmittel, werden in der Regel im Anschluss an die Cycloaddition bei erniedrigtem Druck, vorzugsweise bei 1 bis 150 mbar, destillativ entfernt. Das zurückbleibende Gemisch, das zu etwa 20 % aus exo-und zu etwa 80 % aus endo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon besteht, wird vor- zugsweise dann mit einem Alkali-Cl-C4-alkoholat umgesetzt. Die Menge an Alkalialkoholat beträgt in der Regel 0,1 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung. Vorzugsweise wird Natriummethanolat verwendet. Die zur Isomerisierung des Ethanons III erforderliche Temperatur liegt in der Regel im Bereich von 50 bis 110 °C, vorzugsweise im Bereich von 60 bis 100 °C. Hierzu erhitzt man häufig die Mischung unter vermindertem Druck zum Rückfluss, vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 100 mbar und insbesondere bei einem Druck von 5 bis 50 mbar.

Man wendet diese Bedingungen in der Regel 10 Minuten bis 5 Stun- den, insbesondere 20 Minuten bis 3 Stunden und speziell 0,5 Stun- den bis 2 Stunden an und beginnt dann das erhaltene Gemisch frak- tioniert zu destillieren, wobei bevorzugt das exo-Isomer von III abdestilliert. Man geht davon aus, dass durch das Entfernen des exo-Isomeren aus dem Gleichgewicht die Isomerisierung des endo- Ethanons zur exo-Form gefördert wird. Die fraktionierte Destilla- tion erfolgt in der Regel über eine Kolonne unter vermindertem Druck, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 100 mbar, insbesondere von 1 bis 50 und speziell von 1 bis 20 mbar. Die Destillations- temperatur (Kopftemperatur) wird vorzugsweise auf 50 bis 100 °C und speziell auf 50 bis 80 °C eingestellt. Auf diese Weise erhält man exo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III-exo) in ei- nem Reinheitsgrad, der wenigstens 96 % beträgt. Durch Redestilla- tion des Destillats erhält man das exo-Ethanon III-exo mit einem Reinheitsgrad von bis zu 100 %.

Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfin- dung, sind jedoch nicht einschränkend zu verstehen.

Beispiele 1. Herstellung des Ausgangsmaterials 1.1 exo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III-exo) Zu 210,3 g Methylvinylketon wurden zügig 198,3 g Cyclopentadien gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionslösung noch eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und dann bei einer Temperatur von 58 °C und einem Druck von 20 mbar nicht umgesetztes Edukt destillativ entfernt. Der Eindampfrückstand, hauptsächlich bestehend aus einem Gemisch aus der exo-und der endo-Form von 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III) im Verhältnis von 1 : 4, wurde mit 5 g Natriummethanolat versetzt und eine Stunde bei einem Druck von 10 bis 20 mbar zum Rückfluss erhitzt. Das Reakti- onsgemisch wurde anschließend über eine Kolonne bei einer Tempe- ratur von 75 °C und einem Druck von 20 mbar destilliert. Erhalten wurden dabei 298,3 g (73 % der Theorie) exo-1- (Bicyclo [2.2.1]- hept-5-en-2-yl) ethanon (III-exo) in Form eines leicht gelblichen Öls.

1. 2 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) 68,1 g exo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl) ethanon (III-exo), 60,8 g Piperidinhydrochlorid und 18 g Paraformaldehyd wurden in 140 ml Isopropanol fünf Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lö- sungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde drei Mal mit jeweils 50 ml Diisopropylether gewaschen und dann mit 50% iger Natronlauge auf pH 10 eingestellt. Es wurde drei Mal mit jeweils 50 ml Diisopro- pylether extrahiert, die drei Extrakte vereinigt und das Lösungs- mittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Eindampfrückstand wurde im Kugelrohr bei 75 °C im Hochvakuum bei 0,001 mbar destil- liert. Als Destillat wurden 50,2 g (43 % der Theorie) eines Ge- mischs aus exo-und endo-1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-3-pipe- ridino-1-propanon (II) im Verhältnis von 3,5 : 1 in Form eines far- blosen Öls erhalten.

2. Beispiel A : Herstellung von Biperiden (Ia)

Zu 1500 g einer auf 0 °C abgekühlten, 25% igen Lösung von Phenyl- magnesiumchlorid (375 g, 2,74 mol) in Tetrahydrofuran wurden un- ter Eisbadkühlung 603,6 g (6,85 mol) Dioxan gegeben, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete. Es wurde noch 30 Minuten unter Eisbadkühlung gerührt und anschließend unter Eisbadkühlung 320 g (1,37 mol) des nach 1.2 erhaltenen 3,5 : 1-Gemischs aus den exo- und endo-Formen von 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-3-piperi- dino-1-propanon (II) hinzugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.

Die Lösung wurde anschließend langsam zu 1500 ml eiskaltem Wasser gegeben und dann drei Mal mit jeweils 500 ml Toluol extrahiert.

Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat ge- trocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Eindamp- frückstand, 433,8 g eines Gemischs, das im Wesentlichen aus den Formen Ia bis Id von 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-1-phe- nyl-3-piperidino-1-propanol (I) im Verhältnis (GC) von 10,4 : 3,4 : 3,0 : 1 bestand, wurde in 3500 ml 90% igem Isopropanol heiß gelöst und die Lösung bei 60 °C mit 228 ml einer 6-molaren Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Nach der Säurezu- gabe wurde eine Stunde bei 60 °C und dann noch 0,5 Stunden bei Rückflusstemperatur nachgerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtempe- ratur wurden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt, mit 700 ml 90% igem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 70 °C getrocknet.

Das so erhaltene Hydrochlorid wurde in 1000 ml 90% igem Isopropa- nol 0,5 Stunden bei Rückflusstemperatur gehalten. Nach dem Abküh- len auf Raumtemperatur wurde der Feststoff abgetrennt, mit 700 ml 90% igem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 70 °C getrocknet.

Das so gereinigte Hydrochlorid wurde in 600 ml Methanol bei 50 OC mit 60 ml 30% iger Natronlauge versetzt. Es wurde noch eine Stunde bei 50 °C gerührt und der Feststoff dann nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur abgetrennt, mit 200 ml Wasser gewaschen und im Va- kuum bei 40 °C getrocknet. Die so erhaltene Base wurde in 250 ml Methanol eine Stunde bei Rückflusstemperatur gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Festprodukt abgetrennt, mit 75 ml Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40 °C getrocknet. Ge- wonnen wurden 85,3 g Biperiden (Ia) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 112 bis 114 °C (Ullmanns Enzyklopädie der techn. Che- mie, 4. Aufl., Band 21, Verlag Chemie, 1982, S. 627 : 112- 114 °C) ; das sind 20 % der Theorie.

3. Vergleichsbeispiel B : Herstellung von Biperiden (Ia)

Zu 2740 ml einer auf 0 °C abgekühlten 1,0-molaren Lösung von Phe- nylmagnesiumbromid in Diethylether (2,74 mol Phenylmagnesiumbro- mid) wurden unter Eisbadkühlung 320 g (1,37 mol) des nach 1.2 er- haltenen 3,5 : 1-Gemischs aus den exo-und endo-Formen des 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanons (II) gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde an- schließend langsam zu 1500 ml eiskaltem Wasser gegeben und dann drei Mal mit jeweils 500 ml Toluol extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Eindampfrück- stand, 314,3 g (74 % der Theorie) eines Gemischs, das im Wesent- lichen aus den Formen Ia bis Id des 1- (Bicyclo [2.2.1] hept-5-en- 2-yl)-1-phenyl-3-piperidino-1-propanols (I) im Verhältnis (GC) von 6,1 : 3,4 : 1,7 : 1 bestand, wurde in 3500 ml 90% igem heißen Iso- propanol gelöst und die Lösung bei 60 °C mit 228 ml einer 6-mola- ren Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Nach der Säurezugabe wurde eine Stunde bei 60 °C und dann noch 0,5 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtempe- ratur wurden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt, mit 700 ml 90% igem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 70 °C getrocknet.

Das so erhaltene Hydrochlorid wurde in 1000 ml 90% igem Isopropa- nol 0,5 Stunden bei Rückflusstemperatur gehalten. Nach dem Abküh- len auf Raumtemperatur wurde der Feststoff abgetrennt, mit 700 ml 90% igem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 70 °C getrocknet.

Das so gereinigte Hydrochlorid wurde in 600 ml Methanol °C mit 60 ml 30% iger Natronlauge versetzt. Es wurde noch eine Stunde bei 50 °C gerührt und der Feststoff dann nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur abgetrennt, mit 200 ml Wasser gewaschen und im Va- kuum bei 40 °C getrocknet. Die so erhaltene Base wurde in 250 ml Methanol eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Festprodukt abgetrennt, mit 75 ml Metha- nol gewaschen und im Vakuum bei 40 °C getrocknet. Gewonnen wurden 42,7 g Biperiden (Ia) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 112 bis 114 °C (Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie, 4. Aufl., Band 21, Verlag Chemie, 1982, S. 627 : 112-114 °C) ; das sind 10 % der Theorie.

4. Herstellung des Biperidenhydrochlorids

6,7 g Biperiden (Ia) wurden in 75 ml Isopropanol durch Erwärmen auf Rückflusstemperatur gelöst. Die Lösung wurde heiß filtriert und das Filter mit 7 ml Isopropanol nachgewaschen. Die vereinig- ten Filtrate wurden bei 75 °C mit 4,7 ml 5-molarer Salzsäure versetzt. Anschließend wurde das Gemisch noch 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die ausgefallene Festsubstanz abgesaugt, mit 7 ml Isopropanol gewa- schen und im Vakuum bei 70 °C getrocknet. Erhalten wurden 7,3 g Biperidenhydrochlorid in Form farbloser Kristalle vom Schmelz- punkt 278 bis 280 °C (Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie, 4. Aufl., Band 21, Verlag Chemie, 1982, S. 627 : 278-280 °C) ; das sind 98 % der Theorie.