Leitstrukturen, die keine Peptide sind und eine Affinität für einen Rezeptor oder ein Enzym aufweisen, werden herkömmticherweise durch das Massenscreening einer Vielzahl von Verbindungen gefunden.

Naturstoffgemische oder Sammlungen synthetisch hergestellter Reinstoffe dienen dabei traditionell als Quelle chemischer Strukturvielfalt. Die Verwendung von Naturstoffgemischen wird jedoch unter ethischen und praktischen Gesichtspunkten immer probiematischer, weil die Organismen aus denen die Naturstoffgemische stammen, oft vom Aussterben bedroht sind und die Suche nach neuen Leitstrukturen das Überleben der entsprechenden Arten bedrohen würde. Andererseits sind die chemischen Stoffsammiungen, die von pharmazeutischen Firmen angelegt werden, hinsichtlich der Strukturvielfalt und des Umfangs begrenzt. Überdies enthalten diese Sammtungen regeimäßig nur eine Auswahl aus der möglichen Strukturvielfait, weil die einzelnen Stoffe ursprünglich im Hinblick auf eine spezielle biologische Aktivität hergestellt wurden. Schliesslich sind solche Stoffsammiungen nur für einen begrenzten Personenkreis zugänglich.

Es ist bekannt durch kombinatorische Synthese, ausgehend von mehreren verschiedenen Ausgangsverbindungen, Stoffbibliotheken herzustellen, die ein Gemisch aus verschiedenen Reaktionsprodukten enthalten. Einerseits ist es dann durch geeignetes Screening der Bibliothek möglich, neue biologisch aktive Leitstrukturen zu identifizieren, die dann anschließend gezielt hergestellt und gegebenenfalls optimiert werden können. Andererseits kann die kombinatorische Bibliothek aber auch wieder in einer weiteren kombinatorischen Synthese eingesetzt werden. Durch Kombination dieser beiden Möglichkeiten können neue Leitstrukturen gefunden werden.

Voraussetzung für die kombinatorische Synthese von Leitstrukturen enthaltende Stoffbibliotheken ist -die einfache Zugänglichkeit von geeigneten Ausgangsverbindungen, die entweder bereits ein biologisch aktives Strukturelement aufweisen oder dieses durch die kombinatorische Synthese bilden, -ein einfaches Verfahren zur parallelen Herstellung möglichst vieler der aufgrund der eingesetzten Ausgangsverbindungen denkgesetzlich möglichen Reaktionsprodukte in großer Strukturvielfalt und in jeweils möglichst gleicher Ausbeute, um eine möglichst vollständige kombinatorische Bibliothek zu schaffen und um beim Screening den Einfluss der Konzentration der einzelnen Verbindungen zu vermindern, -eine einfache Methode zur Isolierung der Reaktionsprodukte in einer Form, die einen Einsatz in einem Screening erlaubt.

Ferner müssen die gefundenen Leitstrukturen geeignet sein einfach und kostengünstig in oral verabreichbare, biologisch stable, klinisch brauchbare Arzneimittel weiterverarbeitet zu werden.

Aus dem Stand der Technik ist die Herstellung von kombinatorischen Peptidbibliotheken bekannt.

Peptide haben jedoch den Nachteil einer geringen biologischen Verfügbarkeit, einer geringen<BR> Stabilität in vivo und sehr hoher Kosten. Obwohl eine grosse Anzahl vcn Peptiden herstellbar ist, wird die Strukturvieifalt durch natürliche bzw. einfach herstellbare Aminosäure-Bausteine und den linearen Aufbau der Peptide beschränkt.

Aus dem Stand der Technik ist die Herstellung von Stoffbibliotheken mit Verbindungen aus kleinen Molekülen bekannt, wobei die Ausgangsverbindungen zur Synthese auf einem Feststoff getragert werden müssen. So offenbart die US-A 5. 786.448 kombinatorische Bibliotheken aus zyklischen Harnstoff-oder Thioharnstoffverbindungen. Diese Verbindungen leiten sich jedoch von Peptidstrukturen ab, so dass sich die mcgliche Strukturvielfalt nicht weit von derjenigen der Peptide entfernen kann.

Aufgabe der Erfindung ist es daher ein Verfahren bereitzustellen zur Herstellung brauchbarer kombinatorischer Bibliotheken, die nicht-peptidische Leitstrukturen mit einem speziellen biologisch aktiven Strukturelement enthalten. und die in einem Screening oder einer weiteren kombinatorischen Synthese von Wirkstoffen eingesetzt werden können, wobei die Verbindungen eine Strukturvielfalt ermöglichen, die entfernt von derienigen der Peptide liegt.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung einer kombinatorischen Bibliothek, umfassend Amine der aligemeinen Formel (I) wobei R', R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl, Alkinyl oder Arylgruppe,-Si (R) 3,-Sn (R) 3,-SR,-OR,-NRR', stehen oder die Reste R'und R2 bzw. R2 und R3 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, O oder S enthaiten kann, bilden ; die Reste R4 und R5, gleich oder verschieden, für eine substituierte oder unsubstituierte AlkJi-l Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cyctoalkenyl, Alkinyl oder Aryigruppe,-Si (R) 3,-Sn (R) 3,-SR,-OR,-NRR', stehen oder die Reste R4 und Rs einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, 0 oder S enthalten kann, bilden. wobei R und R'in der Definition der Reste RI bis R ; 3eweiis gieich oder verschieden sein können und für einen substituierten oder unsubstituierten Alkyirest oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest stehen, umfassend eine Umsetzung von a Komponenten, ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Forme ! (II) wobei R¹, R² und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit ß Komponenten, ausgewähtt aus Verbindungen der aligemeinen Formel (Illa) oder (Ilib), Z-R4 bzw. Z-Rs (III-a) Z-R4-R5-Z (III-b) wobei R4 und Rs die oben gegebenen Bedeutungen haben und im Fall von Verbindungen der aligemeinen Formeln (ill-b) die Reste R4 und Rs durch eine Bindung verbunden sind, Z Li oder MgX, mit X Hal und Hal Cl, Br oder I a eine ganze Zahl größer oder gleich 1, ß eine ganze Zahl größer oder gleich 1, bedeuten, wobei aß2 > 5, insbesondere > 7 beträgt, in einem Lösungsmitte ! in Gegenwart einer Titan-, Hafnium-, oder Zirkoniumverbindung und gegebenenfalls eines Cokatalysators.

Aufgrund der speziellen Verknüpfung, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung erfolgt, werden Verbindungen zugänglich, die ein spezielles Strukturmerkmal aufweisen, für das gefunden wurde, dass es für die Wechselwirkung der Verbindungen mit Rezeptoren oder Enzymen von Bedeutung ist. Die Verbindungen weisen nämlich eine Aminfunktionalität auf, deren geminales Kohlenstoffatom mindestens zwei spezielle Substituenten trägt.

Einerseits entsteht dadurch eine Verzweigung, die beispielsweise auch bei den natürtichen Aminosäuren angetroffen wird. Insofern besteht eine strukturelle Gemeinsamkeit zwischen den Verbindungen, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung zugänglich sind, und den Aminosäuren, bzw. Peptiden, die in biologischen Systemen zur Wechselwirkung mit Enzymen und Rezeptoren dienen.

Andererseits sind an der geminalen Verzweigung der Amine, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung zugängiich sind, keine polaren Carbonylfunktionen beteiligt, wie dies beispielsweise bei den Aminosäuren der Fall ist. Im Gegenteil, die erfindungsgemäß zugänglichen Verbindungen weisen in den entsprechenden Postionen einfache unpolare, hydrophobe Gruppen auf.

Insofern besteht bezüglich der elektronischen Verhältnisse ein fundamentaler Unterschied zwischen den erfindungsgemäß zugänglichen Verbindungen und natürlich vorkommenden Aminosäuren bzw.

Peptiden.

Zur Bedeutung des den erfindungsgemäß zugänglichen Verbindungen gemeinsamen Strukturmerkmals und der dadurch bedingten strukturellen und elektronischen Verhältnisse für die Wechselwirkung mit Enzymen und Rezeptoren sei auf die bekannten Wirkstoffe Cyclizin (1- Diphenylmethyl-4-methylpiperazin), Prolintan (1-Benzyl-butyl) pyrrolidin) oder Methamphetamin hingewiesen.

Durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung lassen sich einfach, kostengünstig und effizient, ausgehend von einfachen Ausgangsverbindungen, eine Vielfait von geminal substituierten Aminen gleichzeitig herstellen, wobei im günstigsten Fall alle denkgesetzlich möglichen Reaktionsprodukte gebildet werden. Die Erfindung bietet daher erstmals die Möglichkeit, unter Beibehaltung eines für Aminosäuren typischen Strukturmerkmals, bei fundamental unterschiedlichen elektronischen Verhältnissen, Verbindungen in grosser Strukturvielfalt systematisch herzustellen.

Die erhaltenen kombinatorischen Bibliotheken sind somit brauchbar als einfach und billig herstellbare Quelle chemischer Strukturvielfalt aus der neue Leitstrukturen mit gewünschter Ligandenaffinität oder Enzym-inhibitorischer Aktivität ausgewählt werden können, wobei diese Leitstrukturen mit kombinatorischen oder herkömmlichen Methoden weiter optimiert werden können.

In dieser Beschreibung steht Alkyl vorzugsweise für C1-10-Alkyl, noch bevorzugter für C1-8-Alkyl.

Cycloalkyl steht vorzugsweise für C33-Cycloalkyl. noch bevorzugter für C,.,-Cycloalkyl. Alkenyl steht vorzugsweise für C2-10-Alkenyl, noch bevorzugter für C2 8-Alkenyl. Cycloalkenyl steht vorzugsweise fur C3-8-Cycloalkenyl, noch bevorzugter für C3.,-Cycloalkenyl. Alkinyl steht vorzugsweise für C2-10-Alkinyl, noch bevorzugter für C28-Alkinyl. Aryl steht vorzugsweise für Phenyl, Naphtyl, Anthryl oder Phenanthryl.

Bevorzugte Beispiele für R', R2 und R'werden im folgenden beschrieben. wobei Halogen für Fluor, Chlor, Brom bzw. lod steht : R', R2 und R3 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkylgruppe, eine C3-7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3 7-Cycloalkyl- gruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine C3-7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C37-Cycloalke- nylgruppe substituierte C16-Alkylgruppe, eine C28-Alkenylgruppe, eine C28-Alkinylgruppe, eine mit einer C, 6-Alkoxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C2-6-Alkenyloxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C2-6-Alkinyloxygruppe substituierte C,.,-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di-oder Polyhalogen-C1-6-alkoxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di-oder Polyhalogen-C2 6-alkenyloxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di-und Polyhalogen-C26-Alkinyloxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C, zB-Alkylthiogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkylsulfinylgruppe substituierte C, B-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkylsulfonylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C, eine Mono-, Di-oder Polyhalogen-C2-8-Alkenylgruppe, eine Mono-, Di-oder Polyhalogen-C28-Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2. 6-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C24-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C,. 6- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2-6-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte CZ-Alkinyl- <BR> <BR> <BR> gruppe, eine mit einer C, 6-Alkylaminogruppe substituierte C, 4-Alkylgruppe, eine mit einer C, 4-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Alkoxyaminogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Di (C, 3-alkyl) aminogruppe substituierte C-Atkytgruppe. eine mit einer N-(C1-3-alkyl)-N-(C1-3-alkoxy)aminogruppe substituierte C, eine mit einer N- (C, 4-Alkylsulfonyl)-N-(C, 6-alkyi) aminogruppe substituierte Ct4-Alkylgruppe, eine mit einer N- (C, 6-Alkylsuifonyl)-N-(C, 6-alkoxy) aminogruppe substituierte C1-6- Alkylgruppe, eine mit einer Tri-C, 6-Alkylsilylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Triaryisilylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine Arylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Haiogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C. 6-Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C2.-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom. einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6- Alkylgruppe und einer C1 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C26-Alkinyigruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer <BR> <BR> <BR> Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C.. 5-Alkylgruppe und einer C. 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenoxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenoxygruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer <BR> <BR> <BR> C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylthiogruppe substituierte C, 4- Alkyigruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6-Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Aryisulfinyigruppe substituierte C, 6-Alkyigruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewähit sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.,,-Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygmpp), eine mit einer Aryisulfonylgruppe substituierte C1-6- <BR> <BR> <BR> Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine soiche Arylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C, 6-Alkyigruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewähit sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyfthiogruppe substituierte C,. s Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfinylgruppe substituierte C,. s-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylsulfinyigruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6-Alkylgruppe und einer C,. 6-Alkoxygruppe). eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C, 6-Aikoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer C, 4-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte C, 6-Alkylgruppe, stehen.

Beispiele für Ringe, die vorliegen, wenn die Reste Rl und R2 bzw. R2 und R 3einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, O oder S enthalten kann, bilden sind wie foigt : 1-Pyrrolidinyl, 1-lmidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4- Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl.

Besonders bevorzugt stehen die Reste Rl und R2 nicht für ein Wasserstoffatom.

Besonders bevorzugt ist der Rest R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann.

Beispiele für R'und R5 werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen für Fluor, Chlor, Brom bzw. lod steht : R4 und R5 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C,. 8-Alkylgruppe, eine C3. 7-CycloaliRylgruppe, eine mit einer C3_ ;-Cycloalkyl- gruppe substituierte C, 4-Alkylgruppe, eine C3,,-Cycloalkenytgruppe, eine mit einer C3-7-Cycloalkenyl- gruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine C28-Alkenylgruppe, eine C2 8-Alkinylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkoxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C2.6-Alkenyloxygruppe substituierte C, eine mit einer C24-Alkinyloxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di-oder Polyhalogen-C1-6-alkoxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C28-alkenyloxygruppe substituierte C,.,,-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di-und Polyhalogen-C2-6-Alkinyloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C, 4-Alkylthiogruppe substituierte C, 4-Alkylgruppe, eine mit einer C, 4-Alkylsulfinylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine <BR> <BR> <BR> mit einer C,,-Alkylsulfonylgruppe substituierte C,. 6- Alkylgruppe, eine Mono-, Di-oder Polyhalogen- C, eine Mono-, Di-oder Polyhalogen-C2 8-Alkenylgruppe, eine Mono-, Di-oder Polyhalogen-C2. -Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C-Aikytgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C24-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C24-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C, 6-Alkyigruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2.6-Alkenyigruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C-Aikinyi- gruppe, eine mit einer C, 6-Alkylaminogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C, 6- Alkoxyaminogruppe substituierte C,. 6-Alkylgruppe, eine mit einer Di(C1-3- alkyl)aminogruppe substituierte C,. 6-Alkylgruppe, eine mit einer N- (C, 3-alkyl)-N- (C, 3-alkoxy) aminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C1-6-Alkylsulfonyl)-N-(C1-6-alkyl)aminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer N- (C, 6-Alkylsulfonyl)-N-(C, 6-alkoxy) aminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Tri-C,.,-Alkylsilylgruppe substituierte Ct. 6-Alkylgruppe, eine mit einer Triarylsilylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine Arylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine soiche Arylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6- Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C, 6-Alkyl- gruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C27-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylgruppe substituierte C-Atkiny !- gruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylgruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6-Alkylgruppe und einer C, 4-Aikoxygruppe), eine mit einer Phenoxygruppe substituierte C, 4-Alkyigruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenoxygruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewähit sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 4-Alkylgruppe und einer C, 4-Aikoxygruppe), einer mit einer Arylthiogruppe substituierte C1-6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine soiche Arylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6-Alkylgruppe und einer C, 4-Alkoxygruppe), eine mit einer Arylsulfinylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 4-Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygrupp), eine mit einer Arylsulfonylgruppe substituierte C1-6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Arylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6-Alkylgruppe und einer C, eine mit einer Benzytoxygruppe substituierte C, 6-Alkyigruppe (mit der Maßgabe. dass die Arylgruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Ct 6-Alkylgruppe und einer C,. 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C. 6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom. einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,. 6-Alkylgruppe und einer C 6-Alkoxygruppe). eine mit einer Benzylsulfinylgruppe substituierte C.. S-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Arytgruppe einer solchen Benzylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6-Alkylgruppe und einer Ct 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte Ct6-Alkyigruppe (mH der Maßgabe, dass die Arylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C-Aikyigruppe und einer C, 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer C"-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte Ct 6-Alkyigruppe, stehen.

Im folgenden werden bevorzugte Gruppen der Amine, die mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung herstellbar sind, beschrieben.

Bei einer ersten Gruppe handelt es sich bei den Aminen der vorliegenden Erfindung um geminal symmetrisch oder unsymmetrisch alkylierte Amine der aligemeinen Formel (I) worin die Reste R', R2 und R3, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, Alkyl, ein-oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiertes Alkyl, einschliefilich perhalogeniertes Alkyl, Cycloalkyl, ein-oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiertes Cycloalkyl, Aryl, durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein-bis fünffach substituiertes Aryl, Alkenyl, Alkinyl,-Si (R) 3,-Sn (R) 3,-SR,-OR,-NRR', stehen oder die Reste R'und R2 bzw. R2 und R3 einem Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, 0 oder S enthalten kann, bilden, die Reste R4 und R5, gieich oder verschieden, für Alkyl, ein-oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiertes Alkyl, einschließlich perhalogeniertes Alkyl, Cycloalkyl, ein-oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiertes Cyctoalkyl, Aryl, durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein-bis fünffach substituiertes Aryl. Alkenyl. Alkinyl, oder einen Rest-C (R") (R') CH2R stehen, worin der Rest R"für-Si (R) 3,-Sn (R) 3,-SR.-OR-NRR'steht, wobei R und R'in der Definition der Reste R bis R'jeweils gleich oder verschieden sein können und für einen Alkyl-, durch Fluor, Chlor, Brom oaer Jod ein-oder mehrfach substituierten Alkyl-Rest, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-oder durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein-bis fünffach substituierten Aryl-Rest stehen, und wobei die Reste R4 und Rs in der, B-Position jeweils maximal ein Wasserstoffatom aufweisen dürfen.

Bei einer zweiten Gruppe handelt es sich bei den Aminen der vorliegenden Erfindung um geminal symmetrisch alkylierte Amine der aligemeinen Formel (I) wobei R'und R'daher dieselbe Bedeutung haben und worin R', R2 und R3 unabhängig voneinander H, A, Ar,-Si (R°) 3,-Sn (R6) 3,-SR',-OR',-NReR9 oder R'und R2 bzw. R'und R'oder R'und R" miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe-S-,-O-und-N-, enthält, R4 A, Ar-Si (R6) 3,-Sn (R6) 3,-SR7,-oR7,-NR8R9, worin R8 und R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder Re und R9 oder zwei Reste R4 und Rs miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, worin gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe-S-, O- und-N-, enthalten sein kann ; R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander A oder Ar A geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C Atomen, geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2- 10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3-8 C-Atomen, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3-8 C-Atomen und Ar substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6-20 C Atomen bedeuten.

Bei einer dritten Gruppe handelt es sich bei den Aminen der vorliegenden Erfindung um geminal symmetrisch alkylierte Amine der aligemeinen Formel (I), wobei R'und R5 daher dieselbe Bedeutung haben und worin R', R2 und R3 unabhängig voneinander H, A, Ar,-Si (R6) 3,-Sn (R6) 3,-SR'-OR',-NR8R9 oder R¹ R² bzw. R¹ und R³ oder R8 und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring bilden mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, ausgewähtt aus der Gruppe-S-,-O-und-N-, enthält, R4 A, Ar,-Si (R6)3, -Sn (R6) 3,-SR7,-OR7,-NR8 R3, worin R8 und R3 die gegebenen Bedeutungen haben oder R'und R9 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe-S-,-O-und-N-, enthält ; -C (RI°) (R3) CH, Rg, worin R8, R9 und R'° die gegebenen Bedeutungen haben ; oder wobei zwei Reste R4 und Rs miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe-S-,-O-und-N-, enthält, mit der Maßgabe, dass R4 und Rs in ß-Position jeweils maximal ein Wasserstoffatom aufweisen.

Re, R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander A oder Ar, R'°-Si (R6) 3-Sn (R6) 3,-SR',-OR',-NReR9, worin R3 und R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder Re und R9 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom, ausgewähtt aus der Gruppe-S-,-0-und-N-, enthält, A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C Atomen, geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2-10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3-8 C-Atomen, ein-oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3-8 C-Atomen und Ar ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6-20 C Atomen bedeuten.

Bei einer vierten Gruppe handelt es sich bei den Aminen der vorliegenden Erfindung um geminal unsymmetrisch alkylierte Amine der allgemeinen Formel (I), wobei R'und R5 daher verschieden sind und worin R', R, R3, R, R, R°, R, Re und R9 dieselben Bedeutungen haben wie für die Amine aus der zweiten Gruppe der vorliegenden Erfindung beschrieben wurde.

Bei einer fünften Gruppe handelt es sich bei den Aminen der vorliegenden Erfindung um geminal unsymmetrisch alkylierte Amine der allgemeinen Formel (I), wobei die Reste R', R2 und R3, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl,-Si (R) 3,-Sn (R) 3,-SR,-OR,-NRR', stehen oder die Reste R'und R2 bzw. R2 und R3 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, O oder S enthalten kann, bilden, die Reste R4 und Rs, verschieden, für Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, oder einen Rest-C (R") (R') CH2R stehen, wobei der Rest R"für-Si (R) 3,-Sn (R) 3,-SR,-OR,-NRR', stehen, wobei R und R'in der Definition der Reste R'bis Rs jeweils gleich oder verschieden sein können und fur einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-oder Aryl-Rest stehen, und wobei die Reste R4 und Rs in der ß-Position jeweils maximal ein Wasserstoffatom aufweisen dürfen.

Bei einer sechsten Gruppe handelt es sich bei den Aminen der vorliegenden Erfindung um geminal unsymmetrisch alkylierte Amine der allgemeinen Formel (I) wobei die Reste R', R2 und R, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkenyi, Alkinyl,-Si (R) 3,-Sn (R) 3,-SR,-OR,-NRR', stehen oder die Reste R'und R2 bzw. R und R3 einen Cycloalkyiring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, O oder S enthalten kann, bilden, die Reste R4 und Rs, gleich oder verschieden, für Alkyl, Cycloalkyl ; Alkylaryl, Alkenyl, Alkinyl, oder einen Rest-C (R) (R) CH2R stehen, wobei der Rest R für-Si (R) 3,-Sn (R) 3,-SR1-OR,-NRR', steht, wobei R und R'in der Definition der Reste R'bis R'jeweils gleich oder verschieden sein können und fur einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-oder Aryl-Rest stehen, und wobei die Reste R4 und R'in der ß-Position jeweils mindestens zwei Wasserstoffatome aufweisen, Bei den Aminen der ersten bis sechsten Gruppe bedeutet R'besonders bevorzugt Wasserstoff oder eine Methylgruppe bzw. die Reste R'und R2 stehen nicht für ein Wasserstoffatom.

Die vorliegende Erfindung stellt auch Amine der folgenden allgemeinen Formel (I-a) bereit, wobei R', R2, R4 und Rs die oben bezeichneten Bedeutungen haben oder vorzugsweise R'und R2 jeweils einzeln unabhängig voneinander für Ethyl oder Hexyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind für eine Piperidinylgruppe stehen ; und R'und R5 jeweils einzeln unabhängig voneinander oder zusammen für Wasserstoff, Methyl, Butyl oder Hexyl stehen.

Die Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I-a) werden bei dem Verfahren der Erfindung durch die Anwesenheit eines Cokatalysators unterdrückt.

Eine kombinatorische Bibliothek im Sinne der vorliegenden Erfindung enthäit mehr als fünf, vorzugsweise mindestens sieben verschiedene Amine der allgemeinen Formel (I) bzw. (I-a). Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der kombinatorischen Bibliotheken mit Aminen der allgemeinen Formel (I) und (I-a) in Einzelheiten beschrieben.

Als erste Komponente bei der erfindungsgemäßen Umsetzung dienen Verbindungen der aligemeinen Formel (il) wobei R', R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R'besonders bevorzugt für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, die mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann.

Verbindungen der Formel (II), bei denen R3 nar Wasserstoff oder eine Methytgruppe steht, die mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann. steht haben den Vorteil, dass die erfindungsgemäDe Reaktion sterisch kaum gehindert wird und andererseits ein bezüglich einer Hydrolyse unter Abspaltung der Aminfunktionalität, stabileres Amin gebildet wird.

Es können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Carbonsäureamide der aligemeinen Formel (II) mit guten Ausbeuten umgesetzt werden, in denen R', R'und und R'unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen annehmen können : H oder A d. h. verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, n-, sec-ode t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl-oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein-oder mehrfach ungesättigte Cyctoalkylgruppen, wie Cyciopentenyi oder Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein-oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewähit aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben gegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder Aralkyl mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben genannten Bedeutungen annehmen kann und gegebenenfalls einfach, mehrfach oder vollstandig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl-und Alkinyigruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z. B. in Phenylethinyl.

Gute Ausbeuten werden insbesondere mit Carbonsäureamiden erzieit, in denen R'und R2 oder R' und R'gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3-8 C-Atomen bilden, aer neben Stickstoff weitere Heteroatome, wie-S-,-O-oder-N-enthält. Besonders bevorzugt sind hier Verbindungen, in denen durch R1 und R2 oder R'und R3 ein einfacher cyclischer Ring gebildet wird, der den Stickstoff des Carbonsäureamids einschiießt oder in denen R'und R oder R'und R'einen cyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom ais weiteres Heteroatom enthält.

Ganz besonders bevorzugt werden als Carbonsäureamide der Formei (II) folgende Verbindungen eingesetzt : Es werden vorzugsweise 1 bis 10, noch bevorzugter 1 bis 5 verschiedene Verbindungen der aligemeinen Formel (vil) eingesetzt.

Als zweite Komponente bei der erfindungsgemäßen Umsetzung dienen Verbindungen der aligemeinen Formel (III-a) bzw. (III-b), Z-F bzw. Z-R' (III-a) Z-R°-RS-Z (I I I-b) wobei W und R'die oben bezeichneten Bedeutungen haben. Der Rest Z steht vorzugsweise für einen Rest-MgX mit X für Cl oder Br oder der Rest Z steht für Lithium.

Fur den Fall, dass R'oder R2 für-Si (R) 3 steht, so kann diese-Si (R) 3-Gruppe anschliefiend einfach hydrolysiert werden, um an der entsprechenden Position ein Wasserstoffatom einzuführen.

Als nukleophiles Reagenz können Grignard-oder Lithiumverbindungen der allgemeinen Formeln (III-a) oder (III-b) verwendet werden, in denen die Reste, R4 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen stehen, wie Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, n-, sec-oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cy- clopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl-oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein-oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder für verzweigte oder unverzweigte Alkenylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigte oder unverzweigte Alkinylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl oder für Arylreste mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryi, ein-oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben genannten Bedeutungen annehmen kann und gegebenenfalls einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder für Aralkylreste mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben genannten Bedeutungen annehmen kann und gegebenenfalls einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder für Aralkenyl-bzw. Aralkinylreste, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl-und Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z. B. in Phenylethinyl..

Weiterhin können die Reste R'und R5 in der allgemeinen Formel (III-a) für-Si (R6) 3,-Sn (R6) 3,-SR7, -OR7,-NR3R9 stehen, worin R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander die oben gegebenen Bedeutungen haben oder R3 und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, worin gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe-S-,-O-und-N-, enthalten sein kann ; oder zwei R'Reste in der aligemeinen Formel (ill-b) können für ein Alkyl mit 2-7 C-Atomen stehen, so dass durch die erfindungsgemäße Reaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) entsteht, in der zwei Reste R4 einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden.

Besonders bevorzugt nimmt R4 die Bedeutung eines Alkylrestes, wie z. B. Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, n-, sec-oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, oder eines Cycloalkylrestes, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder eines Arylrestes, wie z. B. Phenyl, oder eines Aralkylrestes, wie z. B. Benzyi an.

Besonders bevorzugt werden folgende Grignardverbindungen als Verbindungen der allgemeinen Formel (III-a) für die Umsetzung eingesetzt : Methylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumbromid, n-oder i-Propylmagnesiumbromid, i-, sec.-, oder tert-Butylmagnesiumbromid, n-Hexylmagnesiumbromid Cyclohexylmagnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumbromid, Cyclopropylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumchlorid. Phenylmagnesiumbromid, Benzylmagnesiumchlorid, p-Fluorophenytmagnesiumbromid oder Allylmagnesiumbromid.

Fur die Umsetzung sollten die Verbindungen der aligemeinen Formel (III-a) in Mengen von 1,6 bis 2,4, bevorzugt 1,8 bis 2,2 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), vorliegen, wobei beim Einsatz einer Verbindung der allgemeinen Formel (III-b) jeweils die Hälfte der Äquivatente einzusetzen ist.

Fur die Umsetzung werden die Verbindungen der allgemeinen Formenl (III-a) und (III-b) in einer Menge von 0,7 bis 1,2, bevorzugt 0,9 bis 1,1 Aquivalenten, bezogen auf eingesetzte Menge der Komponente mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II), eingesetzt.

Es ist auch mögiich, die Verbindungen der allgemeinen Formel (111-a) und (III-b), sofern sie Grignardreagenzien sind, in situ herzustellen, indem man Magnesium mit einer Verbindung der Formel (III-a') und (III-b') umsetzt. Bei der in situ Herstellung wird Magnesium und Verbindungen der allgemeinen Formeln (III-a') und (III-b') <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> X-R4 bzw. X-R5 (iil-a')<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> X-R4-RS-X (I I I-b') umgesetzt, worin die Reste X, R4 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben.

Vorzugsweise beträgt bei dieser in situ Herstellung der Grignardverbindungen die Menge an Magnesium 2 bis 4, vorzugsweise 2.8 bis 3,2 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II I-a') und die Menge der Verbindungen der allgemeinen Formel (III-a) 1,8 bis 2,8 Aquivalente, bevorzugt 2,2 bis 2,6 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), wobei beim Einsatz beider Verbindungen (III-b') jeweils die entsprechend Menge an Aquivalenten verwendet wird.

Bei der Titan-, Hafnium-, oder Zirkoniumveróindung, die erfindungsgemäß eingesetzt wird, handelt es sich vorzugsweise um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV-a) bzw. (IV-b) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R5TiY3-n(ORIII)n(ORIII)n (IV-a)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> TiY4 n (0R) n (IV-b) worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 für (IV-a) bzw. 1 bis 4 für (IV-b), Y Cl, Br, I und R"'gleich oder verschieden ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryirest mit 6 bis 20 C-Atomen bedeuten.

Vorzugsweise werden solche Organotitanverbindungen eingesetzt, in denen R"'Isopropyl bedeutet.

Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindung Ti (OiPr) , verwendet, wobei iPr einem Isopropylrest entspricht.

Erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Organotitanverbindung als Katalysator, so wird dieser vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 5 Mot-%, vorzugsweise 1 bis 3.5 Mol-%, bezogen auf die Verbindungen der aligemeinen Formein (III-a) und (III-b) eingesetzt.

Versuche haben gezeigt, dass mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (III-a) oder (III-b), welches ein Grignardreagenz sein kann und entweder in situ erzeugt oder als solches zum Reaktionsgemisch hinzugegeben wird, Carbonsäureamide der aligemeinen Formel (II) in Gegenwart von katalytischen Mengen Titandioxid, Hafniumdioxid oder Zirconiumdioxid in einfacher Weise zu symmetrisch substituierten aber auch unsymmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (1) umgesetzt werden können. Daher kann das Verfahren auch in Gegenwart von kataiytischen Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, durchgeführt werden, wobei die katalytisch aktive Form des Katalysators in situ erzeugt wird. Insbesondere in Gegenwart eines Cokatalysators werden in dieser Ausführungsform gute Ausbeuten erzielt.

Die Aminverbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise nicht nur in Gegenwart einer Titan-, Hafnium-, oder Zirkoniumverbindung, sondern können auch in Gegenwart einer Verbindung gemäß einer der allgemeinen Formeln (V), (VI) oder (VII) (R'V) 3SiZ (V) worin die Reste RV, gleich oder verschieden, für einen Alkyl oder Aryl-Rest und Z für F, Cl, Br, I, bevorzugt Cl stehen, (Rn) 3ZSi (CH2) oSiZ (R') 2 (VI) wobei o eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist und Z und die Reste RlVwie vorstehend definiert sind, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und die Oxidationsstufe des Metalls bedeutet ; i Pr für iso-Propyl steht, A für Al, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na steht, als Cokatalysator hergestellt.

Es wurde festgestelit, dass die Reaktionen durch Zugabe eines Cokatalysators bereits bei Raumtemperatur einsetzen und in relativ kurzer Reaktionszeit zur vollständigen Umsetzung der Edukte führen. Als Co-Katalysatoren sind in dieser Reaktion Alkylsilylhalogenide geeignet.

Insbesondere sind dieses die oben beschriebenen Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI).

Vorzugsweise werden Alkylsilanhalogenide verwendet, in denen R Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden solche, in denen R Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und X Chlor bedeuten.

Es wurde gefunden, dass die Zugabe von 0,7 bis 1,2 Mol, insbesondere 0,9 bis 1,1 Mol, eines Co-Katalysators bezogen auf ein Mol Edukt zu verbesserten Ergebnissen wie z. B. höheren Ausbeuten, niedrigere Reaktionstemperatur oder kürzeren Reaktionszeiten führt.

Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindungen eingesetzt : NaO-iPr, Mg(O-iPr) 2, (CHSiC) (CH3) Si (CH2) 2SiCi (CH3) 2 <BR> <BR> <BR> (CH3) 2CISi (CH2) 3CN,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [ (CH,), Si], 0,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [(CH3) 3Si] 2NH und<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [ (CH3) 3S'12 Sofern ein Cokatalysator dem Reaktionsgemisch zugegeben wird, sollte dieser in Mengen von 0,7 bis 1,2, bevorzugt 0,9 bis 1,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.

Das Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminoverbindungen der aligemeinen Formel (I) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25°C, unter einer Inertgasatmosphare durchgeführt. Sofern bei der Umsetzung kein Cokatalysator mitverwendet wird, können auch Temperaturen bis 80°C, vorzugsweise 65°C, als Reaktionstemperatur eingesteilt werden. Wie anhand von Beispielen gezeigt werden kann, ist unter günstigen Bedingungen eine vollständige Umsetzung des Carbonsäureamids bereits nach einer Stunde erfoigt.

Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel für die Verbindungen der aligemeinen Formel (II), (III-a), (III-b), (IV-a) bzw. (IV-b) durchgeführt, vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Ether, vorzugsweise Toluol, aTetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Diethylether.

Ganz besonders bevorzugt wird eine Lösung der Verbindung der aligemeinen Formel (II) und (IV-a) und der Cokatalysator voregt und die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) langsam zudosiert.

Dabei ist es vorteilhaft, wenn die Zugabe der Grignard-oder Lithiumverbindungen als Lösung in den genannten Lösungsmitteln vorliegt und vorzugsweise durch Zutropfen dem Reaktionsgemisch zugegeben wird. Weiterhin ist es vorteilhaft, während der gesamten Umsetzung das Reaktionsgemisch zu rühren.

Gemäß der Synthese gelingt es, symmetrisch oder unsymmetrisch substituierte Aminoverbindungen der aligemeinen Formel (I) mit ausreichenden Ausbeuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen, wobei eine Enaminbildung unter a-Eliminierung bzw. die Cyclisierungsreaktion unter ß-Hydrideliminierung weitgehend vermieden wird.

Das Verfahren kann speziell auch durchgeführt werden indem man a) mindestens ein Carbonsäureamid der aligemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid. Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls ein Co-Katalysator bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewähit aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt, b) eine Lösung, enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (Illa) oder (Illb) zutropft und c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet, oder dass man, wenn Z = MgX a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der aligemeinen Formel (II), 1-15 moi-% eines Katalysators, ausgewähit aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewähit aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorgelegt, b') ein in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (Illa') oder (Illb') X-R 4 (III-a') oder X-R4-R4-X (III-b') worin R4 und X die in den vorhergehenden Ansprüchen gegebenen Bedeutungen haben, zutropft, c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.

Zur Durchführung des Verfahrens kann getrocknetes handelsübliches Metalloxid, ausgewähtt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, ais Katalysator verwendet werden.

Vorzugsweise wird puiverförmiges Titan (lV) oxid (TiO2) verwendet. Hierbei kann es sich im einfachsten Fall um eine technische Qualität handeln. Um nach erfolgter Reaktion eine einfache Abtrennung gewährleisten zu können, ist es vorteilhaft, eine nicht zu feinteiiige Qualität zu wählen.

Das durch Erhitzen vorgetrocknete Metalloxid, vorzugsweise Titandioxid, wird als Suspension in einem geeigneten, ebenfalls vorgetrockneten organischen Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ether. Vorzugsweise werden Lösungsmittel, ausgewähit aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether, verwendet, die nach dem Fachmann bekannten Methoden vor der Reaktion getrocknet werden. Das Trocknen kann mit Hilfe von Magnesiumsulfat, Calciumchlorid, Natrum, KOH oder durch andere Methoden erfotgen.

Zur Durchführung des Verfahrens wird Titan (IV)-oxid (TiO2) als Suspension in einem geeigneten, getrockneten Lösungsmittel, ausgewähit aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethyiether in einer Menge von 1 bis 15 mol-%, vorzugsweise 3-13 mol-%, bezogen auf die Menge des reagierenden Amids, vorgelegt. Die Suspension wird auf eine Temperatur von 15 bis 30 °C, vorzugsweise auf etwa 20 °C, eingestellt. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt, entweder als soiches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewähit aus der Gruppe Tetrahydrofuran, Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether unter Ruhren langsam zugetropft. Eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Menge Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in einem getrockneten Lösungsmittel, wird zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. fur wenige Minuten, unter Beibehaltung der Temperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wird dann ein Gemisch, bestehend aus gleichen Mengen zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien, so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50°C steigt. Um möglichst eine vollständige Umsetzung des Edukts zu erzielen, werden die Grignardreagenzien jeweils im Überschuß zugegeben.

Vorzugsweise werden die Grignardreagenzien jeweils in einer Menge von mindestens 1,05 mol bis 1,5 mol pro 1 mol Edukt eingesetzt. Insbesondere werden die Grignardreagenzien in einer Menge von 1,1 bis 1,3 mol bezogen auf 1 mol Edukt eingesetzt. Nach beendeter Zugabe des Grignardreagenzes wird zur vollständigen Umsetzung das erhaltene Reaktionsgemisch bei konstanter Temperatur noch einige Zeit nachgerührt.

Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 °C unter Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 3 mol-% Titan (I-oxid in 40 mi getrocknetem Tetrahydrofuran unter Rührenzugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, langsam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 °C nachgerührt und anschließend 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50 °C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachgerührt.

Eine bevorzugt Durchführungsform des Verfahrens besteht darin, dass das als Katalysator verwendete Titan (I-oxid in einer Menge von 1-15, vorzugsweise 1,5 bis 14, insbesondere 2 bis 10, und ganz besonders bevorzugt 3-6mol-% bezogen auf ein Mol des als Edukt verwendeten Amids in Form einer Suspension vorgelegt wird, welche auf eine Temperatur von 10-30 °C, vorzugsweise auf 15-25 °C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 20 °C, eingestellt wird. Unter tnertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewähit aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Anschiießend wird eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Menge Cokatalysator, falls notwendig ebenfalls aufgenommen in einem Lösungsmittel. zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten bei konstant gehaltener Temperatur gerührt. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird anschtießend so viel nukleophiles Reagenz der aligemeinen Formel (III-a) oder (III-b), insbesondere ein Grignardreagenz, langsam im Überschuß zugegeben, dass eine Substitution des geminalen Carbonyl- C-Atoms durch zwei gleiche Substituenten, d. h. also eine symmetrische Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms erfolgen kann. Die Zugabe eines erfindungsgemäßen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellten, nukleophilen Reagenzes, sollte so langsam erfolgen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 50 °C nicht übersteigt. Es ist vorteilhaft, wenn die Zugabe des nukleophilen Reagenzes, d. h. des Grignardreagenzes oder der Lithiumverbindung unter guter Durchmischung, bevorzugt unter intensivem Rühren erfolgt. Um das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite des gewünschten symmetrisch substituierten Produkts zu verschieben, wird das verwendete nukleophile Reagenz, vorzugsweise ein Grignardreagenz, in einer Menge von 2.1 bis 3 Mol pro Mol reagierendem Edukt hinzugefügt. Vorzugsweise wird das Grignardreagenz in einer Menge von 2,2 bis 2,6 Mol bezogen auf 1 Mol Edukt hinzugefügt. Wird ein nukleophiles Reagenz, bzw. Grignardreagenz, der allgemeinen Formel (Illb) zur Reaktion eingesetzt, wird es entsprechend der doppelten Zahl an reaktiven Gruppen lediglich in der äquimolaren Menge bezogen auf das eingesetzte Edukt zur Reaktionsiösung hinzugefügt.

Nach Beendigung der Zugabe des Grignardreagenzes wird das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Umsetzung noch einige Zeit bei konstanter Temperatur nachgerührt.

Eine andere Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass das Grignardreagenz in situ hergestellt wird, indem Magnesium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III-a') oder (III-b') umgesetzt wird, worin R4 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben. Vorzugsweise beträgt bei der in situ Herstellung der Grignardverbindungen die Menge an Magnesium die 2-bis 5-fache moiare Menge, vorzugsweise 2,8- bis 3,2- fache molare Menge, bezogen auf die als Edukt eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und die Menge der Verbindung der aligemeinen Formel (III-a') oder (III-b') die 2-bis 3,8-fache molare Menge, bevorzugt 2,2- bis 2,6-fache molare Menge bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II).

Anstatt der in der oben gegebenen allgemeinen Beschreibung der Verfahrensdurchführung können die Grignardreagenzien ebenfalls durch die entsprechenden Lithiumverbindungen ersetzt werden. Die entsprechenden Lithiumverbindungen können, wie auch die Grignardverbindungen, nach dem Fachmann aligemein bekannten Methoden hergestellt werden und können in gleicher Weise wie oben beschrieben, umgesetzt werden.

Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden.

Dabei können die Produkte als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen z. B. 1 molare, etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert, und, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.

Es ist auch möglich, die Produkte aus der organischen Phase mit Hilfe von Säurelösungen, vorzugsweise einer wäßrigen Salzsäurelösung, zu extrahieren, das gewonnene Extrakt mit Hilfe von Laugen, vorzugsweise Natronlauge, auf einen pH > 10 zu stellen und mindestens einmal, vorzugsweise mehrmals, mit getrocknetem Diethylether zu extrahieren. Die dabei gewonnenen organischen Phasen, die das Reaktionsprodukt enthalten, können gegebenfalls getrocknet (über Kaliumcarbonat) und von dem organischen Lösungsmittel unter Vakuum befreit werden.

Weiterhin ist es möglich, das Reaktionsprodukt zu isolieren, indem man das organische Lösungsmittel mit Hilfe vom Vakuum entfernt und den verbleibenden Rückstand zur Isolierung des Reaktionsproduktes säulenchromatographisch auftrennt.

Andererseits können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I-a) hergestellt werden, indem in dem oben beschriebenen Verfahren kein Cokatalysator eingesetzt wird.

Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden, wie z. B. oben beschrieben.

Bei der kombinatorischen Synthese der Amine der allgemeinen Formel (I) werden eine Verbindung oder mehrere verschiedene Verbindungen der aligemeinen Formel (II) und/oder mehrere verschiedene Verbindungen der Formeln (III-a) und ggf. (III-b) oder (III-c) eingesetzt. Es wurde gefunden, dass auf diese Weise eine kombinatorische Bibliothek erhalten werden kann, die im Gemisch mehrere Amine der allgemeinen Formel (I) enthält. Bevorzugt werden 1-10 verschiedene Verbindungen der Formel (II) mit mindestens zwei Verbindungen der Formel (III-a) bzw. (III-b) umgesetzt.

Es ist mög ! ich die Bibliotheken der Amine der allgemeinen Formel (I) einem Screening auf biologische Wirksamkeit zu unterwerfen, um solche Amine zu isolieren und zu identifizieren, die besondere Wirkstoffeigenschaften aufweisen.

Die Amine der aligemeinen Formel (I) können als Reinstoffe oder mehrere verschiedene können ais kombinatorische Bibliothek in einer kombinatorischen Synthese eingesetzt werden bei der die Amine mit einem oder mehreren Reaktionspartnern umgesetzt werden, um modifizierte Amine der aligemeinen Formel (I) zu schaffen. Vorzugsweise wird dabei das Strukturelement der geminalen Substitution der Amine erhalten.

Bei der kombinatorischen Synthese zur Schaffung von modifizierten Aminen der aligemeinen Formel (I) können vorteilhafterweise diejenigen Amine eingesetzt werden, die sich in einem biologischen Screeningverfahren bereits als wirksam erwiesen haben. Durch den Einsatz von Aminen der aligemeinen Formel (I) mit biologischer Wirksamkeit bei der Schaffung von modifizierten Aminen besteht die Möglichkeit durch kombinatorischen Synthese eine verbesserte Wirksamkeit zu erreichen.

Durch wiederholte Screening-und Syntheseschritte besteht die Möglichkeit die Wirksamkeit der Amine der allgemeinen Formel (I) gezielt zu steigern.

Die erfindungsgemäßen synthetischen kombinatorische Bibliotheken bieten insbesondere folgende Vorteile : -Sie enthalten eine große Anzahl verschiedener Amine, die in ähnlichen Mengen in der Bibliothek vorliegen.

-Sie können nach einem Verfahren hergestellt werden, das katalytisch geführt werden kann.

-Es ist nicht erforderlich, die Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Bibliotheken zu trägern, wie dies bei der kombinatorischen Synthese beispielsweise ausgehend von Aminosäuren regelmäßig der Fall ist.

-Es können einfach zugängliche Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.

Jetzt wird die Erfindung anhand von Beispielen beschrieben.

Beispiele 1 bis 3 Bibliotheken mit Aminen der allgemeinen Formel (I) wurden nach folgender allgemeiner Arbeitsvorschrift hergestellt und massenspektroskopisch identifiziert.

Zu einer Lösung eines Titanorganyls Ti (OiPr), (3 bzw. 100 mol% in Bezug auf eingesetztes Amid in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei 20°C unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) 5 mmol Edukt (II), entweder als Flussigkeit oder als Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Im Falle der Substanzen der aligemeinen Formel (I), wird dem Reaktionsgemisch zusätziich 5 mmol des Cokatalysators (CH3) 3SiC1 zugegeben. Es wird 5 min bei 20°C gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol der Grignardreagenzien (III) möglichst gleichzeitig so langsam zugegeben, dass sich das Gemisch nicht über 50°C erwärmt. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.

Es werden 15 ml gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und 15 ml Wasser zugegeben und weiter heftig für 1-3 Stunden gerührt. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Diethylether nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe von 15% Natriumhydroxid Lösung basisch (pH>10) eingestellt. Anschließend werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 15 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert.

Die Produkte können nach einer der folgenden Methoden aufgereinigt werden : 1. Sie werden als Hydrochloride mit 1 M etherischer Salzsäurelösung ausgefällt und abfiltriert (das erhaltene Produkt wird, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt).

2. Die organische Phase wird zweimal mit 40 ml einer 0,5 M HCI Lösung extrahiert. Dieses Extrakt wird mit 2 M NaOH Lösung auf pH>10 eingestellt und nochmals mit dreimal 30 ml getrocknetem Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen.

3. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird durch Sãulenchromatographie isoliert.

4. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird unter Vakuum destilliert.

Die Ergebnisse werden in den Tabellen 1-3 gezeigt, wobei jeweils die prozentualen Mengenanteile der gefundenen Produkte an dem aufgearbeiteten Produktgemisch angegeben werden.

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