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Title:
METHOD FOR PRODUCING CRYSTALLINE ACTIVE INGREDIENT PARTICLES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2011/124515
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a method for producing crystalline active ingredient particles, wherein the active ingredient is crystallized from a supersaturated solution on the surface of particles of the active ingredient, wherein a suspension of active ingredient particles is subjected to wet grinding in a supersaturated solution of the active ingredient in a first module, at least one part of the suspension of active ingredient particles is cooled in a second module and simultaneously subjected to ultrasound, the active ingredient particle suspension from the first module is fed into the second module, and the active ingredient particle suspension is fed back into the first module after cooling and being subjected to ultrasound, wherein active ingredient solution and optionally antisolvent are added to the suspension and active ingredient particles and liquid phase are extracted, wherein the relative supersaturation of the active ingredient in the liquid phase of the suspension, relative to the entire liquid phase, is ≤ 90 % , and the extracted active ingredient particles comprise a mean particle size d50 of 10 - 500 µm.

Inventors:
GRAWE, Detlef (Am Kötschauer Weg 10, Kleinromstedt, 99510, DE)
GLIESING, Sabine (Riedstraße 02, Jena, 07743, DE)
Application Number:
EP2011/054956
Publication Date:
October 13, 2011
Filing Date:
March 30, 2011
Export Citation:
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Assignee:
JESALIS PHARMA GMBH (Winzerlaer Straße 2, Jena, 07745, DE)
GRAWE, Detlef (Am Kötschauer Weg 10, Kleinromstedt, 99510, DE)
GLIESING, Sabine (Riedstraße 02, Jena, 07743, DE)
International Classes:
B01D9/00; A61K9/16; B02C17/00; B02C19/18
Domestic Patent References:
2009-03-19
2003-04-24
2003-11-06
Foreign References:
US20030216360A12003-11-20
US20100072312A12010-03-25
GB2039781A1980-08-20
EP0499299A21992-08-19
Other References:
"Generation of fine Pharmaceutical Particles via Controlled Secondary Nucleation under High Shear Enviroment during Crystallization", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, Bd. 11, 2007, Seiten 699-703, XP002655395, in der Anmeldung erwähnt
'Generation of fine Pharmaceutical Particles via Controlled Secondary Nucleation under High Shear Enviroment during Crystallization' ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT Bd. 11, 2007, Seiten 699 - 703
Attorney, Agent or Firm:
GEYER, FEHNERS & PARTNER (Perhamerstraße 31, München, 80687, DE)
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Claims:
Patentansprüche

1 . Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoffpartikel, bei dem Wirkstoff aus einer übersättigten Lösung an der Oberfläche von Partikeln des Wirkstoffs kristallisiert, wobei in einem ersten Modul eine Suspension von Wirkstoffpartikeln in einer übersättigten Lösung des Wirkstoffs einem Naßmahlen unterworfen wird, zumindest ein Teil der Suspension von Wirkstoffpartikeln in einem zweiten Modul gekühlt und gleichzeitig mit Ultraschall beaufschlagt wird, das zweite Modul mit Wirkstoffpartikelsuspension aus dem ersten Modul gespeist und die Wirkstoffpartikelsuspension nach dem Kühlen und Beaufschlagen mit Ultraschall in das erste Modul zurückgeführt wird, wobei der Suspension Wirkstofflösung und gegebenenfalls Antilösungsmittel zugeführt und Wirkstoffpartikel sowie flüssige Phase entnommen werden, wobei die relative Übersättigung des Wirkstoffs in der flüssigen Phase der Suspension, bezogen auf die gesamte flüssige Phase < 90 % ist und die entnommenen Wirkstoffpartikel eine mittlere Partikelgröße d50 von 10 - 500 μιη aufweisen.

2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die relative Übersättigung 5 - 80 % beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die relative Übersättigung so gewählt wird, daß keine Keimbildung auftritt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Naßmahlen mit einer Rotor-Stator-Mahlvorrichtung erfolgt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Span der entnommenen Wirkstoffpartikel < 1 ,5 ist, wobei der Span als (d90 - d10)/d50 definiert ist, und der Agglomerationsfaktor der entnommenen Wirkstoffpartikel < 1 ,3 ist, wobei der Agglomerationsfaktor als d90(agglomerierte Partikel)/d90(nicht agglomerierte Partikel) definiert ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren kontinuierlich durchgeführt wird, indem Wirkstofflösung und gegebenenfalls

Antilosungsmittel kontinuierlich zugeführt und Wirkstoffpartikel sowie flüssige Phase kontinuierlich entnommen werden.

7. Kristalline Wirkstoffpartikel, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.

8. Kristalline Wirkstoffpartikel mit einer mittleren Partikelgröße d50 von 10 - 500 μιη , dadurch gekennzeichnet, daß der Span < 2,0 ist und der Agglomerationsfaktor < 1 ,6 ist, wobei der Span als (d90 - d10)/d50 und der Agglomerationsfaktor als d90(agglomerierte Partikel)/d90(nicht agglomerierte Partikel) definiert sind.

9. Wirkstoffpartikel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß d50 = 20-200 μιη , d10 = 8-18 μιη, der Span < 1 ,5 und Agglomerationsfaktor < 1 ,3 sind. 10. Wirkstoffpartikel nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß der kristalline Anteil der Wirkstoffpartikel > 99,5 Gew.-% ist.

1 1 . Verwendung kristalliner Wirkstoffpartikel nach einem der Ansprüche 7 bis 10 als Arzneimittel.

12. Vorrichtung zur Herstellung kristalliner Wirkstoffpartikel, mit einem ersten Modul (M1 ), das eine Naßmahlvorrichtung (5) aufweist, in der Wirkstoffpartikel in einer Suspension naßgemahlen werden, einem zweiten Modul (M2), das eine Kühleinrichtung (9) und eine Ultraschallquelle (10) zum gleichzeitigen Kühlen und Beaufschlagen von Wirkstoffpartikel- Suspension mit Ultraschall aufweist, einer Zuführung (12), mit der Wirkstofflösung und gegebenenfalls Antilosungsmittel dem ersten Modul (M1 ) oder zweiten Modul (M2) zugeführt werden kann, und einer Abführung (13), mit der Wirkstoffpartikel und flüssige Phase aus dem ersten Modul (M1 ) oder zweiten Modul (M2) abgeführt werden können, wobei das erste Modul (M1 ) und das zweite Modul (M2) so miteinander verbunden sind, daß zumindest ein Teil der Wirkstoffpartikelsuspension aus dem ersten Modul (M1 ) entnommen, durch das zweite Modul (M2) geführt und in das erste Modul (M1 ) zurückgeführt werden kann.

13. Vorrichtung nach Anspruch 12, die zusätzlich ein Steuermodul (S1 ) aufweist, das die Zuführung der Wirkstofflösung und gegebenenfalls Antilosungsmittel sowie die Abführung der Wirkstoffpartikel und der flüssigen Phase so steuert, daß die relative Übersättigung des Wirkstoffs in der flüssigen Phase der Suspension, bezogen auf die gesamte flüssige Phase, < 90 % ist.

14. Vorrichtung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Naßmahlvorrichtung (5) eine Rotor-Stator-Mahlvorrichtung ist. 15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Ultraschallquelle (10) ein Ultraschall-Rohrresonator ist.

Description:
Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoffpartikel

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoffpartikel, bei dem Wirkstoff aus einer niedrig übersättigten Suspension des Wirkstoffs unter Naßmahlen, Kühlen und Ultraschallbehandlung kristallisiert wird. Ferner betrifft die Erfindung die nach diesem Verfahren erhältlichen kristallinen Wirkstoffpartikel und eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens. Die Verarbeitungseigenschaften von Wirkstoff Partikeln, beispielsweise deren Schüttdichte, Benetzbarkeit, Rieselfähigkeit, Stabilität, Löslichkeitseigenschaften etc. hängen von der Partikelgröße und ganz erheblich von der Partikelgroßenverteilung ab. Zur Erzielung einer möglichst schnellen Freisetzung aus Arzneiformen werden schlecht lösliche Wirkstoffe möglichst feinpartikulär hergestellt. Bei einer Retardform dagegen, in der das Freisetzungsverhalten über die Partikelgröße gesteuert wird, ist in der Regel eine gröbere Körnung erforderlich, welche die Auflösung der Wirkstoffpartikel innerhalb des gewünschten Zeitfensters steuert.

Zur Erzielung guter Verarbeitungseigenschaften sollte die Partikelgroßenverteilung möglichst enge Grenzen aufweisen und reproduzierbar generiert werden. Auch aus Gründen der Processability oder der Stabilität von Wirkstoffen besteht ein Bedarf, Wirkstoffe mit einer gröberen, wohl aber definierten und engen Partikelgroßenverteilung herzustellen, wobei es wünschenswert ist, daß die Partikelgroßenverteilung möglichst ohne nachträgliche Prozeßschritte wie Sieben und Mahlen direkt durch Kristallisation erreicht wird.

Zur Herstellung feinkörniger Kristallpartikel und kontrollierten Beeinflussung der Partikelgröße von Wirkstoffen können Mahlvorrichtungen zur Anwendung kommen, beispielsweise Rotor- Stator- Apparate. Kamahara et.al. beschreiben in „Generation of fine Pharmaceutical Particles via Controlled Secondary Nucleation under High Shear Enviroment during Crystallization", Organic Process Research & Development 2007, 1 1 , S. 699-703, Fällungskristallisation in einem Solvent- Antisolvent-System, mit dem Ziel, durch hohe Übersättigungen im Scherfeld der Dispergiereinheit eine starke sekundäre Keimbildung und damit eine möglichst feine Körnung (durchschnittliche Partikelgröße 8-10 μιη) zu erreichen. Da die Produktsuspension über Kristallisator und Rotor-Stator zirkuliert wird, liegen bei stetiger Dosierung der Wirkstofflösung bezüglich Konzentration und Übersättigung instationäre Bedingungen vor. Bei Batchgrößen von 3-20 kg, wie in der Wirkstoffherstellung üblich, sind in der Regel größere Anlagen erforderlich.

In der WO 03/033097 A2 wird ebenfalls eine Rotor-Stator-Mahlvorrichtung in Verbindung mit einer Fällungsreaktion zur Herstellung möglichst feinkörniger Teilchen beschrieben. Lösung und Fällungsmittel werden kontinuierlich über getrennte Zuführungen in die Rotor-Stator-Einheit eingespeist und im Scherfeld der Dispergiereinheit aufgrund der hohen Übersättigung eine hohe Keimbildungsrate und damit eine Begrenzung des Kristallwachstums erreicht.

Die oben beschriebenen Verfahren sind für die Erreichung von möglichst feinen Körnungen geeignet. Die gezielte Herstellung gröberer Körnungen im Bereich mittlerer Partikeldurchmesser oberhalb von 10 μιη, insbesondere oberhalb von 20 μιη ist jedoch mit diesen Fällungsreaktionen im Scherfeld des Dispergators problematisch. Ferner werden durch Überlagerung von Keimbildung und Mahleffekten bimodalen Körnungen mit hohem Feinkornanteil erzeugt. Hinzu kommt, daß die sekundäre Keimbildungsrate und damit letztlich die erreichte Korngröße von einer Vielzahl von Faktoren abhängt und damit bezüglich Prozeßkontrolle und Reproduzierbarkeit Risiken birgt.

Ein generelles Problem bei der Kristallisation unter Verwendung von Naßmahleinrichtungen wie z.B. Rotor-Stator-Systemen ist der enorme Eintrag von Dissipationswärme, zu welcher in der Regel die Wärme der hei ßen Wirkstoff lösung hinzukommt. Da die Löslichkeit normalerweise temperaturabhängig ist, muss diese Wärme effektiv aus dem System wieder abgeführt werden. Hierzu sind entsprechend große Kühlflächen erforderlich. Aufgrund der sich über diesen Flächen naturgemäß ausbildenden Übersättigung, neigen diese zu fortschreitender Verkrustung (Fouling). Hierdurch kommt es zu Störungen der gewünschten Körnung durch grobe Partikel dieser Krusten, Verstopfungen der Transportleitungen und eine fortschreitende Verschlechterung des Wärmedurchganges. Je kleiner die Anlage, um so gravierender wird das Problem der Wärmeabführung und der Foulingeffekte. Ein kontinuierlicher Betrieb in einer möglichst kleinen, und damit kostengünstigen Anlage, bei welcher über längere Zeit ein stationäres Regime zur Erzeugung einer definierten Körnung aufrechterhalten werden soll, ist mit diesen Verfahren und Anlagen nicht möglich. In der WO 03/091272 A1 wird beschrieben, daß durch nachträgliche Behandlung einer Suspension von feinen Primärpartikeln, die über Kristallisation bei gleichzeitiger Naßmahlung erhalten wurde, mittels wiederholter partieller Auflösung und Rekristallisation durch entsprechende Temperaturprofile eine gezielte und reproduzierbare Kornvergröberung erreicht werden konnte. Im Unterschied zu dem Verfahren der oben genannten WO 03/033097 A2 wird die gewünschte Partikelgrößenverteilung hier nicht vorwiegend durch sekundäre Keimbildung, sondern durch einen besser kontrollierbaren, stufenweisen Kristallwachstumsprozess erreicht. Nachteilig ist jedoch, daß dies nur über zusätzliche Verfahrensschritte und im Produktionsmaßstab und nur in Batchfahrweise mit entsprechend großen und kostenintensiven Ausrüstungen möglich ist. Nachteilig ist weiterhin, daß in der nachfolgenden Temperphase das Kristallwachstum durch Agglomeratbildung überlagert sein kann.

Aufgabe der Erfindung ist es, die genannten Nachteile im Stand der Technik zu überwinden und ein Kristallisationsverfahren bereitzustellen, das eine weitgehend stabile, enge und agglomeratarme Partikelgrößenverteilung erzeugt und mit hoher Effizienz und kostengünstig auch größere Wirkstoffmengen liefern kann. Ferner ist es eine Aufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens bereitzustellen. Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoffpartikel, bei dem Wirkstoff aus einer übersättigten Lösung an der Oberfläche von Partikeln des Wirkstoffs kristallisiert, wobei in einem ersten Modul eine Suspension von Wirkstoffpartikeln in einer übersättigten Lösung des Wirkstoffs einem Naßmahlen unterworfen wird, zumindest ein Teil der Suspension von Wirkstoffpartikeln in einem zweiten Modul gekühlt und gleichzeitig mit Ultraschall beaufschlagt wird, das zweite Modul mit Wirkstoffpartikelsuspension aus dem ersten Modul gespeist und die Wirkstoffpartikelsuspension nach dem Kühlen und Beaufschlagen mit Ultraschall in das erste Modul zurückgeführt wird, wobei der Suspension Wirkstofflösung und gegebenenfalls Antilösungsmittel zugeführt und Wirkstoffpartikel sowie flüssige Phase entnommen werden, und die relative Übersättigung des Wirkstoffs in der flüssigen Phase der Suspension, bezogen auf die gesamte flüssige Phase < 90 % ist und die entnommenen Wirkstoffpartikel eine mittlere Partikelgröße d 50 von 10 - 500 μιη aufweisen.

Das erfindungsgemäße Verfahren liefert überraschenderweise weitgehend unabhängig von den physiko-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs kristalline Mikropartikel, die eine sehr enge Partikelgrößenverteilung und sehr wenig agglomerierte Partikel aufweisen, wodurch hervorragende Verarbeitungseigenschaften der erhaltenen Wirkstoffpartikel erzielt werden. Die Aufgabe wird weiter gelöst durch eine Vorrichtung zur Herstellung kristalliner Wirkstoffpartikel, mit einem ersten Modul, das eine Naßmahlvorrichtung aufweist, in der Wirkstoffpartikel in einer Suspension naßgemahlen werden, einem zweiten Modul, das eine Kühleinrichtung und eine Ultraschallquelle zum gleichzeitigen Kühlen und Beaufschlagen von Wirkstoffpartikelsuspension mit Ultraschall aufweist, einer Zuführung, mit der Wirkstofflösung und gegebenenfalls Antilosungsmittel dem ersten oder zweiten Modul zugeführt werden kann, und einer Abführung, mit der Wirkstoffpartikel und flüssige Phase aus dem ersten oder zweiten Modul abgeführt werden können, wobei das erste und zweite Modul so miteinander verbunden sind, daß zumindest ein Teil der Wirkstoffpartikelsuspension aus dem ersten Modul entnommen, durch das zweite Modul geführt und in das erste Modul zurückgeführt werden kann.

Unter einem Modul wird im Sinne der Erfindung eine Vorrichtung oder Anordnung verstanden. Unter dem Begriff „Wirkstoff" wird im Sinne der Erfindung ein pharmazeutischer Wirkstoff verstanden, d. h. ein Stoff, der eine physiologische Wirkung entfaltet, wenn er in hinreichender Menge vom Körper eines Lebewesens, insbesondere eines Säugetiers, vorzugsweise eines Menschen, absorbiert wird.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Suspension von Wirkstoffpartikeln in einer übersättigten Lösung des Wirkstoffs einem Naßmahlen unterzogen, wodurch die Partikel zumindest partiell zerkleinert werden. Die Erzeugung der Suspension zu Beginn des Verfahrens kann beispielsweise durch Zugabe von Produktpulver oder über eine Startkristallisation erfolgen. Die Korngröße zu Beginn des Verfahrens hat auf das nachfolgende Partikeldesign kaum Auswirkungen.

Aus der Suspension kristallisiert der Wirkstoff infolge der Übersättigung an den angebotenen Kristalloberflächen aus und das Mahlen der Wirkstoffpartikel führt dazu, daß die Partikelgrößen nach oben hin begrenzt werden. Der Suspension wird einerseits Wirkstofflösung und gegebenenfalls Antilosungsmittel zugeführt und andererseits Wirkstoffpartikel sowie flüssige Phase entnommen. Die Zu- und Abfuhr werden in Abhängigkeit der Kristallisationsgeschwindigkeit, des Lösungsmittels, gegebenenfalls zugeführtem Antilosungsmittel und der Konzentration der übersättigten Lösung so gewählt, daß die Übersättigung ausreichend niedrig bleibt, damit praktisch keine Keimbildung stattfindet und die Kristallisation nahezu ausschließlich auf der Oberfläche der schon vorhandenen Wirkstoffpartikeln eintritt.

Zur Erzielung einer engen Partikelgrößenverteilung kommt es bei dem erfindungsgemäßen Verfahren somit entscheidend auf die Übersättigung an. Eine Keimbildung durch entsprechend hohe Übersättigungen, wie sie bei Verfahren nach dem Stand der Technik angestrebt wird, um feine Partikel zu erzeugen, soll hier ausdrücklich vermieden werden.

Die Übersättigung kann durch die relative Übersättigung beschrieben werden, die wie folgt definiert ist: relative Übersättigung =

(Konzentration W irkstoff - Löslichkeitskonzentration W irkstoff)/ Löslichkeitskonzentration W irkstoff Konzentration Wirkstof f ist die Konzentration des Wirkstoffs in der in der flüssigen Phase der Suspension, bezogen auf die gesamte flüssige Phase, in Gewichtsprozent. Die Löslichkeitskonzentration Wirkstof f ist die Konzentration des Wirkstoffs in der in der flüssigen Phase der Suspension am Sättigungspunkt, bezogen auf die gesamte flüssige Phase, in Gewichtsprozent. Der Sättigungspunkt (Löslichkeitsgrenze) stellt dabei die im thermodynamischen Gleichgewicht maximal lösliche Menge des Wirkstoffs in der flüssigen Phase dar. Beispielsweise liegt bei einer Suspension, die in der flüssigen Phase (übersättigte Lösung) 30 Gew.-% gelösten Wirkstoff enthält und deren Löslichkeitskonzentration 20 Gew.-% beträgt, eine relative Übersättigung von 50 % vor. Oberhalb der Löslichkeitskonzentration (Löslichkeitsgrenze) existiert für jede Substanz in einem bestimmten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und in Abhängigkeit von den jeweiligen Prozessbedingungen, z. B. Rührbedingungen, Abkühlraten etc., eine metastabile Zone, die bis zur Übersättigungsgrenze reicht, oberhalb der dann Keimbildung eintritt. Bevorzugt ist es, daß die Konzentration des gelösten Wirkstoffs in der flüssigen Phase der Suspension innerhalb der metastabilen Zone bleibt.

Die relative Übersättigung ist im erfindungsgemäßen Verfahren in der flüssigen Phase der Suspension, bezogen auf die gesamte flüssige Phase, < 90 %. Auf diese Weise wird durch die Gegenwart der Wirkstoffpartikel, insbesondere der frisch gemahlenen Wirkstoffpartikel mit ihren frischen Bruchkanten, vermieden, daß sich Keime in der Lösung bilden, die den Anteil kleinster Partikel erhöhen würden, wodurch sich die Partikelgrößenverteilung verbreitern bzw. inhomogen werden würde. Bevorzugt liegt die relative Übersättigung im erfindungsgemäßen Verfahren in der flüssigen Phase der Suspension, bezogen auf die gesamte flüssige Phase, im Bereich von 5 - 80%, besonders bevorzugt im Bereich von 10 - 70%. Ferner ist es bevorzugt, daß die relative Übersättigung so gewählt wird, daß sie innerhalb der metastabilen Zone liegt. Weiter ist es bevorzugt, daß die relative Übersättigung so gewählt wird, daß keine Keimbildung auftritt. Geeignete Vorrichtungen zum Naßmahlen sind Dispergierapparaturen und Homogenisatoren, insbesondere Rotor-Stator-Mahlvorrichtungen, zum Beispiel Kolloidmühlen, oder auch Rührwerks- oder Walzenmühlen. Bevorzugt werden Rotor-Stator-Apparate eingesetzt, da mit ihnen über die Einstellung einer definierten Spaltbreite zwischen Rotor und Stator sehr wirksam der Anteil kleinster Partikel vermieden werden kann.

Durch die Beaufschlagung mit Ultraschall werden Agglomerationen der Partikel in der übersättigten Lösung verhindert und zudem die Kühlflächen weitgehend und kontinuierlich von Krusten freigehalten. Durch die Ultraschallausrüstung sollte insbesondere ein möglichst homogenes Schallfeld emittiert werden. Ziel ist es, die Kühlfläche weitestgehend von kristallisierenden Wirkstoffen freizuhalten. Andererseits darf bei der direkten Beschallung die spezifische Ultraschalleistung pro Fläche nicht so hoch sein, daß es zu einem Abtrag von Sonotrodenwerkstoff und damit zu einer Kontamination der Produktsuspension kommt. Überraschenderweise wurde gefunden, daß beide Anforderungen durch Ultraschall- Rohrresonatoren, wie sie bislang nur für Reinigungsbäder eingesetzt werden, gut erfüllt werden. Der Leistungseintrag liegt bevorzugt im Bereich von 50 bis 500 W/L (Watt pro Liter Suspension). Die Leistungsabgabe pro Oberflächeneinheit des Ultraschall-Rohrresonators liegt bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 5 W/cm 2 . Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich sehr reproduzierbar Partikel mit einer mittleren Partikelgröße d 50 von im Bereich von 10 μιη bis 500 μιη herstellen. Bevorzugt beträgt die mittlere Partikelgröße d 50 15 - 300 μιη, besonders bevorzugt 20 - 200 μιη und am meisten bevorzugt 20 - 100 μιη. Die untere Grenze wird dabei vornehmlich durch den reinen Mahleffekt bestimmt, den die Naßmahlvorrichtung ohne Feedeinspeisung generiert. Bevorzugt ist ein d 10 - Wert von 5-20 μιη, insbesondere 8-18 μιη.

Die Partikelgröße und die Partikelgrößenverteilung (Korngrößenverteilung) werden mit Hilfe einer üblichen Laserbeugung in einer Naßmessung bestimmt, die eine Verteilungskurve der Partikelgrößen liefert (System Malvern, Mastersizer E, Naßmessung in Küvette). d x bedeutet, daß x Volumenprozent (Vol.-%) der Partikel einen Durchmesser aufweisen, der kleiner als der angegebene Wert ist. Bei einem d 50 -Wert von 1 μιη haben somit 50 Vol.-% der Partikel einen Durchmesser kleiner als 1 μιη (Mikrometer). Der d 50 -Wert ist ein Maß für den mittleren (volumenmittleren) Partikeldurchmesser und wird daher auch als mittlerer Partikeldurchmesser bezeichnet. Bei einem d 10 von 15 μιη und einem d 90 von 50 μιη weisen 10 Vol % der Partikel einen Durchmesser kleiner als 15 μιη und 90 Vol % der Partikel einen Durchmesser kleiner als 50 μιη auf. Probenpräparation zur Naßmessung der Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung: 12,5 mg Probe werden in 25 ml wäßriger Tensidlösung (0,1 % Tween 80 in Wasser, gesättigt mit Wirkstoff und filtriert über einen 0,2 μιη Filter) mittels Ultraschall-Sonotrode (Hielscher, d = 7 mm, 30% Leistung) 4 min dispergiert. Die so erhaltene Suspension wird der Meßküvette, die filtrierte Tensidlösung enthält, unter Rühren zugetropft, bis die Obscuration (Trübung) 10 % erreicht und durch die oben beschriebene Laserbeugung die Partikelgrößenverteilung ermittelt. Aus fünf Messungen wird ein Durchschnittswert ermittelt.

Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Generierung einer sehr engen Partikelgrößenverteilung. Zudem werden weitgehend agglomeratfreie Partikel erhalten. Dies wird erreicht durch die synchrone Gegenläufigkeit von destruktivem Mahl- und Ultraschallprozess und konstruktivem Kristallwachstum. Im Bereich grober Körnungen und Agglomerate wirkt vor allem der Desintegrationseffekt (Mahlprozeß und Ultraschall) in Richtung einer Verkleinerung und im Feinkornbereich das Kristallwachstum in Richtung einer Vergrößerung auf die Partikelgröße. So werden sehr enge Partikelgrößenverteilungen erreicht. Die Breite einer Partikelgrößenverteilung (Span) wird wie folgt definiert: Es werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Spanwerte von < 2,0, vorzugsweise Spanwerte < 1 ,5 und besonders bevorzugt Spanwerte < 1 ,3 erreicht.

Die Bildung von Agglomeraten wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren vor allem durch den Ultraschall und im groben Körnungsbereich auch durch den Energieeintrag der Naßmahleinrichtung weitestgehend verhindert.

Der Grad der Agglomeration der kristallisierten Wirkstoffpartikel wird durch den Agglomerationsfaktor (AGF) beschrieben. Dieser ist durch den Quotienten des Durchmessers der agglomerierten Partikel und des Durchmessers der nicht agglomerierten Partikel definiert. Am aussagekräftigsten für die Agglomeration ist diese Methode bei Vergleich der d 90 -Werte. Der Agglomerationsfaktor im Sinne der vorliegenden Erfindung wird daher wie folgt definiert:

Agglomerationsfaktor = d 90 (agglomerierte Partikel)/d 90 (nicht agglomerierte Partikel)

Diese beiden d 90 -Werte werden durch unterschiedlichen Energieeintrag in die zu untersuchende Probe ermittelt. Bei hohem Energieeintrag zerfallen vorliegende Agglomerate und die anschließende Partikelgrößenbestimmung liefert den d 90 der nicht agglomerierten Partikel. Dieser d 90 (nicht agglomerierte Partikel) wird nach oben beschriebener Probenpräparation zur Naßmessung erreicht (Einsatz der Ultraschall-Sonotrode von Hielscher). Eventuelle Agglomerate zerfallen hier weitgehend in ihre Primärpartikel.

Bei niedrigem Energieeintrag bleiben Agglomerate hingegen weitgehend verschont und die anschließende Partikelgrößenbestimmung liefert den d 90 (agglomerierte Partikel). Dazu werden 12,5 mg Probe in 25 ml wäßriger Tensidlösung (0,1 % Tween 80 in Wasser, gesättigt mit Wirkstoff und filtriert über 0,2 μιη Filter) 30 Sekunden mit einem Ultra Turrax-Rührer (d = 8 mm, Firma Ika) bei niedrigster Drehzahl (10000 U/min) dispergiert. Die so erhaltene Suspension wird der Meßküvette, die filtrierte Tensidlösung enthält, unter Rühren zugetropft, bis die Obscuration 10 % erreicht und durch die oben beschriebene Laserbeugung die Partikelgrößenverteilung ermittelt. Aus fünf Messungen wird ein Durchschnittswert ermittelt. Der Quotient d90(Ultra Turrax-Rührer)/d90(Ultraschall-Sonotrode) ist eine Maßzahl für den Agglomerations- fakor. Werte nahe 1 weisen auf eine geringe Agglomeration hin.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren sind Agglomerationsfaktoren der Partikel von < 1 ,6, bevorzugt < 1 ,3, besonders bevorzugt von 1 ,0 bis 1 ,3 erhältlich. Bei konventionell gefällten Produkten liegen die Agglomerationsfaktoren hingegen in der Regel zwischen 2 und 3.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden besonders bevorzugt Wirkstoffpartikel mit d 50 = 20-200 μιη, d 10 = 8-18 μιη, Span < 1 ,3 und AGF < 1 ,3 erhalten. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die hohe Kristallinität der erhältlichen Produktpartikel. Unter hochkristallinen oder kristallinen Partikeln werden im Sinne der Erfindung Partikel verstanden, die keine oder nur geringe amorphe Anteile enthalten und damit überwiegend kristallin sind. Bevorzugt ist die Kristallinität, d.h. der kristalline Anteil > 98 Gew.-%. Besonders bevorzugt ist die Kristallinität der nach dem Verfahren erhältlichen Wirkstoffpartikel > 99,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt > 99,9 Gew.-%.

Die Kristallinität wird mittels Röntgenpulverdiffraktometrie (XRPD) ermittelt (Gerät: Siemens D8, feste Probenposition). Dabei werden die integralen Intensitäten im Rontgendiffraktogramm nach Untergrundkorrektur mit denen eines Referenzmaterials verglichen. Dieses Referenzmaterial kann beispielsweise ein konventionelles Fällungsprodukt sein oder ein Produkt nach einem anderen Herstellungsverfahren mit bekannter Kristallinität und Körnung. Damit ist die Kristallinität eine relative Größe, die den Ordnungsgrad im Vergleich zu einer Referenzprobe charakterisiert. Das Verhältnis der integralen Reflexintensitäten von Partikelprobe und Referenzprobe ist daher der quantitative Ausdruck für deren Kristallinitätsunterschied.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl diskontinuierlich als auch kontinuierlich durchgeführt werden. Bei einer diskontinuierlichen Verfahrensführung werden die Lösung des Wirkstoffs und gegebenenfalls Antilösungsmittel (Nicht-Lösungsmittel) diskontinuierlich, d.h. chargenweise zugegeben und Produktpartikel chargenweise entnommen, insbesondere in Form einer Suspension von Produktpartikeln. Bevorzugt ist die kontinuierliche Verfahrensführung, bei der eine Lösung des Wirkstoffs und gegebenenfalls Antilösungsmittel kontinuierlich zugegeben und Wirkstoffpartikel sowie flüssige Phase, bevorzugt in Form einer Suspension von Wirkstoff Partikeln, kontinuierlich entnommen wird.

Die Suspension kann im ersten Modul im Umlauf geführt werden, wozu beispielsweise Pumpen vorgesehen sein können oder die Pumpwirkung der Naßmahlvorrichtung, insbesondere einer Rotor-Stator-Mahlvorrichtung genutzt werden kann. Das Verhältnis des Volumenstroms im ersten Modul zum Volumenstrom im zweiten Modul ist dann bevorzugt > 10, besonders bevorzugt 10 bis 100.

Sowohl bei der diskontinuierlichen als auch bei der kontinuierlichen Verfahrensführung des erfindungsgemäßen Kristallisationsverfahrens ist es bevorzugt, daß das Volumen der Kristallisationssuspension im wesentlichen konstant bleibt, da so eine besonders einheitliche Korngrößenverteilung erreicht werden kann. Unter„im wesentlichen konstant" wird in diesem Zusammenhang verstanden, daß das Volumen der Suspension um nicht mehr als 20 Vol.-% schwankt. Bevorzugt beträgt das Volumen der Suspension, bezogen auf den Mittelwert des Volumens (100 %-Wert), 90-1 10 Vol.-% insbesondere 95-105 Vol.-%.

Die Lösung des Wirkstoffs und damit auch die Suspension kann ein oder mehrere Lösungsmittel für den Wirkstoff umfassen. Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere Alkohole, Ketone und Ether, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton und Diethylether. Als Antilösungsmittel kommt bevorzugt Wasser zum Einsatz. Unter einem Antilösungsmittel wird im Sinne der Erfindung eine Flüssigkeit verstanden, in der sich der Wirkstoff schlecht löst. Die Löslichkeit sollte unter 0,5 g Wirkstoff pro Liter Antilösungsmittel liegen. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es bevorzugt, daß die Suspension aus Wirkstoffpartikeln und einem oder mehreren Lösungsmitteln sowie gegebenenfalls einem oder mehreren Antilösungsmitteln besteht. Insbesondere sollte die Suspension keine zusätzlichen Formkörper enthalten. In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung kristalliner Wirkstoffpartikel wird Wirkstoff aus einer übersättigten Lösung an der Oberfläche von Partikeln des Wirkstoffs kristallisiert, wobei in einer ersten Vorrichtung eine Suspension von Wirkstoffpartikeln in einer übersättigten Lösung des Wirkstoffs einem Naßmahlen, insbesondere mit einer Rotor-Stator-Mahlvorrichtung, unterworfen, ein Teil der Suspension wird aus der ersten Vorrichtung durch eine zweite Vorrichtung geleitet, in der zweiten Vorrichtung gekühlt und gleichzeitig mit Ultraschall beaufschlagt, insbesondere mit einem Ultraschall- Rohrresonator, anschließend wird der Teil der Suspension in die erste Vorrichtung zurückgeführt, und es werden der Suspension kontinuierlich Wirkstofflösung und gegebenenfalls Antilösungsmittel zugeführt sowie Wirkstoffpartikelsuspension entnommen, so daß eine relative Übersättigung des Wirkstoffs in der flüssigen Phase der Suspension, bezogen auf die gesamte flüssige Phase, von < 90 % vorliegt und die entnommenen Wirkstoffpartikel eine mittlere Partikelgröße d 50 von 10 - 500 μιη aufweisen. Bevorzugt ist der Span der entnommenen Wirkstoffpartikel (Produktpartikel) < 2 und der Agglomerationsfaktor < 1 ,6.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen kristallinen Wirkstoffpartikel weisen eine mittlere Partikelgröße d 50 von 10 - 500 μιη auf und eine sehr enge Partikelgrößenverteilung sowie einen geringen Agglomerationsfaktor, insbesondere einen Span von < 2,0 und einen Agglomerationsfaktor von < 1 ,6, wobei der Span wie oben erläutert als (d 90 - d 10 )/d 50 und der Agglomerationsfaktor als d 90 (agglomerierte Partikel)/d 90 (nicht agglomerierte Partikel) definiert sind.

Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der beschriebenen kristallinen Wirkstoffpartikel als Arzneimittel oder in der Therapie. Ferner bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die kristallinen Wirkstoffpartikel gemäß der Erfindung.

Das erfindungsgemäße Kristallisationsverfahren kann in einer apparativ relativ einfachen und kostengünstigen Vorrichtung durchgeführt werden. Die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Herstellung kristalliner Wirkstoffpartikel umfaßt ein erstes Modul, das eine Naßmahlvorrichtung aufweist, in der Wirkstoffpartikel in einer Suspension naßgemahlen werden, und ein zweites Modul, das eine Kühleinrichtung und eine Ultraschallquelle zum gleichzeitigen Kühlen und Beaufschlagen von zumindest einem Teil der Wirkstoffpartikelsuspension mit Ultraschall aufweist.

Das erste Modul kann ein Behälter sein, der nachfolgend auch als Kristallisator bezeichnet wird. Die Naßmahlvorrichtung ist bevorzugt eine Rotor-Stator-Mahlvorrichtung. Die Naßmahlvorrichtung kann sich innerhalb des Kristallisators befinden, z.B. als Ultra-Turrax- Rührstab oder bevorzugterweise au ßerhalb des Kristallisators angeordnet sein. Ferner kann die Naßmahlvorrichtung einen Zirkulationsstrom generieren, so daß das erste Modul als Umlaufapparatur ausgebildet ist. Eine besonders bevorzugte Ausgestaltung besteht darin, daß als Rotor-Stator-Apparat eine Kolloidmühle mit verstellbarer Spaltbreite verwendet wird. Die Partikelgrößenverteilung der Suspension strebt dabei einem Zielwert zu, der vor allem durch die eingestellte Spaltbreite zwischen dem Rotor und Stator der Kolloidmühle und weniger durch deren Drehzahl bestimmt wird.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Herstellung kristalliner Wirkstoffpartikel umfaßt ferner eine Zuführung, beispielsweise eine Fluidleitung, mit der Wirkstofflösung und gegebenenfalls Antilösungsmittel dem ersten oder zweiten Modul zugeführt werden kann, und eine Abführung, die ebenfalls eine Fluidleitung sein kann, mit der Wirkstoffpartikel und flüssige Phase aus dem ersten oder zweiten Modul abgeführt werden können. Bevorzugt sind die Zu- und Abführung mit dem ersten Modul verbunden. Das erste und zweite Modul sind so miteinander verbunden, bevorzugt durch Fluidleitungen , daß zumindest ein Teil der Wirkstoffpartikelsuspension aus dem ersten Modul entnommen, durch das zweite Modul geführt und in das erste Modul zurückgeführt werden kann. Hierzu kann eine Pumpe vorgesehen werden, insbesondere in der Fluidleitung zwischen erstem und zweitem Modul. Über die Zuführung kann in einer bevorzugten Ausgestaltung kontinuierlich Wirkstofflösung (Feed) in den Kristallisator eingespeist werden und über die Abführung kontinuierlich Produkt, d.h. Wirkstoffpartikelsuspension entnommen werden. Die kontinuierliche Feedeinspeisung beeinflusst die Partikelgrö ße zum Mahlprozess gegenläufig. Durch eine Temperaturdifferenz zwischen Feed und erstem Modul, insbesondere einem Kristallisator und durch die Einspeisegeschwindigkeit kann eine solche Übersättigung eingestellt werden, daß ein Kristallwachstum nahezu ausschließlich an den Partikeln der Suspension stattfindet. Zwischen diesem Kristallwachstum und der Destruktion durch den Mahlprozess bzw. Ultraschall stellt sich dann ein dynamisches Gleichgewicht hinsichtlich der Partikelgröße, also ein stationärer Arbeitspunkt der Partikelsynthese ein. Die Übersättigung kann auch durch Zumischung eines Antisolvents eingestellt werden.

Die Höhe des Feeds ist unter anderem abhängig von der maximalen Kristallwachstumsgeschwindigkeit in der sogenannten metastabilen Zone zwischen der Löslichkeitsgrenze und der Übersättigungsgrenze, ohne daß Keimbildung einsetzt. Die oberflächenbezogene Kristallwachstumsgeschwindigkeit (kg/m2*h) in Abhängigkeit von der relativen Übersättigung und die Breite der metastabilen Zone in Abhängigkeit von den Prozessbedingungen verhalten sich sehr stoffspezifisch und können experimentell durch dem Fachmann bekannte Methoden ermittelt werden. Die Partikelgrößen Verteilung wird so vornehmlich durch die Spaltbreite zwischen Rotor und Stator, den Feed und die Abführung von Partikeln und flüssiger Phase, bevorzugt in Form einer Wirkstoff partikelsuspension, kontrolliert. Damit wird dieser Prozess im Unterschied zu den sehr komplexen Prozessen primärer und sekundärer Keimbildung in den Verfahren des Standes der Technik besser kontrollierbar und es lassen sich gezielt und reproduzierbar enge Partikelgrößeverteilungen herstellen.

Die Untersuchungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben ergeben, daß es mit Rotor- Stator-Mahlvorrichtungen selbst bei maximaler Drehzahl und kleinstmöglichem Spalt kaum möglich ist, ein grobkörnige Suspension auf d 50 Werte unter 10 μιη zu vermählen. Bei Einsatz einer Rotor-Stator-Mahlvorrichtung als Naßmahleinrichtung wird die obere Grenze der erhältlichen Wirkstoffpartikel von 500 μιη vornehmlich bestimmt durch die maximal mögliche Spaltbreite der Rotor-Stator-Einheit, den Desintegrationseffekt des Ultraschalls auf größere Partikel und das Kristallwachstum in der übersättigten Lösung. Die erfindungsgemäße Vorrichtung weist in einer bevorzugten Ausgestaltung zusätzlich ein Steuermodul auf, das die Zuführung der Wirkstofflösung und gegebenenfalls Antilosungsmittel sowie die Abführung der Wirkstoffpartikel und der flüssigen Phase so steuert, daß die relative Übersättigung des Wirkstoffs in der flüssigen Phase der Suspension, bezogen auf die gesamte flüssige Phase, < 90 % ist. Das Steuermodul kann als Hardware und/oder Software ausgestaltet oder ein herkömmlicher Computer sein. Besonders bevorzugt steuert das Steuermodul die Zuführung der Wirkstofflösung und gegebenenfalls Antilosungsmittel sowie die Abführung der Wirkstoffpartikel und der flüssigen Phase so, daß die relative Übersättigung des Wirkstoffs in der flüssigen Phase der Suspension, bezogen auf die gesamte flüssige Phase, im Bereich von 5 - 80%, weiter bevorzugt im Bereich von 10 - 70% liegt. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Wirkstoffpartikel und flüssige Phase in Form einer Wirkstoffpartikelsuspension abgeführt, d.h. aus der Vorrichtung entnommen.

In einer bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Vorrichtung sind das erste und zweite Modul jeweils Umlaufapparaturen und/oder die Ultraschallquelle ein Ultraschall- Rohrresonator. Zudem ist es bevorzugt, daß das gemeinsame Fassungsvermögen von erstem und zweitem Modul 20 L (Liter), insbesondere 10 L nicht überschreitet.

Die Kühlung und Beschallung der Suspension im zweiten Modul, das einen Zirkulationskreislauf umfassen kann, ist auf unterschiedliche Weise möglich, wie unten anhand der Figuren 2 und 3 noch näher beschrieben wird.

Es versteht sich, daß die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in den angegebenen Kombinationen, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung einsetzbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.

Nachfolgend wird die Erfindung beispielhaft anhand der beigefügten Figuren, die auch erfindungswesentliche Merkmale offenbaren, näher erläutert.

Fig. 1 zeigt eine lichtmikroskopische Aufnahme der erfindungsgemäßen Wirkstoffpartikel.

Fig. 2 und 3 zeigen schematische Ansichten von Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Herstellung kristalliner Wirkstoffpartikel.

Bei der in Fig. 2 gezeigten Ausführungsform umfaßt die erfindungsgemäße Vorrichtung 1 zur Herstellung kristalliner Wirkstoffpartikel einen Kristallisator 2, der mit einer Heizvorrichtung 3 und einem Rührer 4 ausgestattet ist, und eine Naßmahlvorrichtung 5, beispielsweise eine Rotor-Stator-Mahlvorrichtung. Die Naßmahlvorrichtung 5 ist über Fluidleitungen 6 mit dem Kristallisator 2 verbunden und führt die Kristallsuspension im Umlauf. Kristallisator 2, Heizvorrichtung 3, Rührer 4, Naßmahlvorrichtung 5 und Fluidleitungen 6 bilden in dieser Ausführungsform das erste Modul (M1 ). Die gezeigte Ausführungsform umfaßt weiter eine Fluidleitung 7, über die Kristallsuspension in eine Spiralwendel 8, z.B. aus Glasrohr oder PTFE-Schlauch, gefördert wird, die in eine Kühleinrichtung 9 eintaucht. Die Kühleinrichtung 9 wird mit einer Ultraschallquelle 10 agitiert. Hier ist als Ultraschallquelle 10 schematisch ein Ultraschall-Rohrresonator gezeigt, der das Bad möglichst homogen mit Ultraschall beaufschlagt, z.B. mit 20-25 KHz. Die Ultraschallschwingungen werden auf das Innere der Spiralwendel 8 übertragen. Nach der Kühlung und Beschallung wird die Suspension über die Fluidleitung 1 1 zum Kristallisator 2 zurückgeführt. Fluidleitung 7, Spiralwendel 8, Kühleinrichtung 9, Ultraschallquelle 1 0 und Fluidleitung 1 1 bilden in dieser Ausführungsform das zweite Modul (M2). Über die Zuführung 12 wird kontinuierlich Wirkstoff lösung in den Kristallisator 2 eingespeist und über die Abführung 13 kontinuierlich Produkt in Form einer Wirkstoffpartikelsuspension entnommen. Die gezeigte Ausführungsform umfaßt ferner ein Steuermodul S1 , das die Zuführung der Wirkstofflösung und gegebenenfalls Antilosungsmittel sowie die Abführung der Wirkstoffpartikel und der flüssigen Phase so steuert, daß die relative Übersättigung des Wirkstoffs in der flüssigen Phase der Suspension, bezogen auf die gesamte flüssige Phase, < 90 % ist. Dazu kann das Steuermodul S1 mit der Zuführung 12 und der Abführung 13 verbunden sein, wie in Fig. 2 mit gestrichelten Linien veranschaulicht. Über das Steuermodul S1 können Ventile und/oder Pumpen gesteuert werden. Die Beschallung erfolgt bei der in Figur 2 dargestellten Ausführungsformen indirekt. Hierdurch wird eine Kontaminationen der Suspension mit Sonotrodenwerkstoffen ausgeschlossen. Der Wärmedurchgang beim Wendelprinzip ist sehr effektiv und das Hold up der Anlage gering. Sollten sich bei längeren Prozeßzeiten dennoch Beläge in einigen Bereichen der Wendelinnenseite bilden, können diese durch periodische Spülvorgänge mit einer kleineren Menge hei ßen Lösungsmittels gelöst werden.

Die in Fig. 3 gezeigte Ausführungsform ist eine Abwandlung der Vorrichtung gemäß Fig. 2. Gleiche Anlagenteile sind mit gleichen Bezugsziffern bezeichnet. Im Unterschied zu der Vorrichtung gemäß Fig. 2 umfaßt die Vorrichtung keine Spiralwendel 8, sondern ein Rührgefäß 14 mit Mantelkühlung 15 zur direkten Beschallung mit der Ultraschallquelle 10. Die Suspension wird in das Rührgefäß 14 nahe dem oberen Füllstand eingespeist. Die Suspension wird in Bodennähe mit einem Rührer 16 intensiv gerührt. Im Bereich der Ultraschallquelle 10 zirkuliert die Suspension dagegen langsam . Die Absaugung der beschallten und gekühlten Suspension über die Fluidleitung 1 1 erfolgt in Bodennähe derart, daß der Füllstand im Beschallungsgefäß möglichst konstant bleibt. Die Suspension wird über die Leitung 1 1 zurück in den Kristallisator 2 gefördert. Fluidleitung 7, Ultraschallquelle 10, Fluidleitung 1 1 , Rührgefäß 14, Mantelkühlung 15 und Rührer 16 bilden in dieser Ausführungsform das zweite Modul (M2).

Au ßer der Kühlfläche sollten in dieser Ausführungsform alle übrigen produktberührten Anlagenteile mindestens dieselbe Temperatur aufweisen, wie sie im Kristallisator herrscht. Es empfiehlt sich daher, um eine aufwendige Temperierung zu vermeiden, die Kristallisation nahe der Umgebungstemperatur durchzuführen. Die Kristallisatorwand selbst sollte, um auch längerfristig Krusten zu vermeiden, wegen der höheren Übersättigung etwa um 2 bis 8 °C oberhalb der Kristallisationstemperatur temperiert werden.

Damit sich bei kontinuierlicher Verfahrensführung der stationäre Arbeitspunkt des Verfahrens, bei dem sich die Partikelgrößenverteilung nicht mehr ändert, möglichst schnell einstellt und das Verfahren besser kontrollierbar wird, sollte ein Partikel die Naßmahlvorrichtung und auch die Vorrichtung zur Kühlung und Ultraschallagitation möglichst oft durchlaufen, bevor er im Produktstrom die Anlage verläßt.

Bei einem Rotor-Stator-Kreislauf au ßerhalb des Kristallisators kann dies erreicht werden, indem die Zirkulationsströme so eingestellt werden, daß die Verweilzeit eines Partikels im Kristallisator möglichst kurz ist im Vergleich zur Verweilzeit in der gesamten Anlage. So sollte die Verweilzeit im Kristallisator unter 5 Minuten, besser noch unter einer Minute oder besonders günstig unter 20 sec liegen. Der Zirkulationsstrom im zweiten Modul wird vorteilhafterweise so gewählt, daß eine ausreichende Wärmeabführung bei kleinstmöglicher Temperaturdifferenz zwischen der Suspensionstemperatur im Kristallisator und im zweiten Modul möglich ist.

Der Feed und damit der Produktentnahmestrom werden so eingestellt, daß die Verweilzeit eines Partikels in der Gesamtanlage ausreicht, um die Übersättigung in der umgebenden Mutterlauge ausreichend abzubauen. Bei vielen organischen Wirkstoffen erfolgt dies innerhalb von 10 bis 60 min. Damit sind der Feed bzw. der Produktabnahmestrom im erfindungsgemäßen Verfahren um Faktor 10 bis 100 kleiner als die Zirkulationsströme. Bei Verwendung der Apparatur gemäß Fig. 3 kann naturgemäß mit einem höheren Feed gefahren werden, da wegen des im Vergleich zu Fig.2 größeren Anlagen-Hold-up die Übersättigung besser abgebaut wird.

Die als Produktstrom entnommene Suspension enthält weitgehend die bei der Kristallisation durch Wachstum gebildeten Partikel. Überkorn und Agglomerate werden durch das Mahlen und den Ultraschall weitgehend verhindert. Damit werden neben einer Beeinträchtigung der Partikelgröße auch Mutterlaugeneinschlüsse, die zu Reinheits- und Trocknungsproblemen führen, verhindert.

Um eine Reagglomeration während einer sich anschließenden Filtration und Trocknung der Produktpartikel zu verhindern, kann beim Waschen des Filterkuchens ein Löslichkeits- gradienten im Waschmittel generiert werden. Es kann beginnend mit einem Waschmittel nahe der Löslichkeit in Mutterlaugen und endend mit einem Waschmittel, worin der Wirkstoff auch bei höheren Temperaturen nahezu unlöslich ist, gearbeitet werden. .Höhere Temperaturen' bezieht sich auf einen eventuell folgenden Trocknungsprozeß oberhalb der Raumtemperatur. Der Löslichkeitsgradient kann kontinuierlich oder stufenweise generiert werden. Eine Ausfällung von Wirkstoff aus der Mutterlauge durch eine zu schnelle Löslichkeitsverringerung beim Waschvorgang muss auf jeden Fall vermieden werden. Das Produkt wird dann üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden getrocknet.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

In einer Anlage gemäß Fig. 2 werden in einem Kristallisator R1 1000 g Progesteron und im Doppelmantelgefäß R2 4000 g Aceton-Wasser-Gemisch mit 33 Gew.-% Wasser vorgelegt. Danach wird Z2 mit einer Kolloidmühle (MK-Modul, MagicLab, Fa IKA) bei 16000 1/min und einem Durchsatz von ca. 400 l/h und der Zirkulationskreis Z1 mit den Pumpen P3 und P4 mit je ca. 60 l/h über das Doppelmantelgefäß R2 in Betrieb genommen. R2 wird im Mantel mit -20 gekühlt und R1 im Mantel mit 28 °C geheizt. Der Resonator wird am Kopf durch eine Kühlmanschette zusätzlich gekühlt. Zur Aceton-Wassermischung in Gefäß R1 werden 1000 g Progesteron zugegeben. Danach wird der Rohrresonator, der in das Gefäß R2 eintaucht, mit ca. 300 W eingeschaltet. Nach 30 min Zirkulation wird eine Feedlösung aus einem Aceton- Wassergemisch mit 33% Wasser und mit 16 Gew.-% Progesteron bei 52 °C bereitgestellt und über P1 mit 6 l/h in den Kristallisator R1 gepumpt. Im Kristallisator stellt sich eine Temperatur von 22-25 °C und im Gefäß R2 eine Temperatur von 17-20°C ein. Gleichzeitig mit der Feedeinspeisung wird Produktsuspension mit P2 entnommen, so daß die Füllstände in R1 und R2 konstant bleiben. Im stationären Regime beträgt die relative Übersättigung im Kristallisator 15 %.

Die Produktsuspension wird über eine Fritte abgesaugt, mit Aceton-Wasser-Gemischen (33% Wasser; 50% Wasser) und luftgetrocknet. Die Partikelgrößenverteilung, der Agglomerationsfaktor und die Kristallinität des getrockneten Produktes wurden wie oben beschrieben ermittelt. Folgende Parameter wurden bestimmt:

d10= 12 μιη

d50= 34 μιη

d90= 64 μιη

Span=1 ,5 AGF= 1 ,3 Kristallinität= 100% mikroskopische Aufnahme: siehe FIG.1

Beispiel 2

In einer Anlage gemäß Fig. 1 werden der externe Rotor-Stator-Apparat mit Zirkulationskreis Z2 durch einen internen Ultra-Turrax-Rührer und der Rohrresonator durch ein konventionelles US- Bad ersetzt. Im Kristallisator R1 werden 500 g Aceton-Wasser-Gemisch mit 33 Gew% Wasser vorgelegt. Zur Aceton-Wassermischung in Gefäß R1 werden 95 g Progesteron unter Rühren zugegeben. Danach wird in R1 der Ultra Turrax (25G, Firma Ika) mit 14000 U/min in Betrieb genommen und der Zirkulationskreis Z1 mit Pumpe P3, die mit 10 L/h Suspension durch eine Kühlwendel aus PTFE-Schlauch mit einem Innendurchmesser von 3 mm und einer Gesamtlänge von 10 m fördert, die ins Beschallungsgefäß R2 eintaucht. Als Beschallungsgefäß dient ein mit ca. 5 L Wasser gefülltes Ultraschallbad, das mit extern bereitgestelltem Kaltwasser auf ca. 5-10 temperiert wird. Anschließend wird das US-Bad eingeschaltet. R1 wird im Mantel auf 28 °C temperiert. Nach 30 min Betrieb wird eine Feedlösung aus einem Aceton- Wassergemisch mit 33% Wasser und mit 16 Gew.-% Progesteron bei 52 °C über P1 mit 1 ,2 l/h in den Kristallisator R1 gepumpt. Im Kristallisator stellt sich eine Temperatur von 24 bis 26 °C ein. Gleichzeitig mit der Feedeinspeisung wird Produktsuspension mit P2 entnommen, so daß der Füllstand in R1 konstant bleibt. Aus dem Produktstrom wird nach 60 min eine Suspensionsprobe entnommen. Die relative Übersättigung beträgt im stationären Regime 23%.

Die Produktsuspension wird über eine Fritte abgesaugt, mit Aceton-Wasser-Gemischen (33% Wasser; 50% Wasser) gewaschen und luftgetrocknet. Die Partikelgrößenverteilung, der Agglomerationsfaktor und die Kristallinität des getrockneten Produktes wurden wie oben beschrieben ermittelt. Folgende Parameter wurden bestimmt:

d10= 10 μιη

d50= 26 μιη

d90= 45 μιη

Span= 1 ,3 AGF= 1 ,1 Kristallinität= 100%