Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines in einer Schutzhülle

eingeschweißten Behältnisses, welches ein Fluid enthält, das als Medizinprodukt in der Augenchirurgie verwendet wird. Die Erfindung betrifft ferner das in der Schutzhülle eingeschweißte Behältnis, welches nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich ist.

Gewöhnlich wird das Auge während einer Operation in regelmäßigen Abständen mit einer Salzlösung befeuchtet, um ein Austrocknen der Cornea zu verhindern. Dieser Vorgang unterbricht jedoch die Arbeit des Operateurs, beeinträchtigt den operativen Fortgang und zerstört die Homöostase des Tränenfilms. In weiterer Folge werden dadurch wichtige Bestandteile des Tränenfilms wie z.B. entzündungshemmende Enzyme, Lipide und

Mucopolysaccharide ausgewaschen.

Es ist ferner bekannt, in Spritzen abgefüllte viskoelastische Fluide, sogenannte Ophthalmie Viscosurgical Devices (OVD) auch zur anhaltenden Befeuchtung und zum Epithelschutz der Cornea während bestimmter Augenoperationen zu verwenden. Das Fluid ist z.B. eine viskoelastische, physiologisch verträgliche Formulierung, die zum Schutz der Cornea vor Austrocknung sowie vor Epithelschäden während Augenoperationen, wie

Kataraktoperationen, Glaukomoperationen, Fremdkörperentfernung, oder Operationen des hinteren Augenbereichs (Hinterabschnittschirurgie wie z.B. Vitrektomie, Trabekulektomie), verwendet wird. Das Fluid wird hierbei aus einer Spritze ausgedrückt und - falls für die optimale Verteilung notwendig - mit einer Spatula oder Microsponge auf der Cornea verteilt. Das Fluid muss steril sein.

Ferner enthalten bekannte Fluide Konservierungsmittel, die jedoch für die medizinische Anwendung nachteilig sein können. Ferner sollte auch die außenseitige Oberfläche des Behältnisses, in welchem sich das Fluid befindet, steril sein, wodurch dem Chirurgen die Handhabung erleichtert wird.

Gemäß der US 2,813,623 sind elastische Kapseln die flüssige Medikamente enthalten beschrieben. Die beschriebenen Packungen werden dabei durch Bestrahlung sterilisiert.

In der EP 0 322 1345 sind eingeschweißte Fläschchen mit flüssigem Inhalt, der als

Augentropfen verwendbar ist, beschrieben, wobei die Fläschchen einen Schraubverschluss besitzen, durch dessen Öffnung der Inhalt entnommen werden kann. In der US 4,150,744 sind Behältnisse für Augentropfen beschrieben, die sich in einer Umhüllung befinden, in der eine sauerstofffreie Atmosphäre eingebracht ist. Diese

Behältnisse besitzen einen Spender, mit dessen Hilfe gewünschte Portionen des Inhalts des Behältnisses abgegeben werden können, sowie eine Verschlusskappe, mit deren Hilfe der Behälter nach Abgabe der gewünschten Medikamentenportion wieder verschlossen werden kann.

In GB 1 275 903 sind Verpackungen geoffenbart, in denen ein Medikament in einem Behältnis mit entfernbarer (Verschluss)kappe vorliegt.

Verpackungen und deren Herstellung gemäß dem Stand der Technik entsprechen aber nicht immer in jeder Hinsicht den Anforderungen, die an Arzneimittelverpackungen, die ein viskoelastisches Fluid zur Verwendung bei der chirurgischen Behandlung von Augen enthalten und deren Herstellung gestellt werden.

Hier setzt nun die vorliegende Erfindung an, die sich zum Ziel setzt, die oben genannten Nachteile bzw. Unzulänglichkeiten zu beseitigen.

Das Ziel wird erreicht mit einem Verfahren zur Herstellung eines in einer Schutzhülle eingeschweißten Behältnisses, welches ein viskoelastisches Fluid zur Verwendung bei der chirurgischen Behandlung von Augen enthält, wobei das Behältnis derart gestaltet ist, dass das Fluid über eine Sollbruchstelle dem Behältnis entnommen werden kann, welches

Verfahren gekennzeichnet ist durch die Kombination der Maßnahmen, dass

das viskoelastische Fluid in das Behältnis abgefüllt wird, wonach dieses verschlossen wird,

das verschlossene Behältnis in einer Schutzhülle eingeschweißt wird, wonach das eingeschweißte Behältnis samt Schutzhülle einer thermischen Sterilisation unterzogen wird.

Nach dem Einschweißen des Behältnisses in die Schutzhülle wird durch die terminale

Sterilisation des Produktes die innere und äußere Sterilität des Produktes gewährleistet. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfalirens besteht darin, dass dem viskoelastischen Fluid kein Konservierungsmittel zugegeben werden braucht. Das erfindungsgemäß hergestellte Behältnis gewährleistet einen höheren Komfort für den Chirurgen bei der Verwendung, sowie eine höhere Sicherheit beim Patienten.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass das Behältnis ein Einzeldosenbehältnis ist.

Das Behältnis bzw. Einzeldosenbehältnis ist bevorzugt aus Polypropylen oder Mischungen von Polyethylen oder Polypropylen mit Copolymeren aus Ethylen und Propylen oder aus einem Laminat.

Die Schutzhülle besteht vorzugsweise aus einem sterilisierbaren Medizinalpapier und einer Verbundfolie (z.B. Medipeel® Pouch von Sengewald) oder Tyvek ^® Material (Hersteller DuPont).

Die thermische Sterilisation kann bei einer Temperatur zwischen 80 und 140°C

vorgenommen werden.

Die Erfindung betrifft ferner das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare, in einer Schutzhülle eingeschweißte Behältnis als solches.

Beschreibung der Formulierung

Die Formulierung enthält mindestens ein Viskositätserhöhendes, physiologisch verträgliches Polymer, das bekannterweise die Augenoberfläche befeuchtet, wie zum Beispiel

Hydroxypropylmethylzellulose, Carboxymethylzellulose, Hydroxyethylzellulose,

Hyaluronsäure, Natriumalginat, Hydroxylpropyl-Guar, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Polyvinylalkohol, Polymethacrylsäure (Carbomer), Polyethylenglykol.

Die Konzentration beträgt vorzugsweise 0,01-10%.

Ferner können auch Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Polymere verwendet werden.

Da das Fluid am Auge eingesetzt wird, sollte die Zusammensetzung vorzugsweise einen pH- Wert von 6 bis 8,5, vorzugsweise 6,5 bis 8, noch mehr bevorzugt 6,8 bis 7,6, aufweisen. Bei der Verabreichung von Zusammensetzungen am Auge ist es weiter von Vorteil, wenn diese eine der Tränenflüssigkeit vergleichbare Osmolarität aufweisen. Daher beträgt die Osmolarität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorzugsweise 200 bis 400 mosmol/l, noch mehr bevorzugt 250 bis 330 mosmol/l.

Die dabei benötigten Hilfsstoffe wie z.B. Puffersalze, Stabilisatoren, Hilfsstoffe zur

Einstellung der gewünschten Osmolalität und Hilfsstoffe zur Erhöhung der Verträgliclikeit hängen jeweils von der Formulierung ab und sind dem Fachmann hinreichend bekannt.

Beschreibung der Verpackung

Die Einzeldosenbehältnisse bestehen vorzugsweise aus Polypropylen (PP) in

pharmazeutischer Qualität. Der für die Herstellung der Einzeldosenbehältnisse bevorzugt verwendete Polypropylen Rohstoff weist folgende Eigenschaften auf:

Schmelzpunkt (bestimmt nach ISO 3146): 100°C - 260°C

Vicat-Erweichungstemperatur (10N, 50°C pro Stunde; bestimmt nach ISO 306): 80°C - 240°C;

Schmelzflussindex (230°C / 2,16kg; bestimmt nach ISO 1133): 0,lg/10 min - 50g/10 min;

Streckdehnung (50mm/min; bestimmt nach ISO 527-2): 1% - 30%;

Charpy-Kerbschlagzähigkeit (bei 23 °C; bestimmt nach ISO 179): 1 kj/m ² - 20 kj/m ²

Die Schutzhülle für das Einzeldosenbehältnis besteht vorzugsweise aus einem sterilisierbaren Medizinalpapier und einer Spezialverbundfolie, wobei eine Seite durchsichtig ist (z.B.

Medipeel ^® Pouch von Sengewald) und gewährleistet äußere Sterilität des

Einmaldosenbehältnisses.

Beschreibung der Sterilisation Durch die spezielle Verpackung des viskoelastischen Fluides in einem Einzeldosenbehältnis und einer darüberliegenden Schutzhülle wird somit in einem einzigen - terminalen - Sterilisationsschritt die innere und äußere Sterilität des Produktes gewährleistet. Die bevorzugte Art der Sterilisation ist die physikalische Sterilisation durch Hitze in einem Temperaturbereich von 80°C-140°C z.B. durch Heisswasserberieselung,

Sattdampfsterilisation oder Sterilisation mit einem Dampf-Luft-Gemisch.

Es hat sich überraschend gezeigt, dass die terminale Sterilisation mit ionisierenden Strahlen im vorliegenden Fall nicht geeignet ist, da es zum unkontrollierten Abbau der

viskositätserhöhenden Polymere im Fluid kommt und das Produkt nach der Sterilisation somit die erforderlichen viskoelastischen Eigenschaften nicht mehr aufweist. Alle anderen

Sterilisationsmethoden haben den Nachteil, dass die Sterilisation nicht als terminale

Sterilisation im Endbehältnis erfolgen kann, sondern zwei Sterilisationsschritte für innere and äußere Sterilität erforderlich wären.

Beispiel für ein viskoelastisches Fluid

Wasser f. Injektionszwecke

Natriumhydroxid

Milchsäure

Natriumchlorid

Kaliumchlorid

Calciumchlorid x 2H20

Hydroxypropylmethylzellulo se

Füllvolumen: 2 ml

pH: 6,8-7,6

Osmolalität: 265-330 mosmol/kg