Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Kreuzkupplungsproduktes eines benzolischen Diazoniumsalzes, wobei ein benzoiisches Amid bereitgestellt und zu einem Amin hydrolytisch gespalten wird bzw. das entsprechende Amin bereits als solches vorliegt, das Amin mit einem Nitrit diazotiert und das erhaltene Diazonäumsaiz in Gegenwart eines Katalysators mit einem Kupplungspartner zu einem Kreuzkupplungsprodukt umgesetzt wird,

Benzoüsche Diazoniumsalze sind im Stand der Technik bekannt. So wird in der DE 10 2006 053 064 Al zum Seispiel offenbart p-Benzyloxyphenyldiazoniumtetrafluoroborat. Diese Verbindung weist für die Hydroxygruppe des Grundgerüsts eine Schutzgruppe auf. Die Schutzgruppen sollen derart ausgewählt werden, dass sie einerseits der hydrolytischen Spaltung der Amid-Gruppe und andererseits der Diazotierungsreaktion widerstehen. Derartige Schutzgruppen sind dem Fachmann an sich bekannt und werden beispielsweise beschrieben in „Protective Groups in Organic Chemistry" von Theodora W. Greene, Wiley Verlag, 1981.

Die bezeichnete Fluorborat-Verbindung stellt eine reaktive Ausgangsverbindung dar, die in an sich bekannter Weise umgesetzt werden kann. Die DE 10 2006 053 064 Al weist hier beispielhaft auf die Japp-KSingemann-Reaktion, Desaminierung, Sandmeyer-Reaktion, Schiemann-Reaktion, Meerwein-Reaktion und Gomberg-Bachmann-Reaktion hin, wobei die in diesem Stand der Technik bezeichneten Diazoniumsalze insbesondere für die Heck- Reaktion geeignet sein sollen. Die oben beschriebene bekannte Lehre ist aus folgenden Gründen nachteilig: Vor der Überführung in ein Diazoniumsaiz muss die phenolische Ausgangsverbindung mit einer Schutzgruppe versehen werden. Das Salz wird dann in situ in Kreuzkuppiungsreaktionen eingesetzt, bevor daran anschließend die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt. Ersichtlich ist dieses Verfahren aufwendig. Ein ähnlicher technischer Sachverhalt ergibt sich aus der EP 1 253 466 Bl.

Herstellungsverfahren für Phenol-enthaltende Zielverbindungen, bei denen die Verwendung von Schutzgruppen vermieden werden kann, sind ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt.

So beschreibt die Literaturstelle „Tetrahedron Lett ", 1979, 657-660, ein Verfahren zur Synthese von Biarylen, die mechanistisch wie eine Gomberg-Bachmann-Reaktion bzw. in der intramolekularen Variante wie eine Pschorr-Cyclisierung abläuft. Ausgegangen wird dabei von einem Phenyldiazoniumtetrafluoroborat, das in Gegenwart stöchiometrischer Mengen einer Titan-III-Verbindung unter Abspaltung von Stickstoff reduziert wird, und das entstehende Aryiradikal ein zur Reaktion bereitgestelltes Phenol bevorzugt in Ortho- Position angreift. Die Regioselektivität der beschriebenen Reaktion ist jedoch nicht perfekt. Anschließend erfolgt die Oxidation des neuen Radikals unter Abspaltung eines Protons und Bildung des Biaryls. Wesentliche Nachteile dieser Methode sind zum einen die Verwendung eines Äquivalents einer luftempftndlichen und teuren Titan-III-Verbindung, was in der Folge zur Entstehung von äquimolaren Mengen an Metailabfällen (Titan-IV- Verbindungen) führt, die aufwendig abgetrennt werden müssen. Zum anderen erfolgt die Reaktion in Gegenwart einer Säure, so dass die Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen eingeschränkt ist. Schließlich beträgt die Ausbeute maximal lediglich 31%.

Ein weiterer relevanter Stand der Technik ergibt sich aus der US 2003/0120124 Al. Diese beschreibt die Verwendung von Diazoniumsalzen als Substrat in Kupplungsreaktion. Hier wird beispielsweise eine Kupplungsreaktion vorgeschlagen, bei der PhenyltrimethyJsiian mit Aryldiazoniumsalzen umgesetzt wird, was dem Typ einer Hiyama-Kupplung entspricht. Dieser Stand der Technik stellt sich nicht dem Problem, bei der Kupplungsreaktion phenolische Verbindungen einzusetzen und deren Hydroxygruppe, wie im Stand der Technik vorgeschlagen, mit einer Schutzgruppe zu versehen, um danach erst die gewünschten Kupplungsreaktionen ablaufen zu lassen. Analog wurde in „Advanced Synthesis & Cataly- sis", 2008, 350 (10), 1577-86, die Verwendung von 2-Nitro-substituierten Phenyldiazoni- umsalzen als Substrat in Suzuki-Kreuzkupplungen beschrieben. Ausgehend von dem vorstehend geschilderten Stand der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, einen technischen Vorschlag zu unterbreiten, wie Kreuzkupplungen einfacher und mit verbesserter Ausbeute angewandt werden können, ohne dass die Hydroxylgruppe bei hydroxylgruppenhaltigen aromatischen Edukten mit einer Schutzgruppe versehen werden muss. Auch soll die Erfindung gegenüber demjenigen Stand Vorteile bieten, bei denen die Hydroxylgruppen nicht im aromatischen Diazoniumsaiz, sondern im Kupplungspartner enthalten sind, die jedoch im Rahmen der Kupplungsreaktion eine schlechte Regioselektivität zeigen.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung eines Kreuzkuppiungsproduktes unter Verwendung eines benzolischen Diazoniumsalzes gemäß der allgemeinen Formel (I)

wobei die Reste Ri, R ₂ , R ₃ , R ₄ und R ₅ , unabhängig voneinander, Wasserstoff, Ha- logen, eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Nitro-, Cyano-, Hydroxy-, Acetyl- und/oder Diazogruppen darstellen, und X BF ₄ , Cl, F, SO ₃ CH ₃ , CO ₂ CH ₃ , PF ₆ , CiO ₂ CH ₃ oder CIO ₄ darstellt , umfassend die Schritte (a) Bereitstellen eines benzolischen Amides der Formel (I), das mit Ausnahme der Diazofunktion die gleichen Substituenten Ri, R ₂ , R ₃ , R ₄ und R ₅ wie das benzolische Diazoniumsaiz der allgemeinen Formel (I) aufweist, und hydrolytisches Spalten des Amides zu einem Amin oder Bereitstellen eines entsprechenden Amines, (b) Diazotieren des so erhaltenen oder bereitgestellten Amines mit einem Nitrit und (c) anschließendes Umsetzen des benzolischen Diazoniumsalzes mit einem Kuppiungspartner in Gegenwart eines Katalysators unter Bildung eines Kreuzkuppiungsproduktes, wobei der Kupplungspartner durch die allgemeine Formel (II)

dargestellt ist und R ₆ , R ₇ und R ₈ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxyal- kylreste, Carboxyarylreste, Alkylreste, Arylreste, Alkoxyreste, Aryloxyreste, wobei die Reste jeweils Si, N, S, O und oder Halogen-Atome enthalten können, darstellen oder R ₆ und R ₇ mit der Doppelbindung einen aromatischen Ring bilden, der mit R ₈ und ein bis vier wei- teren Substituenten, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten (Ci-C ₆ )-Alky!gruppe, einer (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigten (CrCöJ-Alkenylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigten (Ci-C ₆ )-Alkoxygruppe _/ Halogen, der Hydroxygruppe, einer Amino-, Di(CrC ₆ )- aikylamino-, Nitro-, Acetyl-, Cyan-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenyl- und 4-Methoxyphenylgruppe, versehen sein kann und Y = H, -B(OR) ₂ , -SnR ₃ , -ZnR, -SiR ₃ oder Mg (Halogen) darstellt und wobei wenigstens die Schritte (b) und (c) ohne zwischengeschaltete Isolierung eines Zwischenproduktes durchgeführt werden.

Die obige Darstellung umfasst verschiedene konkrete Gruppen. Diese sind nicht weiterge- hend auszugestalten. Andererseits umfasst sie jedoch auch allgemeine Begriffe, die im Rahmen der Erfindung vorteilhaft konkretisiert werden können. So hat es sich als zweckmäßig erwiesen, dass die Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte (CrCe)- Alkylgruppe, eine (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkylgruppe, die Aikenylgruppe eine geradkettige oder verzweigte (d-CeJ-Alkenylgruppe, die Aikoxygruppe eine geradkettige oder verzweigte (C ₁ - C ₆ )-Alkyioxygruppe, die Arylgruppe eine Benzyl-, 4-Methoxybenzyi-, 4-Nitrobenzyl-, Phenyl- oder 4-Methoxyphenyl-Gruppe darstellt und Halogen Fluor, Chlor oder Brom darstellen.

Bevorzugt ist es, wenn in dem benzolischen Diazoniumsalz der Formel (I) zumindest einer der Reste R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ oder R ⁵ ein Sauerstoffatom aufweist, das mit dem aromatischen Ring in der Formel (I) verbunden ist. Besonders bevorzugt ist es, wenn das benzolische Diazoniumsaiz ein phenolisches Diazoniumsalz ist, in dem zumindest einer der Reste R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ oder R ⁵ eine Hydroxygruppe darstellt. Dabei ist es zweckmäßig, wenn das phenolische Diazoniumsalz keine Schutzgruppe aufweist. Besonders bevorzugt ist R ³ eine Hydroxygruppe. In Einzelfällen ist es auch vorteilhaft, wenn R ¹ , R ² , R ⁴ und R ⁵ jeweils Wasserstoffe sind. Allerdings ist es hierzu komplementär in Einzelfällen auch vorteilhaft, wenn neben der Hydroxy- und der Diazogruppe mindestens ein weiterer Substituent in der Verbindung gemäß Formel (I) vorliegt, der kein Wasserstoff ist. Ein weiteres wesentliches Merkmai der Verbindung gemäß Formel (I) ist das Anion X, bei dem es sich vorzugsweise um Tetrafluoroborat handelt.

Im Zusammenhang mit dem Rest Y ist folgendes anzumerken: Der Rest R, der Y zugeordnet ist, unterliegt keiner relevanten Einschränkung. Er kann problemlos fachmännisch festgelegt werden. Es kann sich insbesondere um einen Rest handeln, der den oben bezeichneten Resten R ¹ bis R ⁸ entspricht. Vorzugsweise handelt es sich um einen Alkylrest, insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Im Zusammenhang mit der Formel B(OR) ₂ kann der Rest R auch Wasserstoff sein. Wenn Y Mg (Halogen) darstellt wird Magnesiumchlorid und -bromid bevorzugt.

Die nachfolgenden Beispiele zeigen, dass die Verbindungen, die von der vorstehenden Formel (I) erfasst werden, die gestellte Aufgabe in überraschend günstigem Ausmaße lösen, Dies gilt sowohl für die Ausbeute als auch für die einfache Verfahrensführung sowie für den oben angesprochenen Gesichtspunkt der Regioselektivität.

Wie bereits erwähnt, kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindung ein benzolisches Amid eingesetzt werden, das bis auf die Diazofunktion die gleichen Sub- stituenten R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ und R ⁵ aufweist. Anstelle der Diazofunktion tritt eine Amidstruktur - NHCO-R. Bezüglich des Restes R unterliegt die Erfindung keiner relevanten Einschränkung, R lässt sich durch den Fachmann ohne Weiteres ermitteln. Dabei kann es sich beispielsweise um einen Rest handeln, der den vorstehend bezeichneten Resten R ¹ bis R ⁸ gleichkommt. Vorzugsweise handelt es sich hier um einen Alkylrest, insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Insbesondere kann der Rest R auch Wasserstoff darstellen. Das Amid wird zunächst durch hydrolytische Spaltung in ein Amin umgewandelt. Selbstverständlich kann das Amin alternativ auch direkt zur weiteren Umsetzung eingesetzt werden. Dazu wird entweder das Amin oder das Amid nach hydrolytischer Spaltung mit einem organischen oder anorganischen Nitritsalz diazotiert.

Um besonders vorteilhafte Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, wird das diazotierte Zwischenprodukt durch Zugabe eines Komplexanionsalzes mit einem Anion in Form von BF ₄ ^" , PF ₆ ^' und/oder CIO ₄ ^" in das Diazoniumsalz überführt, wenn bei der Diazotierung ein Anion eingesetzt wird, das diesen Komplex Anionen nicht entspricht, Als Beispiel sei die Diazotierung mit einer Halogenwasserstoffsäure angegeben, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure,

Die angegebene hydrolytische Spaltung ist dann besonders zweckmäßig ausgestaltet, wenn sie mit einer Mineralsäure oder Fluoroborsäure durchgeführt wird. Dabei ist besonders vorteilhaft, wenn die hydrolytische Spaltung in einem alkoholischen Lösungsmittel, das eine Mineralsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, oder Fluoroborsäure enthält, durchgeführt wird, wobei der gewählte Alkohol zweckmäßigerweise ein Ci-C ₄ -AIkOhOl dar- stellt. Bevorzugt ist hierbei das alkoholische Lösungsmittel Methanol, Ethanol, n-Propanol und/oder ϊsopropanol. Wird für die hydrolytische Spaltung ein alkoholisches Lösungsmittel verwendet, wird zweckmäßig für die Umsetzung ein organisches Nitrit herangezogen, da dieses in alkoholischen Lösungsmitteln eine größere Löslichkeit als ein anorganisches Nitrit aufweist. Besondere Vorteile sind mit der Verwendung eines organisches Nitrits ver- bunden, vorzugsweise in Form eines Alkylnitrits, insbesondere eines Ci _-6 -Alkylnitrits. Hierbei ist ein Alkylnitrit mit einem verzweigten Alkylrest besonders vorteilhaft. Die Präferenz im Rahmen der Erfindung hat das t-Butylnitrit.

Bei der Wahl der Temperatur der hydrolytischen Spaltung ist der Fachmann nicht relevant eingeschränkt. Es ist allerdings bevorzugt, wenn die hydrolytische Spaltung des angesprochenen Amids bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und HO ⁰ C, insbesondere zwischen etwa 50 und 80 ⁰ C, durchgeführt wird. Gleichermaßen nicht wesentlich beschränkt ist die Temperatur, die bei der Diazotierung gewählt werden sollte. Sie liegt zweckmäßigerweise zwischen etwa -10 und +10 ⁰ C, insbesondere zwischen etwa -5 und +5°C. Besonders vor- teilhaft ist es, wenn die Diazotierung in der Reaktionsmischung vorgenommen wird, in der bereits die hydrolytische Spaltung vollzogen wurde, d.h. keine zwischengeschaltete Isolierung des Amins erfolgt.

Der besondere Vorteil des erfindungsgemäß erhaltenen benzolischen Diazoniumsalzes, wie es vorstehend dargestellt wurde, liegt in der Verwendung als Substrat in mehr oder weniger beliebigen Kreuzkupplungsreaktionen, wobei die bereits vorstehenden angesprochenen Vorteile in überraschend günstigem Ausmaß erzielt werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist unter dem Begriff „Kreuz- kupplung", wie hier verwendet, eine Reaktion zu verstehen, bei der formal mit Hilfe eines katalytisch wirkenden Metall komplexes, bevorzugt eines Übergangsmetallkomplexes, zwei Kohlenwasserstoffderivate über eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung miteinander verbunden werden. Beispielhaft und nicht beschränkend seien für Kreuzkupplungsreaktio- nen angeführt die Heck-, Suzuki-, Stille-, Negishi-, Hiyama- oder Kumada-Kupplung. Es sei angemerkt, dass die Heck-Kuppiung im allgemeinen Sprachgebrauch nicht unter den Begriff „Kreuzkupplung" fällt, jedoch im Zusammenhang mit der hier beschriebenen Verwendung als eine solche verstanden werden soll.

Wie weiter oben beschrieben, sind in dem erfindungsgemäßen Verfahren zumindest die Schritte (b) und (c) vorzugsweise ohne zwischengeschaltete Isolierung eines Zwischenproduktes durchzuführen. Dazu können die Kupplungspartner sowie der Katalysator der Reaktionsmischung vor Durchführung des Schritts c) zugegeben werden. Alternativ ist es jedoch auch möglich den Kuppplungspartner und/oder den Katalysator schon vor Durch- führung des Schritts b) und/oder des Schritts a) zuzugeben. Es hat sich auch gezeigt, dass eine Isolierung des nach dem Schritt (a) erhaltenen Amins nicht notwendig ist, da sich die Gesamtausbeute des Kupplungsprodukr.es durch Isolierung des Zwischenproduktes nicht erhöht. Demzufolge ist es vorteilhaft, alle drei Schritte (a) bis (c) ohne zwischengeschaltete Isolierung eines Zwischenproduktes durchzuführen.

Wenn der Begriff „Katalysator" im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, heißt das selbstverständlich, dass er in geringen Mengen eingesetzt wird, d.h. in der Regel bis zu 5 Moi-%, bezogen auf das eingesetzte Diazoniumsalz. Mit besonderem Vorteil wird hier ein Übergangsmetall-Katalysator eingesetzt, bei dem es sich ins- besondere um einen Palladium-Katalysator handelt. In besonderem Vorteil wird als Katalysator Pd(OAc) ₂ oder Pd ₂ (dba) ₃ CHCI ₃ eingesetzt.

Das oben beschriebene Verfahren gestattet vorteilhafte Ausgestaltungen: So ist es zweckmäßig und vorteilhaft, vor der Durchführung des bezeichneten Schritts (b), der das Umsetzen des phenolischen Diazoniumsalzes mit einem Kupplungspartner und die Bildung des kreuzgekuppelten Produktes betrifft, dem Reaktionsgemisch eine Base, insbesondere eine sich in dem Reaktionsgemisch gut lösende Base zur Abpufferung der im Schritt (b) entstehenden Säure zuzugeben. Das Reaktionsgemisch lässt sich dadurch vorteilhaft aus- gestalten, dass es ein Lösungsmittel enthält, das auf Methanol, Ethanol, Acetonitril und/oder Wasser beruht. Die Umsetzung bei der Kreuzkupplung ist auch bezüglich der gewählten Temperatur nicht wesentlich eingeschränkt. Vorteilhaft ist es jedoch, wenn die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa -10 bis 60 ⁰ C, insbesondere von etwa 20 bis 30 ⁰ C durchgeführt wird.

Die oben im einzelnen dargestellte Erfindung zeigt vielfältige Vorteile gegenüber dem eingangs geschilderten Stand der Technik: Bei der Erfindung können protische Gruppen direkt im Diazoniumsalz eingebracht werden und nicht nur in den Kupplungspartner. Die notwendige Mengen an Metallverbindungen kann auf eine katalytische Menge, d.h. in der Regel 5 Mol-% oder weniger, reduziert werden, was einen deutlichen ökonomischen und ökologischen Vorteil bietet. Die erfindungsgemäß bei den beschriebenen Kreuzkupplungen erzielten Ausbeuten und Selektivitäten sind wesentlich besser, da die herangezogenen Pd- katalysierten Kreuzkuppiungen nach anderen Mechanismen ablaufen bzw. keine freien Radikalen nutzen.

Die Erfindung ist auch deswegen attraktiv, da freie Phenole sehr häufig als Strukturelement in Wirk- und Naturstoffen anzutreffen sind, so dass der Schutzgruppenaufwand bei der Synthese erfindungsgemäß merklich reduziert werden kann. So kommen in der Natur zahlreiche Derivate E-konfigurierter Hydroxystilbene vor, wie z, B. Resveratrol, Pinosylvin und Astringenin. Diesen Stoffen ist es gemeinsam, dass sie eine stark desinfizierende Wirkung haben. Erfindungsgemäß lassen sich diese nützlichen Naturstoffe einfach und mit hoher Ausbeute herstellen.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen noch näher erläutert, ohne darin eine Beschränkung zu sehen.

Beispiel 1 (Herstellung von 4-Hydroxyphenyidiazoniumtetrafiuoroborat)

Eine Suspension aus 4-Acetamidophenol (5,0g, 33 mmol) in 3,6 N HBF ₄ (15 m() und Isopropanol (5 mi) wird drei Stunden lang bei 90 ⁰ C erhitzt bis eine klare Lösung entsteht. Die entstandene Lösung wird auf 0 ⁰ C gekühlt und NaNO ₂ (0,31 g, 4,4 mmol) wird langsam portionsweise hinzugegeben. Die entstehende Suspension wird 30 min lang bei 0 ⁰ C gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und der Fiitrationsrückstand mit kaltem Diethyiether (100 ml) gewaschen, was 4-Hydroxyphenyldiazoniumtetrafluoroborat (4,93 g, 24 mmol) in 72 %iger Ausbeute ergibt.

¹ H-NMR (300 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 8,31 (d, 2H, J = 9,5 Hz, Ar), 6,73 (d, 2H, J = 9,5 Hz, Ar).

¹³ C-NMR (75 MHz, DMSOd ₆ , APT): δ - 174,7, 134,4, 121,5, 88,6. IR (cm ⁴ ): 3098 (w),

2189 (s, N ₂ ), 1590 (s).

MS (ESI) m/z = 99 (100%), 121 (M ⁺ , 73%).

Beispiel 2 (Herstellung von 4-Hydroxy-3-nätrophenyldiazoniumtetrafluoroborat)

4-Hydroxy-3-nitroacetaniiid (2,78 mmol, 500 mg) wird in einem 50 ml Einhaiskolben vor- gelegt und mit Salzsäure (5 ml, 18%ig) und Ethanol (1 ml) versetzt. Anschließend wird die Suspension sechs Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich der Feststoff löst. Die Lösung wird auf 0 ⁰ C abgekühlt, dabei fällt das Hydrochlorid aus. Bei Zugabe von NaNO ₂ (2,78 mmol, 192 mg) über eine Zeitspanne von 15 Minuten löst sich das Hydrochlorid auf, nach zehnminütigem Rühren bei 0 ⁰ C wird NH ₄ BF ₄ (2,78 mmol, 291 mg) zugegeben. Nach spätestens 15 Minuten fällt ein Feststoff aus, der abgesaugt und mit kaltem Wasser, E- thanol und MTBE (jeweils 20 ml) gewaschen wird. 4-Hydroxy-3-nitrophenyldiazonium- tetrafluoroborat wird als gelber Feststoff mit einer Ausbeute von 57% (1,59 mmol, 400 mg) erhalten.

¹ H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 8,90 (d, J = 2,9, IH, 2-H), 7,83 (dd, J = 2,9, 9,8, IH, 6- H), 6,48 (d, J = 9,8, IH, 5-H). ¹³ C NMR (75 MHz, DMSO) δ = 170,3 (C-4), 140,5 (C-3), 133,6 (Ar), 131,3 (Ar), 128,3 (C-I), 79,5 (Ar). IR (cm ^"1 ): 3081 (m), 2166 (s, N ₂ ), 1597 (s),

1326 (s), 1124 (s).

MS (EI) m/z = 63 (100%), 91 (35%), 139 (M ⁺ , 47%).

Beispiel 3 (Herstellung von 3-Bromo-4-hydroxyphenyldiazoniumtetrafluoroborat)

3-Bromo-4-hydroxyacetanilid (2,18 mmol, 500 mg) wird in einem 50 ml Einhaiskolben vorgelegt und mit Salzsäure (4 ml, 18%ig) und Ethanol (0,5 ml) versetzt. Anschließend wird die Suspension sechs Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei der Feststoff sich erst löst und wenig später das Hydrochlorid ausfällt. Die Lösung wird auf -10 ⁰ C abgekühlt. Bei Zugabe von NaNO ₂ (2,18 mmol, 150 mg) über eine Zeitspanne von 15 Minuten löst sich das Hydrochlorid auf, nach zehnminütigem Rühren bei -10 ⁰ C wird NH ₄ BF ₄ (2,18 mmol, 229 mg) zugegeben. Nach spätestens 15 Minuten fällt ein Feststoff aus, der abgesaugt und mit kaltem Ethanol (5 mi) und MTBE (50 ml) gewaschen wird. 3-Bromo-4- hydroxyphenyldiazoniumtetrafluoroborat wird als farbloser Feststoff mit einer Ausbeute von 88% (1,92 mmol, 550 mg) erhalten.

¹ H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 8,85 (d, J = 2,6, IH, 2-H), 8,42 (dd, J = 2,6, 9,3, IH, 6-

H), 7,34 (d, J = 9,3, IH, 5-H). ¹³ C NMR (75 MHz, DMSO) δ = 168,4 (C-4), 136,9 (Ar),

134,6 (Ar), 118,9 (Ar), 112,3 (C-3).

IR: 3145 (m), 2235 (s, N ₂ ), 1552 (s), 1424 (s), 1101 (s).

MS (EI) m/z = 63 (100%), 142 (30%), 172 (M ⁺ , 44%).

Beispiel 4 (Heckreaktionen mit elektronenreichen Aryldiazoniumsalzen) Es wurden Heckreaktionen der in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellten Aryldiazoni- umsaize a-c mit Methylacrylat systematisch untersucht. Vorangestellt werden soll die konkrete Versuchsvorschrift, mit der die Versuche durchgeführt wurden, deren Ergebnisse in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben sind:

Zu einer Lösung aus Methylacrylat (1,0 mmol, 86 mg, 0,09 ml), NaOAc (1,5 mmol, 123 mg) und Katalysator (2,5 mol-%, 3 mg) in absolutem Lösungsmittel (5 ml) wird das entsprechende Diazoniumsalz (0,5 mmol) gegeben und 12 Std, lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, Methyi-tert- butylether (MTBE) (10 ml) aufgenommen und mit 1 N HCf (10 mf) gewaschen. Die wäss- rige Phase wurde mit MTBE (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO ₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt.

Bei den beschriebenen Versuchen wurden zwei Präkatalysatoren (Palladiumacetat und der Pd^dbayCHCb-Komplex) sowie zwei verschiedene Lösungsmittel (Methanol als polar- protisches und Acetonitrii als polar-aprotisches Lösungsmittel) getestet. Zudem wurde die Reaktion jeweils in Gegenwart bzw. in Abwesenheit einer Base durchgeführt.

Tabelle 1

Anmerkung: Die Zahlenwerte in den Spalten 2 ff. betreffen die jeweils erzielten Ausbeuten.

Aus der vorstehenden Tabelle lassen sich folgende Folgerungen ziehen: Die für das Ben- zyloxy substituierte Derivat Ia erzielten Ausbeuten sind bestenfalls mittelmäßig. In Methanol werden unter standardisierten Bedingungen in der Regel bessere Ausbeuten erzielt als in Acetonitrii. Die Base hat einen erheblichen Einfluss, der allerdings je nach verwen- detem Lösungsmittel entgegengesetzt ausfällt: in Methanol gelingen die Reaktionen besser, wenn keine Base zugegen ist, in Acetonitril werden erheblich bessere Ausbeuten bei Anwesenheit von Basen erzielt. Es überrascht, dass in allen Versuchsreihen die besten Ergebnisse für das ungeschützte Diaryldiazoniumsalz Ic erzielt werden. Hierbei werden, unabhängig von Katalysator und Base, in Methanol quantitative Ausbeuten erhalten. In Acetonitril werden quantitative Ausbeuten nur dann erhalten, wenn die Base zugegen ist.

Beispiel 5

Wie in Abbildung 1 und Tabelle 2 zu sehen ist, wurden die drei Diazoniumsalze Ia bis c unter standardisierten Bedingungen mit drei verschiedenen Styrolen 4a bis 4c umgesetzt.

Die entsprechenden Versuche werden gemäß der folgenden Vorschrift durchgeführt: Zu einer Lösung des Styrols 4 (0,5 mmol), NaOAc (1,5 mmol, 123 mg) und Pd(OAc) ₂ (2,5 moi-%, 3 mg) in absolutem Methanol (5 ml) wird das entsprechende Diazoniumsalz 1 (1,0 mmol) gegeben und 12 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Kieselgel versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt,

Die Ergebnisse der Versuche sind in der nachfolgenden Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2

Anmerkung: Die Ausbeuten in Prozent sind in Klammern angegeben.

Es zeigt sich, dass das Aryldiazoniumsalz Ia nur schiechte Ausbeuten liefert, während mit dem ungeschützten Aryldiazoniumsalz durchweg hervorragende Ausbeuten erzielt werden können.

Beispiel 6

Es wurde die Heckkupplung von Allylaikohol (6) mit den Diazoniumtetrafluoroboraten Ib und Ic untersucht, die in der nachfolgenden Abbildung 2 dargestellt ist.

1c 7c (72%) 8c (11%)

Die zugrundezulegende Reaktion wird im einzelnen wie folgt durchgeführt: Zu einer Lösung aus Allylaikohol (2,4 mmol, 0,2 ml), NaOAc (3,6 mmol, 195 mg) und Pd(OAc) ₂ (5 mol-%, 14 mg) in absolutem Methanol (5 ml) wird das entsprechende Diazoniumsalz (1,2 mmol) gegeben und 6 Std. lang bei 0 ⁰ C gerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt, in MTBE (10 ml) aufgenommen und mit 1 N HCl (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit MTBE (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO ₄ getrocknet. Das Lösungsmitte! wird entfernt und das Rohprodukt chromatographisch (Laufmittel: cHex:MTBE 1: 1) gereinigt.

Der p-Cumarylalkohol 7c wurde in 72%iger Ausbeute erhalten. Als Nebenprodukt ent- stand in ll%iger Ausbeute der aus einer isomerisierenden Heckkupplung resultierende Aldehyd 8c,

Bei der Durchführung der obigen Versuche hat sich noch eine interessante Erkenntnis ergeben, die sich aus den nachfolgenden Darstellungen ergibt:

Durch den Wechsel des Lösungsmittels zu Acetonitril und den Zusatz eines starken Do- nors (Chlorid, in Form von Tetrabutylammoniumchlorid) kann die Selektivität der Reaktion umgekehrt werden. Unter diesen Bedingungen wird in 69%iger Ausbeute nur 8c erhalten. Die Erhöhung der Isomerisierungsaktivität durch Zusatz von Halogeniden bei Heckkupp- lungen wurde bereits früher beschrieben, jedoch nicht für Diazoniumsalze als Kupplungspartner („Tetrahedron Lett " 1989, 30, 2603-2606), Bei Verwendung des Methoxyderivats Ib wird in Methanol der zu 7c analoge Alkohol 7b erhalten. In Acetonitril in Gegenwart von Tetrabutylammoniumchlorid kann hingegen bei Verwendung von Ib kein Produkt isoliert werden, so dass auch in diesem Beispiel von einer insgesamt höheren Aktivität des ungeschützten para-Hydroxyphenyldiazoniumsalzes Ic ausgegangen werden kann,

Beispiel 7

Eine Suzuki-Kupplung des Phenyltrifluoroborats Ic wurde gemäß Abbildung 3 mit Kalium Phenyltrifluoroborat in Methanol unter Verwendung von Pd(OAc) ₂ als Katalysator zu (1,1'- Biphenyl)-4-ol umgesetzt. Der Alkohol wurde in 51 % Ausbeute erhalten. Abbildung 3

Bei der Reaktion tritt im Gegensatz zu dem in „Tetrahedron Lett", 1979, 657-660 geschilderten Verfahren kein Regioselektivitätsproblem auf. Ebenso wird nur eine katalytische Menge Metallsalz verwendet und die Ausbeute ist wesentlich höher.

Beispiel 8: (Ein-Topf DeacetyÜerung-Diazotierung-Heck-Reaktion; Heterocyclischer Kern von Aripiprazol)

h, RF, danach

NaOAc RT 8 (73%)

T Tanaka, T Nishi,

Hersteliung von 7-Hydroxy-3,4-dihydrochinolin-2(l/-/)-on (8): 4-Hydroxy-2-nitroacetanilid (4) (3.03 mmol, 594 mg) wird in einem 25 mi Zweihalskolben unter Stickstoffatmosphäre vorgelegt und mit absolutem MeOH (5 ml) versetzt. Anschiießend wird BF ₃ »Me0H (9.08 mmol, 0.98 ml, 50/50) zugegeben und die Lösung fünf Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird auf -15°C gekühlt. Nach Zugabe von te/t-Butyinitrit (4.54 mmol, 0.54 ml) wird für 20 Minuten gerührt, wobei die Temperatur langsam auf O ⁰ C erhöht wird. Nach Zugabe von Natriumacetat (9,08 mmol, 745 mg) fällt ein Festetoff aus, der durch Versetzen mit Methanol (5 ml) aufgelöst wird.

Anschließend wird Methylacrylat (4.54 mmol, 391 mg, 0.41 ml) und Palladiumacetat (5 mol%, 0.15 mmol, 34 mg) zugegeben. Die Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wird Aktivkohle (85 mg) gegeben und die Reaktionsmischung für 24 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre (1 Bar) gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert, das Filtrat mit HCl-LÖsung (IN) versetzt und dreimal mit Ethylace- tat (je 20 ml) ausgeschüttelt.

Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchroma- tographischer (MTBE) Reinigung wird 7-Hydroxy-3,4-dihydrochinolin-2(l/7)-on (8) als farbloser Feststoff in einer Ausbeute von 73 % (2.21 mmol, 360 mg) erhalten.

¹ H NMR (300 MHz, MeOD) δ 6.95 (d, J = 8.1, IH), 6.41 (dd, J = 2.4, 8.1, IH), 6.35 (d, J = 2.4, IH), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 6.6, 8.4, 2H). ¹³ C NMR (75 MHz, MeOD) δ 174.3, 158.1, 139.8, 129.7, 116.1, 111.0, 104.0, 32.2, 25.6. MS (ESI) m/z = 99 (13 %), 122 (5 %), 164 (100 %). HRMS (ESI) m/z für C ₉ Hi ₀ NO ₂ [M+H] ⁺ ; berechnet 164.0712, gefunden 164.0721. Elementaranalyse für C ₉ H ₉ NO ₂ : berechnet C, 66.25 %; H, 5.56 %; N, 8.58 % gefunden C, 65.98 %; H, 5.60 %; N, 8.40 %. Smp. 233°C. Die nachfolgende Figur 1 stellt ein ^-NR-Spektrum und die Figur 2 ein ¹³ C-NMR-Spektrum der obigen Verbindung 8 dar.

Beispiel 9: (Beispiel für basenfreie Heck-Reaktion. (£)-Methyl 2-hydroxy-5-(3-methoxy-3- oxoprop-l-enyl)benzoat (2))

1 2 <99%) Diazoniumsalz 1 (266 mg, 1.0 mmol) wird in trockenem Methanol (5.0 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, Methylacrylat (170 mg, 2.0 mmol) wird zugegeben, gefolgt von Pd(OAc) ₂ (5.6 mg, 2,5 mol%). Die Reaktionsmischung wird für 12 Stunden bei 20 ⁰ C gerührt. Anschließend wird Aktivkohle (50 mg) zugegeben, um die Kataiysatorrückstände zu binden. Alle flüchtigen Komponenten werden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit Essigester (25 ml) extrahiert. Nach Filtration über Celite wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird durch Chromatographie an Silica (Eluens Hexan/Essigester) gereinigt. Ausbeute: 234 mg (99%). Farbloser Feststoff, Smp 94-96°C.

¹ H NMR (300 MHz, CDCI ₃ ) δ 10.94 (s, IH), 7.94 (d, J = 2.0, IH), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.2, IH), 7.57 (d, J = 16.0, IH), 6.95 (d, J = 8.7, IH), 6.29 (d, J = 16.0, IH), 3,94 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDCI ₃ ) δ 170.0 (0), 167.3 (0), 163.0 (0), 143.4 (1), 134.4 (1), 130.3 (1), 125.8 (0), 118.3 (1), 116.2 (1), 112.5 (0), 52.5 (3), 51.5 (3); IR (neat, cm ^" *): v 3155 (W), 2953 (w), 1712 (m), 1675 (s), 1635 (s), 1608 (m), 1592 (m), 1491 (m), 1440 (s), 1352 (m), 1308 (m), 1287 (m), 1203 (s), 1167 (s); MS (ESI): m/z 227 ([M+H] ⁺ , 18); 205 (100); HRMS (ESI): calcd for C ₁₂ H ₁₃ O ₅ [M+H] ⁺ : 237.0763, found: 237,0766; Anal, calcd for Ci ₂ H ₁₂ O ₅ : C, 61.0; H, 5.1, found: C, 60.9; H, 4.9. Die nachfolgenden Figuren 3 und 4 stellen die ¹ H-NMR und ¹³ C-NMR- und ¹³ C-NMR-Spektren der obigen Verbindung 2 dar.

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