Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von c7v- l -Animonium-4- alkoxycyclohexancarbonitrilsalzen sowie neue Intermediate bzw. Ausgangsverbindungen, weiche in dem erfindungsgemäßen Verfahren durchlaufen bzw. verwendet werden. O ^' .v- 1 -Ammonium-4- alkoxycyclohexancarbonitrilsalze sind wichtige Zwischenprodukte zur Synthese von Insektiziden Wirkstoffen.

Substituierte cyclische Ammoniumsalze sind durch Umsetzung der entsprechenden Aminonitriie mit Säuren zugänglich. Dabei fallen Verbindungen der Formel (I)

als Isomerengemisch der Formeln (cis-I) und (trans-I)

an.

Salze entsprechender 4-substituierter 1-Amino-cyclohexancarbonitrile sind in der Literatur beschrieben. (L. Munday, J. Chem. Soc. 1961, 4372-4379; L. Munday, Nature 1961, 190, 1 103- 1 104; Y. Maki, T. Masugi, Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 685-691 ; J. T. Edward, C. Jitrangsri, Can. J. Chem. 1975, 53, 3339-3350). Bei den hier beschriebenen Salzen handelt es sich ausschließlich um Hydrochioride der entsprechenden 1-Amino-cyclohexancarbonitrile. Diese wurden entweder mit einem ungünstigen eis/ trans-Isomerenverhältnis bis hin zur reinen trans-Verbindung isoliert. Dies ist nicht verwunderlich, da für Strecker Reaktionsprodukte (Aminonitriie) und folglich deren Salze, eine entsprechende Stereochemie in der oben genannten Literatur beschrieben ist. Da für den hier beschriebenen Prozess das cis-Isomere gewünscht ist, sind die literaturbekannten Verfahren nicht geeignet.

Die Verbindungen der Formeln (czs-I) und (trans-l) sind nach dem in EP-A-0595130 und WO 2003/080557 beschriebenen Verfahren herstellbar, die Verbindungen der Formeln (cis-I) und (trans-I) sind neu.

Die Synthese des c s//ra«s-Isomerengemisches als entsprechendes Hydrochlorid wurde als Zwischenverbindung bereits in WO 2008/128058 beschrieben. Auf eine Trennung der beiden Isomere wurde allerdings verzichtet und damit ist die selektive Herstellung der cis-Verbindung nicht beschrieben.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines neuen, wirtschaftlichen Verfahrens zur selektiven Herstellung von eis- 1 -Ammonium-4-alkoxycyclohexancarbonitrilsalzen ausgehend von cis/trans-Amino-4-alkoxycyclohexancarbontrilen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (cis-l) und (trans-l)

(trans-l) in welcher für OR ² ,

R ² für Alkyl,

1 I X für HCl, H ₂ S0 ₄ , H3PO4, HCOOH, HO2CCO2H, p-Toluolsulfonsäure oder Methansuifonsäure steht.

Die Strecker Reaktion wird im allgemeinen derart durchgeführt, dass man ein substituiertes eyeiisches Keton der Formel (II)

in welcher R ¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat mit Alkalicyanid, Ammoniumchlorid und Ammoniak (oder direkt mit Blausäure und Ammoniak) in

Gemischen von organischen Lösungsmitteln und Wasser im Zwei-Phasen-System umsetzt und das dabei entstehende Aminonitril der Formel (III)

in weicher R ^! die oben angegebenen Bedeutungen hat isoliert.

Dabei fallen die Aminonitrile der Formel (III) üblicherweise als Gemische aus cö-Isomer (cis-III)

und irans -Isomer (trans-III)

an.

Diese substiiuierten cyclischen Aminonitrile der Formel (III) lassen sich durch Umsetzung mit Säuren (HX) in organischen Lösungsmitteln zu Gemischen der entsprechenden Ammoniumsalze der Formel (I) übertühren.

Dabei faiien die Verbindungen der Formel (I) als Gemische aus cis-Isomer (cis-l) und trans-Isomer (tra s-l) an. Es wurden neue Verbindungen der Formeln (cis-l) und (tra s-l) gefunden

(trans-l) in weichen

R ^! und HX die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formein (cis-l) und (trans-l), in welchen R ¹ für OR ² ,

R- für Alkyl.

HX für H ₂ S0 ₄ , H3PO4, HCOOH, HO2CCO2H, p-Toluolsulfonsäure oder Methansuifonsäure steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formein (cis-l) und (tra s-l), in welchen R ¹ für OR ² , R- für Ci-Ce-Alkyl,

HX für H2SO4, H3PO4, HCOOH oder H0 ₂ CC0 ₂ H steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formein (cis-I) und (trans-I), in welchen

R ¹ für OR ² , R für Methyl, Ethyl oder n-Propyl, (hervorgehoben für Methyl), HX für I ICOOI I steht.

Für manche Verbindungen (beispielsweise aus EP-A- 596 298, WO 95/26954, WO95/20572, EP-A 668 267, WO 96/25395, WO 96/35664, WO 97/01535, WO 97/02243, WO 97/36868, WO 98/05638, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673, WO 01/23354, WO 01/74770) werden substituierte cyclische Ammoniumnitrilsalze der aligemeinen Formel (I) als Zwischenprodukte benötigt.

Dabei kann es für bestimmte dieser beispielsweise aus EP-A- 596 298, WO 95/26954, WO95/20572, EP-A 668 267, WO 96/25395, WO 96/35664, WO 97/01535, WO 97/02243, WO 97/36868, WO 98/05638, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673, WO 01/23354, WO 01/74770 bekannt gewordenen Verbindungen von Vorteil sein, das entsprechende cis-kon figurierte Ammoniumnitrilsalz der Formel (cis-ΐ) einzusetzen.

Überraschenderweise lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren das cisltrans- Isomerengemisch an Aminonitrilen (cis-Ill und trans-lll) über ihre entsprechenden Ammoniumsalze der Formel (cis-I und trans-I) aufgrund unterschiedlicher Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln, auftrennen.

Als Aikaiicyanide für die Synthese des cw/irans-Isomerengemisches der Formel (III) können bevorzugt Lithiumcyanid, Natriumcyanid oder Kaliumcyanid verwendet werden, besonders bevorzugt sind Natrium- oder Kaliumcyanid, ganz besonders bevorzugt ist Natriumcyanid.

Die Menge an Alkalicyanid bezogen auf das Keton der Formel (II) liegt zwischen 0.8 und 3 Mol Bevorzugt werden Mengen zwischen 1 und 2.5 Mol bezogen auf das Keton der Formel (II) eingesetzt; besonders bevorzugt sind Mengen zwischen 1 und 1.5 Mol pro Mol Keton (II).

Die Menge an Ammoniumchlorid beträgt zwischen 0.9 und 3.5 Mol pro Mol Keton (II). Bevorzugt werden Mengen zwischen 1 und 3 Mol pro Mol Keton (II); besonders bevorzugt sind Mengen zwischen 1 . 1 und 2 Mol pro Mol Keton (II). Die Menge an Ammoniak bezogen auf das Keton der Formel (II) liegt zwischen 1 und 8 Mol. Bevorzugt werden Mengen zwischen 1 und 5 Mol bezogen auf das Keton der Formel (II) eingesetzt; besonders bevorzugt sind Mengen zwischen 1 und 3 Mol pro Mol Keton (II).

Die Reaktionstemperatur des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt zwischen 20 und 100°C; bevorzugt ist ein Temperaturbereich von 20 bis 70°C. Geeignete Lösungsmittel sind bevorzugt Wasser, sowie Alkohol (z. Bsp. Methanol, Ethanol, Propanoi, Butanoi) /Wasser-Gemische, sowie Zweiphasensysteme bestehend aus Wasser und organischen Lösungsmitteln wie Methyl-tert.-butylether, Toluoi, Xyloi Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ess igsäurealky lester (Alkyl = z. Bsp. Methyl Ethyl, Propyl. i-Propyl),

Tetrahydrofuran. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, Wasser/Aikohoi Gemische und folgende Zweiphasensysteme bestehend aus Wasser und organischen Lösungsmitteln wie MTBE, Toluoi, Xyloi, Essigsäureethyiester oder Tetrahydrofuran.

Die Isolierung des Isomerengemisches an czs/ira«s-Aminonitril der Formel (III) erfolgt durch Flüssig/Flüssig-Extraktion. Die erhaltenen Aminonitrile der Formel (III) können mit organischen Lösungsmitteln, wie Toluoi, Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäurealkylester (Alkyl = z. Bsp. Methyl Ethyl, Propyl. i-Propyl), Methyl-tert. -butylether, Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie n-Hexan, Benzol, Toluoi und Xyloi, die durch Fluor- und Chloratome substituiert sein können, wie Methylenchlorid , Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Fluorbenzol, Chlorbenzol oder Dichiorbenzol, Ethem, wie Diethylether, Diisopropylether, Diphenylether Methyl-tert. -butylether, Isopropylethylether, Dioxan, Dimethylglycol oder Tetrahydroiuran extrahiert werden.

Zur erhaltenen Lösung des Isomerengemisches an c«//ra«s-Aminonitrile (III) in einem der oben genannten organischen Lösungsmitteln, bevorzugt in Methyl-tert.-butylether, Toluoi, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäurealkylester (Alkyl = z. Bsp. Methyl Ethyl, Propyl, i- Propyl), Tetrahydrofuran und besonders bevorzugt in Methyl-tert.-butylether, Toluoi, Essigsäureethyiester, Essigsäuremethyiester, Tetrahydrofuran wird Säure zugegeben. Bevorzugt sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, p-Toluolsuifonsäure oder Methansulfonsäure, besonders bevorzugt sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, ganz besonders bevorzugt sind Ameisensäure, Schwefelsäure, Oxalsäure oder Phosphorsäure, hervorgehoben ist Ameisensäure. Die Isolierung der erhaltenen Feststoffe der Formel (I) erfolgt durch Filtration des Reaktionsgemisches und Trocknen des Filterrückstandes. Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielhaft durch folgendes Schema veranschaulicht werden: HCOOH

(Ii) (III) (c/s-l )

Ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Isomerisierung des unerwünschten transisomeren der Formel (trans-l\l),

(trans-Hl) in welcher oben genannten Bedeutungen hat bzw. das Ammoniumsaiz der Formel (trans-ϊ),

(trans-l)

in welcher R ¹ , R ² und I IX die oben angegebenen Bedeutungen haben zu einem c«/?ra«s -Isomerengemisch der Formel (III), wie es bei Strecker-Reaktion anfällt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielhaft durch folgendes Schema verdeutlicht werden:

(trans-\ \\) (III) bzw.

(trans-\) (Hl)

Die Menge an Ammoniak bezogen auf das eton der Formel (II) liegt zwischen 1 und 5 Mol. Bevorzugt werden Mengen zwischen 1 und 3 Mol bezogen auf das Keton der Formel (III) eingesetzt; besonders bevorzugt sind Mengen zwischen 1 und 2 Mol pro Mol Keton (III).

Ais Lösungsmittel wird ein Gemisch aus Wasser/Ammoniak oder entsprechend die oben beschriebenen Lösungsmittel verwendet.

Die Reaktionstemperatur des erfmdungsgemäßen Verfahrens liegt zwischen 20 und 100°C; bevorzugt ist ein Temperaturbereich von 20 bis 60°C, besonders bevorzugt 50 - 60°C.

Überraschenderweise kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Isomerisierung der unerwünschten iraws-Isomere (trans-l und trans-lll) unter den Bedingungen der Strecker-Reaktion durchgeführt werden, was aus verfahrenstechnischer Sicht vorteilhaft ist. Darüber hinaus ist es möglich die Strecker-Reaktion in einem 2-Phasen-Gemisch aus organischen Lösungsmitteln und Wasser durchzuführen, was aus verfahrenstechnischer Sicht sehr effizient ist. Derartige Beispiele für diese Vorgehensweise sind in der Literatur nicht beschrieben.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielhaft durch folgendes Schema verdeutlicht werden:

(Ii) (trans- (trans-l) (Iii)

Die Durchführung erfolgt analog zur ftrecfer-Reaktion. Zur vollständigen Isomerisierung der beigemischten inms-Isomere (trans-lll und trans-l) muss die Ammoniakmenge um 2-5 Mol pro Mol /nrns-Isomere (trans-lll und trans-ΐ), bevorzugt 2-3 Mol und besonders bevorzugt um 1.5-2 Mol erhöht werden.

Die Reaktionstemperatur des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt zwischen 20 und 80°C, bevorzugt ist ein Temperaturbereich von 30-70°C.

Herstellungsbeispiele:

Beispiel 1

Cis/trans- 1 -Amino-4-methoxycyclohexancarboniiril

Zu einer Lösung von 4-Methoxycyclohexanon (204.4 g, 97.9%ig (laut GC), 1.56 mol, frisch destilliert: 59.9 °C/ 3 mbar), NH4CI (92.3 g, 1.1 Äq., 1.72 mol, 99.5 %ig, als gesättigte Lösung in I LO

(250g)), Toluol (475 g, 30 Gew.-% vom gesamten Reaktionsansatz) wird unter starkem Rühren (KPG-Rührer) NaCN (79.6 g, 1 Äq., 1.56 mol, 96%ig, als gesättigte Lösung in 1 1 0 und Ammoniak (265.3 g, 2.5 Äq., 3.9 mol, 25%ig in H ₂ 0) innerhalb von 1.5 Stunden zugetropft. Nach 1 Stunde Nachrührzeit werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Toluol extrahiert. Die toluolische Phase wird unter reduziertem Druck auf eine Gesamtmenge von 700 g destilliert (entfernt man die gesamte Menge an Toluol so bleiben 246.2 g Öl mit einem Gehalt (Fl-% GC) von durchschnittlich 85%. Daraus resultieren: 209.3g ciV/raws'-l -Amino^-methoxycyciohexancarbonitrii (1.36 mol, 87%, eis : trans = 55 : 45, GC-MS: [M] ⁺ : m/z = 154, [M-H] ⁺ : m/z = 153).

T I-NMR (600 MHz, (CD ₃ ) ₂ SO): δ = 9.63 (br. S, 21 1. NH ₂ ), 3.46 (m, I I I. CHOMe, eis), 3.25 (s, 31 1. Me, trans), 3.22 (s, 31 1. Me, eis), 3.15 (m, I I I. CHOMe, trans), 1.29 - 2.27 (m, 8H, CH ₂ ).

"( ^' -NMR (150 MHz, (CD ₃ ) ₂ SO): δ = 1 17.94 (CN, eis + trans), 75.7 (CHOMe, trans), 71.2 (CHOMe, eis), 55.6 ( I I _. , CO. trans), 55.4 (H ₃ CO, eis), 51.5 (CNH ₂ , eis), 51.3 (CNH ₂ , trans), 31.4 (H ₂ NCCH ₂ , trans), 28.1(H ₂ NCCH ₂ , eis), 27.6(MeOCHCH ₂ , trans), 25.6(MeOCHCH ₂ , eis).

GC-MS :[Mf: m/z = 154.

Beispiel 2 Synthese von eis- 1 -Amino-4-methoxycyclohexancarbonitril-hydroformiat

Zur in Beispiel 1 erhaltenen toluolischen Lösung an cis/trans- 1 -Amino-4-methoxycyclohexan- carbonitril werden 1.4 kg MTBE hinzugefügt. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur 1 Mol-% Impfkristalle eis- 1 -Amino-4-methoxycyclohexancarbonitril-hydroformiat (2.73 g, 13.6 mmol) hinzugefügt. Dann wird Ameisensäure (32.3 g, 26.5 mL, 0.7 mol) innerhalb von 15 Minuten hinzugetropft und die erhaltene Lösung mit einem Eisbad für 2 Stunden gekühlt. Das ausgefallene Ammoniumformiat wird abfiltriert und der Filterkuchen mit Toiuoi und MTBE gewaschen. Nach Trocknung werden eis- 1 -Amino-4-methoxycyclohexancarbonitril-hydroformiat (118.7 g, Gehalt: GC- FL-% nach Derivatisierung mit Trifluoressigsäureanhydrid: 82.8 %, cis/trans = 95 : 5, daraus resultieren: 98.3 g, 0.49 mol, 32% (bez. auf 4-Methoxycyclohexanon), LC-MS: [M-0 ₂ CH] ⁺ : m/z = 155.1) als farblosen Feststoff erhalten.

Beispiel 3 Isomerisierung und Strecker-Reaktion

Die Mutterlauge wird für die Rückführung wie folgt vorbereitet: Zuerst wird MTBE unter reduziertem Druck weitestgehend entfernt und die toiuoiische Lösung in einen 2 L Dreihalskolben überführt. Dann wird 4-Methoxycyclohexanon (62.8 g, 97.9%ig, 0.49 mol) abgetrenntem cis-l- Amino-4-methoxycyciohexancarbonitrii-hydroformiat aus Beispiel 2), NH ₄ CI (29.0 g, 1.1 Äq., 0.49 mol, 99.5%ig, als gesättigte Lösung in H ₂ 0) und Toiuoi (475 g) zugefügt. Unter starkem Rühren wird NaCN (25.0 g, 1 Äq., 0.49 mol, 96%ig, als gesättigte Lösung in H ₂ 0) und Ammoniak (83.3 g, 2.5 Äq., 1.22 mol, 25%ig in 1 L ). zusätzlich für die Isomerisierung des rückgeführten Aminonitriis: NI L (47.9 g, 0.702 mol, 25%ig in H ₂ 0)) separat über 1.5 Stunden zudosiert. Nach 1 Stunde bei 60°C wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Toiuoi extrahiert. Nach Entfernen des Toiuols unter reduziertem Druck werden 242.3 g Öl mit einem Gehalt (Fl-% GC) von durchschnittlich 85% erhalten. Daraus resultieren: 206.0 g cis/trans- 1 -Amino-4-methoxycyclohexancarbonitril (1.34 mol, 85%, eis : trans = 55 : 45, GC-MS: [Mf: m/z = 154, [M-Hf: m/z = 153).