Bekannterweise werden Carotinoide u. a. durch doppelte Wittig-Kon- densation eines C15-Phosphoniumsalzes (C15-P) mit einem symmetri- schen C1o-Dialdehyd hergestellt (Carotenoids, Vol. 2, S. 89 f, Birkhäuser Verlag, 1996). C15-P + 0 0 + C15-P 30 Carotinoid Je nach Struktur des herzustellenden Carotinoids können bei- spielsweise folgende C15-Phosphoniumsalze (P1 bis P5) in der oben genannten Wittig-Reaktion umgesetzt werden, wobei Ph für einen Phenylrest steht und X-das Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet : Pl PPh3+ X-3w Lycopin P2 I \v \ ! PPh3+ g_ --. i3-Carotin p3 < PPh3+ X-___e, Zeaxanthin H P4 i \v \u PPh3+ --. Canthaxanthin 0 P5 I \v \v \ PPh3+ g_ Ho H

Zur Synthese von Crocetin-diestern als Vorprodukte für den Saf- ranfarbstoff Crocetin werden C5-Esterphosphoniumsalze (C5-P) bzw.

C5-Esterphosphonate (C5-EP) nach Wittig bzw. Wittig-Horner mit dem Clo-Dialdehyd kondensiert (Angew. Chem. 72,911 (1960) ; Chem. Ber.

93,1349 (1960) ).

Crocetin-bisester R = Alkyl Der für diese Syntheseverfahren benötigte C10-Dialdehyd ist eine kristalline, in vielen Solventien nur schwer lösliche Substanz.

Die Carotinoid-Synthesen unter Verwendung von CZo-Dialdehyd müssen deshalb in der Regel in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Di- oder Trichlormethan oder in Oxiranen als Solventien bzw. Cosol- ventien durchgeführt (Carotenoids, Vol. 2, S. 92 f ; Birkhäuser- Verlag, 1996). Die Verwendung derartiger Lösungsmittel für die Herstellung von Lebensmittelzusatzstoffen ist aus toxikologischer Sicht bedenklich.

Daher wurden u. a. in EP-A-0 733 619 und EP-A-0 908 449 verschie- dene Verfahren vorgeschlagen, diese technischen Prozesse in toxi- kologisch unbedenklicheren Lösungsmitteln wie z. B. niederen Alko- holen durchzuführen. Alle diese Verfahren erfordern jedoch nach wie vor die Herstellung und Isolierung sowie Handling und Dosie- rung des kristallinen C1o-Dialdehyds. Ein Feststoffhandling ist jedoch mit hohem Investitionsaufwand und somit hohen Produktions- kosten verbunden.

Eine Möglichkeit zur Vermeidung dieses Nachteils wird in EP-A-0 509 273 offenbart.

Das hier beschriebene Verfahren setzt ein in öliger Form vorlie- gendes 2,5-Dihydrofuran der Formel (1) als synthetisches Äquiva- lent für den C1o-Dialdehyd ein, das durch Umsetzung eines 2, 5-Dialkoxy-2,5-dihydrofuran (2) mit einem Alkylpropenyl-ether (3) hergestellt wird.

Dieses Verfahren weist jedoch folgende Nachteile auf. Die angege- benen Ausbeuten an (1) sind mit 38 bis 56% d. Th. für eine techni- sche Realisierung unzureichend. Andere Publikationen bestätigen, daß analoge Prozesse generell nur niedrige Ausbeuten an Bisalky- lierungsprodukt I liefern (J. Gen. Chem. USSR, 32,4, 1082 f.

(1962) ; Tetrahedron Lett. 42, 10,2003 f. (2001) ). Als einziges Beispiel für eine Carotinoid-Synthese wurde die Umsetzung von (1) zu ß-Carotin mit einer Gesamtausbeute von 52% angegeben. Aufgrund der schlechten Zugänglichkeit von (1) und der geringen Ausbeute ist dieses Verfahren technisch und ökonomisch unattraktiv.

Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden bereitzustellen, welches die Nachteile des eingangs beschriebenen Standes der Technik nicht aufweist.

Diese Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Dialk- oxy-dialdehyd der allgemeinen Formel I,

mit R1 = C1-C6-Alkyl, in einer doppelten Wittig-Kondensation mit einem Phosphoniumsalz der Formel II oder in einer doppelten Wittig-Horner Kondensation mit einem Phosphonat der Formel III, in denen die Substituenten unabhängig voneinander folgende Bedeu- tung haben : R3 Aryl ; R4 bis R6 C1-C6-Alkyl und X-ein Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt.

Als Alkylreste für R1 und R4 bis R6 seien verzweigte oder unver- zweigte C1-C6-Alkylketten wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methyl- ethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethyl- ethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methyl- pentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1, 2-Trimethyl-

propyl, 1,2, 2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-l-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl genannt. Bevorzugte Alkylreste sind.

C1-C4-Alkylgruppen, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl und 1-Methylethyl, ganz besonders. bevorzugt Methyl und Ethyl.

Der Begriff Aryl für R3 bezeichnet übliche, in Phosphinen und Phosphoniumsalzen vorkommende Arylreste, wie Phenyl, Toluol, Naphthyl, ggf. jeweils substituiert, bevorzugt Phenyl.

Der Rest X-steht für ein Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure, bevorzugt einer starken anorganischen oder organischen Säure.

Der Ausdruck starke Säure umfaßt Halogenwasserstoffsäuren (ins- besondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäuren und andere anorganische oder organi- sche Säuren mit vergleichbarem Dissoziationsgrad. Als starke or- ganische Säuren sind in diesem Zusammenhang auch C1-C6-Alkansäuren zu verstehen.

Besonders bevorzugt sind Anionen solcher Säure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure und Sulfonsäure zu nennen. Ganz besonders bevorzugt sind Cl-, Br-, CnH2n+mS03- (mit n = 1-4), Ph-S03-, p-Tol-SO3~ oder CF3-SO3-.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Herstellung eines Carotinoids, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Astaxanthin, Lycopin und Canthaxanthin, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Dialkoxy-dialdehyd der Formel Ia mit einem Phosphoniumsalz der Formel IIa, in denen die Substituenten unabhängig voneinander folgende Bedeu- tung haben :

Ph Phenyl ; Hal Halogenid, bevorzugt Cl-oder Br- umsetzt.

Die Umsetzungen nach Wittig-bzw. Wittig-Horner erfolgen generell unter den für diese Reaktionen beschriebenen Bedingungen (Carote- noids, Vol, 2, S. 79 ff., Birkhäuser-Verlag, 1996, u. dort zit.

Literatur ; sowie EP-A-0 733 619). Man kann die Umsetzung bei- spielsweise in einem System, bestehend aus einem inerten organi- schen Lösungsmittel wie z. B. chlorierten Kohlenwasserstoffen oder cyclischen oder offenkettigen Ethern in Kombination mit einem Alkali-oder Erdalkalialkoxid, vorzugsweise als Lösung im ent- sprechendem Alkanol, durchführen. Alternativ kann auch hier ein Oxiran, vorzugsweise 1,2-Epoxybutan, in an sich bekannter Weise als latente Base und Kosolvens in Kombination mit einem niederen Alkanol eingesetzt werden.

Als Base können alle für Wittig-Kondensationen üblichen Basen verwendet werden, z. B. Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid ; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid.

Bevorzugt arbeitet man aber in einem Lösungsmittel, in dem das gewünschte Endprodukt schwer löslich, das bei der Wittig-Reaktion als Koppelprodukt entstehende Triphenyl-phosphanoxid hingegen gut löslich ist.

Hierfür kommen vor allem niedere Alkohole, vorzugsweise C1-C6- Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Pro- <BR> <BR> panol, n-Butanol oder tert. -Butanol, besonders bevorzugt Methanol in Frage. Als Base verwendet man in diesem Fall vorteilhaft ein Alkali-oder Erdalkalimetallalkoxid, vorzugsweise Na-methylat.

Zur Abtrennung von Triphenylphosphinoxid und anorganischen Salzen kann der Ansatz mit Wasser verdünnt werden.

Die Kondensation erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen - 30°C und +50°C, bevorzugt zwischen-20 und +30°C, besonders be- vorzugt zwischen-10°C und +25°C, ganz besonders bevorzugt zwi- schen 0°C und +20°C.

Man kann dabei entweder beide Ausgangsverbindungen (Phosphonium- salz und Aldehyd) in dem Lösungsmittel vorlegen und dazu die Base geben oder aber eine Lösung des Phosphoniumsalzes vorlegen, die Base zufügen und erst danach eine Lösung des Aldehyds addieren.

Die Menge an eingesetzter Base liegt in der Regel im Bereich von 0,8 bis 5 Mol, bevorzugt 1 bis 3 Mol pro Mol des eingesetzten Phosphoniumsalzes II oder Phosphonats III.

Nach der Wittig-bzw. Wittig-Horner-Reaktion können die Produkte thermisch durch mehrstündiges Erhitzen auf Temperaturen im Be- reich von 70 bis 120°C, vorzugsweise auf Siedetemperatur des ver- wendeten Lösungsmittels in bekannter Weise in die all (E)-Form isomerisiert und durch Filtration in hoher Ausbeute und Reinheit isoliert werden.

Der erfindungsgemäß verwendete Dialkoxy-dialdehyd I bzw. Ia I : R1 = C1-C6-Alkyl Ia : R1 = Methyl wird als Zwischenprodukt einer technischen C1o-Dialdehyd-Synthese, ausgehend von einem Hexa-alkoxy-derivat V, in einer Sequenz aus Acetalspaltung und Eliminierung als Zwischenprodukt durchlaufen, aber üblicherweise nicht isoliert (Carotenoids, Vol. 2, S. 117/118 u. 301/302, Birkhäuser Verlag, 1996 ; CH-Pat. 321 106).

Bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen kann der Prozess auf der Zwischenstufe I angehalten werden. I kann isoliert und destillativ gereinigt werden (J. Gen. Chem. USSR, 34, 1, 64 f.

(1964)).

OR' R'' ROv R', R''= C1-C6-Alkyl .. V v ORI--- or1 I : R1 = C1-C6-Alkyl ÖRl i 0 Ia : R1 = Methyl OR1 C1p-DZaldehyd Die Alkoxy-dialdehyde der Formel I sind gut lösliche, stabile Substanzen und liegen als Flüssigkeiten bzw. Öle vor, so dass das aufwendige Feststoff-Handling von C1o-Dialdehyd entfällt. Ein wei- terer Vorteil der Verwendung von I besteht darin, das sich das Verfahren zur Herstellung des C1o-Bausteins um eine Synthesestufe sowie eine Feststoffabtrennung verkürzt.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich das Zwischenprodukt der Formel I, vorzugsweise Ia, in hervorragender Weise für alle obengenannten Wittig-bzw. Wittig-Horner-Kondensationen eignet.

Dabei werden als Zwischenprodukte Alkoxyderivate der allgemeinen Formel IV durchlaufen.

Diese Zwischenstufen können gewünschtenfalls isoliert werden.

Vorzugsweise lässt man aber unter den Reaktionsbedingungen die Eliminierung zum angestrebten Polyen, bevorzugt durch Erhöhung der Reaktionstemperatur, ablaufen.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem auch Verbindungen der For- mel IV,

in denen die Substituenten unabhängig voneinander folgende Bedeu- tung haben : Rl Cl-C6-Alkyl ; R6 Cl-C6-Alkyl.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel IV, in denen R1 Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Methyl und ; bedeuten.

Anhand der folgenden Beispiele soll das erfindungsgemäße Verfah- ren naher erläutert werden.

Beispiel 1 Herstellung von Astaxanthin 71,9 g (0, 125 mol) Astaxanthin-C15-Phosphoniumsalz P5 (X~ = Bro- mid) wurden in 150 ml Methanol vorgelegt. Bei 0°C gab man 11,4 g Gio-Dial Ia (95% ig ; das entspricht 0,0475 mol) zu. Dann tropfte man innerhalb von 1h bei 0°C 24,8 g einer 30% igen Lösung von Natriummethylat in Methanol (= 0,137 mol NaOMe) zu, rührte eine

weitere Stunde bei 0°C nach und lies dann auf Raumtemperatur kom- men. Man tropfte eine Lösung von 1,5 g (25 mmol) Essigsäure in 115 ml Wasser zu, erhitzte auf Rückfluss (ca. 75°C) und rührte 20 h unter Rückfluss nach. Man lies auf Raumtemperatur kommen und filtrierte das Kristallisat ab. Der Filterkuchen wurde zweimal mit je 100 ml eines 60 : 40 (v/v) -Gemisches aus Methanol/Wasser, einmal mit heißem Wasser (100 ml) und einmal mit Methanol (100 ml ; 25°C) gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei +50°C getrocknet.

Auswaage : 23,5 g Astaxanthin = 83, 0% Ausbeute (bezogen auf einge- setztes Ia) ; Reinheit nach HPLC : 99, 17% Beispiel 2 Isolierung der Astaxanthin-Zwischenstufe IVe 71,9 g (0,125 mol) Astaxanthin-C15-Phosphoniumsalz P5 (X'= Bro- mid) wurden in 250 ml Methylenchlorid gelöst. Bei 0°C gab man 11,4 g Cic-Dial Ia (95% ig ; das entsprach 0,0475 mol) zu. Dann tropfte man bei 0°C innerhalb von 1h 46,8 g einer 20% igen Lösung von Natriumethylat in Ethanol (0,137 mol NaOEt) zu und rührte 1 h bei 0°C nach. Dann tropfte man eine Lösung von 1,5 g Essigsäure in 250 ml Wasser zu. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit 40 ml Methylenchlorid nachextra- hiert. Die vereinten organischen Phasen wurden zweimal mit je 125 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der hellrote pastöse Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie am Kieselgel gereinigt (Eluens : Cyclohexan/Methyl-tert. butyl-ether = 4 : 1 bis 1 : 1).

Man erhielt 27,05 g (86, 3% d. Th. ) rotes viskoses Öl, das nach H-NMR, C-NMR und IR-Analyse IVe als Stereoisomerengemisch ent- hielt. E1l (CHCl3) : 335 (260 nm) ; 468 (351 nm).

Beispiel 3 Herstellung von Zeaxanthin 14,9 g (0,0288 mol) Zeaxanthin-C15-Phosphonium-salz P3 (X-=Chlo- rid) wurden in 63 ml Ethanol gelöst. Man gab 2,85 g Gio-Dial Ia (95% ig ; das entsprach 0,012 mol) und anschließend 16,6 g Butylen- oxid (1,2-Epoxybutan) zu. Dann wurde das Gemisch 20 h unter Rück- fluss erhitzt. Die entstandene Suspension wurde auf 0°C abgekühlt und 1 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Das Kristallisat wurde

abgesaugt. Der Filterkuchen wurde dreimal mit je 50 ml Ethanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet.

Auswaage : 5,52 g Zeaxanthin = 81% d. Th. (bezogen auf eingesetztes Ia).