L'invention concerne un procédé de préparation d'un co-cristal d'au moins deux composés par évaporation instantanée ou évaporation flash, par exemple pour la préparation de co-cristaux dans les domaines des matériaux énergétiques, des composés pharmaceutiques, des composés phytopharmaceutiques, des matériaux ferroélectriques, des matériaux à réponse non-linéaire ou des matériaux bio-électroniques. Les co-cristaux sont des solides assemblés à l'échelle moléculaire. Plusieurs types d'interactions intermoléculaires peuvent permettre la préparation de co-cristaux. Ces interactions peuvent être des liaisons hydrogène, des liaisons ioniques, des liaisons de type empilement (π stacking) ou encore des liaisons de Van der Walls.

Les co-cristaux sont généralement plus stables thermodynamiquement que les composés de départ.

Les co-cristaux possèdent généralement des propriétés améliorées par rapport aux composés correspondant utilisés individuellement.

Ainsi, les co-cristaux de substances pharmaceutiques ou phytopharmaceutiques, de matériaux énergétiques ou de matériaux ferroélectriques possèdent des propriétés améliorées.

Par exemple, les co-cristaux de substances pharmaceutiques ou phytopharmaceutiques possèdent généralement une meilleure solubilité et donc une meilleure biodisponibilité. Ils possèdent également une stabilité améliorée, notamment en conditions humides.

De même, les co-cristaux de matériaux énergétiques possèdent des propriétés améliorées, notamment une meilleure réactivité combinée à une sensibilité réduite, propriété essentielle lors de leur manipulation.

Toutefois, les procédés de préparation de co-cristaux de l'état de la technique présentent des inconvénients limitant fortement le développement de l'utilisation de co-cristaux.

Ainsi, les procédés de l'état de la technique ne sont pas des procédés continus ou semi- continus mais des procédés de préparation par lots ou procédés batch. Ces procédés de l'état de la technique ne permettent donc pas des rendements élevés.

Quatre types de procédés de l'état de la technique permettent de préparer des co- cristaux. On connaît la cristallisation par évaporation lente d'une solution concentrée de plusieurs composés, le broyage des réactifs à l'état solide éventuellement en présence d'un solvant, les réactions induites électro-chimiquement et la cristallisation à cinétique contrôlée par évaporation rapide du solvant d'une solution des composés purs.

Toutefois, ces procédés ne permettent pas la préparation continue ou semi-continue de co-cristaux.

De plus, les co-cristaux préparés selon les procédés connus ne sont pas toujours d'une qualité suffisante.

La taille moyenne des co-cristaux préparés selon les procédés connus n'est pas toujours régulière et n'est pas systématiquement micrométrique, submicrométrique ou nanométrique. De plus, les procédés connus ne permettent pas d'atteindre des vitesses de cristallisation élevées.

Par ailleurs, on connaît la technologie RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions) pour la préparation de nanoparticules dans un fluide supercritique. Cette technologie n'est efficace qu'à échelle réduite et ne peut donc être transférée au niveau industriel. De plus, la préparation dans un fluide supercritique ne permet pas de contrôler la stœchiométrie. On connaît également par la demande WO 2013-1 17671 une méthode de préparation de nanoparticules d'un matériau composite. Toutefois, cette méthode ne permet pas de préparer des co-cristaux.

Il existe donc un besoin de disposer d'un procédé de préparation de co-cristaux apportant une solution aux problèmes des procédés de préparation de co-cristaux de l'état de la technique.

Ainsi, l'invention fournit un procédé de préparation d'un co-cristal d'au moins deux composés par évaporation instantanée ou évaporation flash qui permet d'apporter une solution à tout ou partie des problèmes des procédés de l'état de la technique.

L'invention fournit un procédé de préparation d'un co-cristal d'au moins deux composés liés par des liaisons hydrogène, des liaisons ioniques, des liaisons de type empilement (ττ- π stacking) ou des liaisons de Van der Walls, comprenant les étapes successives :

■ préparation

o d'une solution comprenant au moins un solvant et au moins deux composés, organiques, minéraux ou organométalliques, pouvant se lier par liaisons hydrogène, par liaisons ioniques, par liaisons de type empilement (ττ- π stacking) ou par liaisons de Van der Walls ; ou o d'au moins deux solutions comprenant chacune au moins un solvant et au moins un composé, organique, minéral ou organométallique, pouvant se lier par liaisons hydrogène, par liaisons ioniques, par liaisons de type empilement (ττ- π stacking) ou par liaisons de Van der Walls ; ■ chauffage de la solution ou des solutions, sous une pression allant de 3 à 300 bar, à une température supérieure au point d'ébullition du solvant ou à une température supérieure au point d'ébullition du mélange de solvants ;

^■ atomisation de la solution ou des solutions dans une chambre d'atomisation au moyen d'au moins un dispositif de dispersion et sous un angle allant de 30 à 150 ⁰ à une pression allant de 0,0001 à 2 bar ;

^■ séparation du solvant ou des solvants sous forme gazeuse.

De manière préférée, l'invention concerne un procédé comprenant les étapes successives :

■ préparation d'une solution comprenant au moins un solvant et au moins deux composés, organiques, minéraux ou organométalliques, pouvant se lier par liaisons hydrogène, par liaisons ioniques, par liaisons de type empilement (ττ- π stacking) ou par liaisons de Van der Walls ;

^■ chauffage de la solution, sous une pression allant de 3 à 300 bar, à une température supérieure au point d'ébullition du solvant ou à une température supérieure au point d'ébullition du mélange de solvants ;

^■ atomisation de la solution dans une chambre d'atomisation au moyen d'au moins un dispositif de dispersion et sous un angle allant de 30 à 150 ⁰ à une pression allant de 0,0001 à 2 bar ;

■ séparation du solvant sous forme gazeuse.

De manière également préférée, l'invention concerne un procédé comprenant les étapes successives :

^■ préparation d'au moins deux solutions comprenant chacune au moins un solvant et au moins un composé, organique, minéral ou organométallique, pouvant se lier par liaisons hydrogène, par liaisons ioniques, par liaisons de type empilement (ττ- π stacking) ou par liaisons de Van der Walls ;

^■ chauffage des solutions, sous une pression allant de 3 à 300 bar, à une température supérieure au point d'ébullition du solvant ou à une température supérieure au point d'ébullition du mélange de solvants ; ^■ atomisation des solutions dans une même chambre d'atomisation au moyen d'au moins un dispositif de dispersion et sous un angle allant de 30 à 150 ⁰ à une pression allant de 0,0001 à 2 bar ;

^■ séparation des solvants sous forme gazeuse.

Le procédé selon l'invention est avantageusement mis en œuvre de manière continue ou de manière semi-continue. De préférence, il est mis en œuvre de manière continue.

De manière avantageuse, le procédé selon l'invention comprend la préparation d'une ou d'au moins une solution comprenant

^■ deux à dix composés ; ou

^■ deux composés ; ou

^■ deux composés en un ratio molaire choisi parmi 1/4, 1/3, 1/2, 1 /1 , 2/1 , 3/1 , 4/1 ; ou

^■ trois composés ; ou

■ trois composés en un ratio molaire X/Y/Z dans lequel X, Y et Z, identiques ou différents, représentent 1 , 2, 3 ou 4 ;

^■ quatre composés ; ou

^■ quatre composés en un ratio molaire W/X/Y/Z dans lequel W, X, Y et Z, identiques ou différents, représentent 1 , 2, 3 ou 4 ;

■ cinq composés ; ou

^■ cinq composés en un ratio molaire V/W/X/Y/Z dans lequel V, W, X, Y et Z, identiques ou différents, représentent 1 , 2, 3 ou 4.

De manière préférée, le procédé selon l'invention comprend la préparation d'une ou d'au moins une solution comprenant deux, trois ou quatre composés.

De manière également préférée, le procédé selon l'invention comprend la préparation d'au moins deux solutions comprenant chacune au moins un solvant et au moins un composé, organique, minéral ou organométallique, ces composés, identiques ou différents, pouvant se lier par liaisons hydrogène, par liaisons ioniques, par liaisons de type empilement (ττ- π stacking) ou par liaisons de Van der Walls. Ces solutions peuvent chacune indépendamment comprendre plusieurs de ces composés.

Le procédé selon l'invention est particulièrement avantageux pour la préparation de co- cristaux de composés choisis parmi les composés énergétiques, les composés pharmaceutiques, les composés phytopharmaceutiques, les composés colorants, les pigments, les encres, les peintures, les oxydes métalliques. De préférence, le procédé selon l'invention est mis en œuvre pour la préparation de co- cristaux de composés choisis parmi les composés énergétiques, les composés pharmaceutiques, les composés phytopharmaceutiques. De manière également avantageuse, le procédé selon l'invention permet de préparer des co-cristaux dont la taille est micrométrique ou qui possèdent au moins une dimension inférieure à 500 μηι, de préférence qui possèdent au moins une dimension inférieure à 100 μπι. De manière également avantageuse, le procédé selon l'invention permet de préparer des co-cristaux dont la taille est submicrométrique ou qui possèdent au moins une dimension comprise entre 100 et 1 000 nm.

De manière préférée, le procédé selon l'invention permet de préparer des co-cristaux dont la taille est nanométrique ou qui possèdent au moins une dimension inférieure à 100 nm. De manière plus préférée, les co-cristaux préparés selon l'invention ont une taille allant de 2 à 100 nm ; ou allant de 5 à 90 nm ; ou allant de 10 à 80 nm ; ou allant de 50 à 300 nm ; ou allant de 50 à 200 nm ; ou allant de 50 à 120 nm ; ou allant de 10 à 100 nm ; ou allant de 60 à 100 nm.

De manière avantageuse, le procédé selon l'invention comprend la préparation d'une ou d'au moins une solution comprenant au moins deux composés organiques, minéraux ou organométalliques et au moins deux solvants.

De manière également avantageuse, le procédé selon l'invention comprend la préparation d'une ou d'au moins une solution comprenant au moins un solvant d'un des composés et au moins un co-solvant d'un des composés.

De manière également avantageuse, le procédé selon l'invention comprend la préparation d'une ou d'au moins une solution comprenant au moins un solvant d'un des composés et au moins un anti-solvant d'un des composés.

De manière préférée, le ou les solvants mis en œuvre ont un point d'ébullition inférieur à 80 °C ou inférieur à 60 °C. Comme solvant, on peut citer les alcanes, par exemple le pentane (PE= 36 °C) ou l'hexane (PE= 68 °C) ; les alcools, par exemple le méthanol (PE= 65 °C) ou l'éthanol (PE= 78-79 °C) ; les thiols, par exemple l'éthane-thiol (PE= 35 °C) ; les aldéhydes, par exemple l'éthanal (PE= 20 °C) ou l'aldéhyde propionique (PE= 48 °C) ; les cétones, par exemple l'acétone (PE= 56 °C) ; les éthers, par exemple le méthyl-tert-butyl éther (PE= 55 °C) ou le tetrahydrofurane (PE= 66 °C) ; les esters d'acides, notamment les esters d'acide formique, par exemple le formiate de méthyle (PE= 32 °C), les esters d'acide acétique, par exemple l'acétate de méthyle (PE= 57-58 °C) ; les aminés, par exemple la triméthylamine (PE= 2-3 °C).

De manière préférée, le procédé selon l'invention comprend une étape finale de récupération des co-cristaux de composés.

De manière plus préférée, la récupération des co-cristaux de composés est réalisée au moyen d'un ou plusieurs dispositifs choisis parmi un séparateur électrostatique, un cyclone, un cyclone comprenant un dispositif électrostatique.

Les conditions de mise en œuvre du procédé selon l'invention peuvent varier assez largement, notamment en fonction des composés à co-cristalliser ou bien en fonction des solvants utilisés.

De manière avantageuse, le chauffage de la solution est effectué sous une pression allant de 5 à 150 bar ou allant de 10 à 60 bar. Lors de la mise en œuvre de plusieurs solutions, le chauffage respectif de chaque solution peut être effectué sous une pression allant de 5 à 150 bar ou allant de 10 à 60 bar qui peut être identique ou différente pour chaque solution.

De manière également avantageuse, le chauffage de la solution est effectué sous pression d'un gaz inerte choisi parmi l'azote, l'argon, l'hélium, le néon, le xénon.

Lors de l'atomisation de la solution, la pression est avantageusement comprise entre 0,001 et 2 bar.

Le dispositif de dispersion mis en œuvre lors de l'atomisation de la solution est avantageusement choisi parmi une buse à cône creux, une buse à cône plein, une buse à jet plat, une buse à jet rectiligne, un atomiseur pneumatique et leurs associations. Une buse à cône creux est particulièrement avantageuse.

De manière générale, l'atomisation peut être effectuée sous un angle pouvant varier très largement. L'angle d'atomisation peut ainsi être proche de 180 °, par exemple de 170 ⁰ ou encore de 150 ⁰ ou de 120 °. On peut également citer une gamme d'angle d'atomisation allant de 60 à 80 °.

Ces conditions s'appliquent également lors de l'atomisation d'au moins deux solutions.

L'invention concerne également un dispositif permettant la mise en œuvre du procédé lorsqu'il met en œuvre au moins deux solutions. Ainsi, l'invention fournit un dispositif de cristallisation de nanoparticules d'au moins deux composés pouvant se lier par liaisons hydrogène, par liaisons ioniques, par liaisons de type empilement (ττ- π stacking) ou par liaisons de Van der Walls, comprenant

^■ au moins deux réacteurs comprenant chacun

- une alimentation en une solution de chaque composé et d'au moins un solvant ;

- au moins un dispositif de mise sous pression pouvant aller de 3 à 300 bar ;

- au moins un dispositif de chauffage ;

^■ une chambre d'atomisation comprenant

- au moins un dispositif de dispersion de la solution sous un angle allant de 30 à 150° et à une pression allant de 0,0001 à 2 bar ;

- au moins un dispositif de séparation de solvant ;

^■ un ou plusieurs dispositifs de récupération des nanoparticules de composés choisis parmi un séparateur électrostatique, un cyclone, un cyclone comprenant un dispositif électrostatique.

Un mode de mise en œuvre d'un dispositif selon l'invention est représenté par la figure 1 . Le dispositif est composé de quatre parties principales : un ensemble de deux réservoirs (1 et 1 ') pour le stockage sous forte pression des fluides contenant la ou les substances à cristalliser, une chambre d'atomisation comprenant deux buses chauffées (3) intégrées, deux cyclones axiaux (5) montés en parallèle et permettant une production semi-continue, une pompe à vide (6).

Dans les réservoirs (1 et 1 ') de 5 L contenant le solvant avec le soluté, on applique une surpression d'azote comprimé. Dans un premier temps, cette surpression permet de déplacer l'oxygène et empêche l'évaporation du solvant. Le débit volumique dans ce système est induit par la surpression d'azote comprimé.

Des filtres (2 et 2') de 15 μηι refoulent toutes les impuretés solides dans la solution initiale.

Deux buses à cône creux (3), chacune équipée d'un système de chauffage électrique, sont installées côte à côte dans la chambre d'atomisation. On contrôle les paramètres de pression, de température et de distribution de la taille des particules. Le type de branchement permet un changement rapide des buses. La température du chauffage électrique est choisie par l'utilisateur et régulée automatiquement. Les buses sont orientées l'une par rapport à l'autre de manière à ce que leurs jets s'interpénétrent. Un réservoir ou bac de solvant (4) est rempli avec le même solvant que le réservoir (1 ) et sert à rincer la conduite et la buse après utilisation. De même, le réservoir ou bac de solvant (4') est rempli avec le même solvant que le réservoir (1 ').

Les cyclones axiaux (5) sont installés en parallèle. Pendant l'opération, seul un cyclone est en service ; le deuxième cyclone est en veille. Grâce à la force centrifuge, les particules solides se déposent à l'intérieur du cyclone, les composants gazeux quittent le cyclone par un tuyau plongeur. Pour vider le cyclone, on ouvre d'abord le circuit conduisant vers le second cyclone, pour ensuite fermer le premier circuit conduisant vers le premier cyclone.

La pompe à vide (6) assure un écoulement permanent dans l'installation et permet d'extraire les vapeurs de solvant du système.

Les différents aspects de l'invention sont illustrés par les exemples qui suivent. Exemple 1 : préparation de co-cristaux à partir d'une solution

Des co-cristaux selon l'invention ont été préparés à partir de caféine et d'acide oxalique ou d'acide glutarique. D'autres co-cristaux selon l'invention ont été préparés à partir de 2,4,6,8, 10,12-hexanitro-2,4, 6,8, 10,12-hexaazaiso-wurtzitane (CL-20) et de 2,4,6- trinitrotoluene (TNT) ou de 1 ,3,5,7-tetranitro-1 ,3,5,7-tetrazacyclooctane (HMX).

Des exemples comparatifs ont été préparés à partir de de 2,4,6-trinitrotoluene (TNT) et de 1 ,3,5,7-tetranitro-1 ,3,5,7-tetrazacyclooctane (HMX).

Les co-cristaux ont été préparés de manière continue au moyen du dispositif décrit dans la demande de brevet internationale WO-2013/1 17671 selon un procédé d'évaporation instantanée d'une solution des composés à co-cristalliser qui est surchauffée et comprimée. Au cours du procédé, la solution subit une très forte chute de la pression au moment d'être atomisée au moyen d'une buse à cône creux.

Les composés à co-cristalliser sont dissous dans un solvant dont le point d'ébullition est généralement inférieur à 60 °C. Les composés et les solvants ainsi que les paramètres de réaction mis en œuvre sont présentés dans le tableau 1 .

La solution est comprimée (40 à 60 bar) puis atomisée dans une chambre d'atomisation au moyen d'une buse à cône creux chauffée.

La pression dans la chambre d'atomisation (5 mbar) est obtenue au moyen d'une pompe à vide (35 m ³ /h). La chute de pression soudaine entraîne un déplacement de l'équilibre thermodynamique rendant instable la solution surchauffée. Le solvant est évaporé instantanément et les co- cristaux se forment.

La forte chute de la pression s'accompagne d'une forte baisse de la température qui baisse d'environ 200 °C permettant de protéger les co-cristaux formés.

La séparation continue des co-cristaux formés est réalisée au moyen de cyclones axiaux montés en parallèle.

<LD: inférieur à la limite de détection en DRX Tableau 1

Les produits ont été caractérisés par microscopie AFM (Atomic Force Microscopy) à température ambiante et à pression atmosphérique afin de ne pas altérer les co-cristaux formés.

La distribution de taille moyenne des particules a été évaluée. La taille moyenne des co- cristaux caféine/acide glutarique (1/1 ) est de 1 1 1 nm. La taille moyenne des co-cristaux HMX/CL20 (1/2) est de 59 nm.

Des spectres de diffraction de rayons X ont été réalisés pour caractériser les co-cristaux. Les spectres obtenus ont été comparés aux spectres des produits de départ utilisés. Les spectres des co-cristaux sont différents des spectres des produits de départ pour les co- cristaux formés. Ils correspondent aux spectres de la banque de données structurales de Cambridge ou aux spectres disponibles dans la littérature.

Pour les composites TNT/HMX (1/1 et 1 /2), les spectres de diffraction de rayons X présentent toujours les raies caractéristiques du TNT seul ainsi que certaines raies du HMX. L'absence de certaines raies du HMX indique que HMX est présent sous une forme amorphe. Les composites TNT/HMX (1 /1 et 1/2) sont donc des mélanges de cristaux de TNT et de HMX amorphe. Les propriétés thermiques des co-cristaux ont été étudiées par DSC (Differential Scanning Calorimetry).

Le chauffage (5 °C/min) des co-cristaux TNT/CL20 (1 /1 ) montre l'absence du signal de fusion caractéristique du TNT pur à 80 °C, le TNT étant au sein de la maille du co-cristal avec le CL20. La température de fusion caractéristique mesurée pour le co-cristal TNT/CL20 (1/1 ) est de 135 °C.

Après la première phase de l'analyse DSC, la température est réduite puis à nouveau augmentée. Lors du deuxième chauffage, le signal thermique du TNT est à nouveau présent à 80 °C confirmant la dissociation du co-cristal sous l'action de la chaleur lors de la première chauffe suivie de la cristallisation du TNT pur.

Le chauffage des co-cristaux caféine/acide oxalique (2/1 ) montre la présence d'un signal thermique à 199 °C qui est intermédiaire entre les points de fusion des deux composés caféine et acide oxalique purs.

La poursuite du chauffage conduit à la dissociation du co-cristal. Puis le refroidissement suivi du deuxième chauffage montre la présence du signal thermique de la caféine pure. Pour les composites TNT/HMX (1 /1 et 1/2) des exemples comparatifs, le signal thermique du TNT est présent dès le premier chauffage. Puis ce signal n'est pas modifié lors du deuxième chauffage. Les composites TNT/HMX (1/1 et 1 /2) sont donc de simples mélanges physiques de particules de TNT et de HMX. Les molécules de TNT et de HMX ne peuvent pas former de liaisons intermoléculaires pour donner un co-cristal.

Exemple 2 : préparation de co-cristaux à partir de deux solutions

Des co-cristaux selon l'invention ont été préparés de manière continue à partir de HMX et de CL20 au moyen du dispositif de la figure 1 .

On dissout 5 g de CL20 préalablement séché dans 250 ml d'acétone (CHROMASOLV® qualité HPLC ≥99.9% de Sigma Aldrich). Par ailleurs, on dissout 1 ,35 g de HMX préalablement séché dans 250 ml d'acétone (CHROMASOLV® qualité HPLC≥99.9% de Sigma Aldrich).

Chaque solution est mise à agiter puis passée aux ultrasons pendant 10 secondes. Ensuite, chaque solution est versée dans un réservoir de 1 L : la solution d'acétone avec CL20 dans le réservoir 1 et la solution d'acétone avec HMX dans le réservoir 1 '. À chaque réservoir 1 et 1 ' est connecté en parallèle un réservoir d'acétone technique, indiqué par les numéros 2 et 2'. Tous les réservoirs sont fermés et mis sous pressions à 40 bar par injection d'azote sous pression. La pression est mesurée avant la buse et contrôlée tout au long de la réaction.

Le vide est fait dans tout le système par la mise en route de la pompe. Une fois le vide stabilisé à environ 0,1 mbar un des deux cyclones est isolé du système.

Les vannes reliant les réservoirs 2 et 2' sont ouvertes et les systèmes de chauffage sont mis en route et réglés pour les buses à 170 °C et pour les cyclones à 80 °C. Une fois les températures stabilisées, le cyclone utilisé est isolé et l'autre cyclone isolé est ouvert. Puis les solutions des réservoirs 1 et 1 ' sont pulvérisées.

Après 20 minutes, les cyclones sont de nouveaux inversés puis les vannes alimentant les buses basculées sur les réservoirs 2 et 2' d'acétone technique. Les systèmes de chauffage sont ensuite arrêtés.

Pendant le refroidissement, le co-cristal CL20-HMX est récupéré dans le cyclone ayant servi lorsque les solutions 1 et 1 ' étaient pulvérisées. Une fois les températures inférieures à 50 °C, les arrivées d'acétone technique sont coupées et la pompe à vide est arrêtée après avoir permis à la pression de remonter. On forme ainsi in situ du cocrystal CL20- HMX 2:1 à 2,67 % en poids en solution par évaporation instantanée ou évaporation flash multi-buses. Le produit a été caractérisé par microscopie AFM (Atomic Force Microscopy) à température ambiante et à pression atmosphérique afin de ne pas altérer le co-cristal formé.

La distribution de taille moyenne des particules a été évaluée. La taille moyenne du co- cristal CL20-HMX (2/1 ) est de 60 nm. Un spectre de diffraction de rayons X a été réalisé pour caractériser le co-cristal. Le spectre obtenu a été comparé aux spectres des produits de départ utilisés et à celui du co-cristal obtenu dans l'exemple 1 . Le spectre présente toutes les raies caractéristiques du co-cristal CL20-HMX (2/1 ) que ce soit comparé à la littérature ou au co-cristal CL20-HMX (2/1 ) obtenu dans l'exemple 1 . Le spectre présente aussi les raies caractéristiques de la phase beta du CL20.