СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ ЦИС-2,3-ЭПОКСИСУКЦИНАТА

КАЛЬЦИЯ

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области производства карбоксилатов металлов, в частности, к способу получения к кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Полученную кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцинат кальция используют в производстве винной кислоты, поликарбоксилатов и т.д.

Уровень техники

L-(+)-винная кислота широко применяется в пищевой промышленности, медицине и фармакологии, аналитической химии, производстве гипсовых изделий и сухих строительных смесей и т.д.

Одним из способов получения L-(+)-винной кислоты является многостадийный процесс, включающий следующие стадии: получение малеата щелочного или щелочно-земельного металла;

- эпоксидирование малеата пероксидом водорода в присутствии катализаторов эпоксидирования - молибдатов или вольфраматов щелочных или щелочно-земельных металлов с получением эпоксисукцинатов щелочного или щелочно-земельного металла. Для облегчения выделения эпоксисукцинатов из реакционной массы в качестве щелочного и щелочно-земельного металла, как правило, используют кальций или барий, соли которых малорастворимы или нерастворимы. Предпочтительно используют нетоксичные соли, т.е. соли кальция; ферментативный гидролиз эпоксисукцинатов с получением солей L-(+)-винной кислоты; выделение винной кислоты из солей.

Из документа GB1423028 A (MITSUBISHI GAS CHEMICAL Company, INC., опубл. 28.01.1976) известен способ получения кислого дигидрата цис-2,3-эпоксисукцината кальция, заключающийся во взаимодействии кислого малеата кальция и перекиси водорода в присутствии водорастворимого катализатора эпоксидирования одной или нескольких солей вольфрамовой и/или молибденовой кислоты. По окончании процесса эпоксидирования реакционную массу охлаждают до 25°С, цис-2,3-эпоксисукцинат кальция кристаллизуют и отфильтровывают от жидкой фазы. Недостатком данного способа является низкий выход соли, составляющий 64-75,9% и высокое содержание (более 4 мас.%). побочного продукта - D-тартрата кальция, который в ходе реакции может гидролизоваться до D- ВИННОЙ кислоты

Из документа GB1534195 A (Takeda Chemical Industries, опубл. 29.11.1978) известен способ получения кристаллов эпоксисукцината кальция размером 100 мкм и менее, предпочтительно 70 мкм и менее, выбранный в качестве прототипа. Цис-2 ,3-эпоксисукцинат кальция получают в две стадии - первую стадию эпоксидирования с вольфраматом натрия проводят, используя кислый малеат кальция (при нейтрализации малеиновой кислоты 0,4- 0,6 эквивалентами карбоната кальция, при этом отмечается, что желательно, чтобы pH был не выше 4), а вторую стадию кристаллизации цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция проводят при температуре не выше 70°С. Однако данный способ характеризуется недостаточно крупными кристаллами, что замедляет растворение соли из-за низкой площади поверхности, и, как следствие, увеличивает временя ферментации. Также, как будет далее проиллюстрировано в примерах, заявленный способ характеризуется образованием большого количества мелких кристаллов и гелеобразованием реакционной массы, что в конечном итоге приводит к сложному и долгому процессу фильтрации кристаллов цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция.

Таким образом, существует необходимость в разработке улучшенных способов получения кристаллической формы цис-2,3- эпоксисукцината кальция, в частности, хорошо фильтрующихся суспензий цис-2,3-эпоксисукцината кальция для повышения эффективности эпоксидирования и последующей ферментации.

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, позволяющего получить винную кислоту с низким содержанием побочных продуктов, в частности изомера D-винной кислоты.

Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция, включающему следующие стадии: a) неполная нейтрализация малеиновой кислоты или малеинового ангидрида первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция;

B) эпоксидирование кислого малеата кальция при значении pH не выше 3 пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция; c) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением второй порции соединения кальция; d) выдерживание суспензии цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 24 до 240 ч с получением кристаллической формы цис-

2.3-эпоксукцината кальция, кристаллы которого принадлежат к пространственной группе R2i/h, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют а^15.1916(2) А, Ь=8.9121(1) А, с=7.4724(1) A, beta=103.309(1)°.

Технический результат заключается в получении кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция с содержанием D-винной кислоты (побочного продукта) 1,2% и менее при pH среды стадии эпоксидирования не выше 3.

Данная техническая задача решается , и достижение технического результата обеспечивается за счет добавления соединения кальция к раствору малеиновой кислоты или малеинового ангидрида в количестве не более 0,4 моль соединения кальция на 1 моль кислоты (для обеспечения pH).

Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что проведение реакции эпоксидирования при pH среды не выше 3 не только упрощает технологический процесс (сокращает время дозирования соединения кальция в раствор малеиновой кислоты или малеинового ангидрида), но и позволяет снизить содержание примеси - D-винной кислоты в цис-2,3-эпоксисукцинате кальция 4,5 до 1,2 мас.% и менее.

Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллической формы цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция, включающему следующие стадии: a) неполная нейтрализация малеиновой кислоты или малеинового ангидрида первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция;

B) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция; c) добавление от 0,1 до 20 мас.% затравки; d) нейтрализация кислого цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция второй порцией соединения кальция с одновременной кристаллизацией цис-2,3-эпоксисукцината кальция, где затравка представляет собой кристаллическую форму цис-

2.3-эпоксисукцинат кальция, где кристаллы принадлежат к пространственной группе Р21/п, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют а=15.1916(2) А, Ь=8.9121(1) А, с=7. 4724(1) A, beta=103.309(1)°, и где стадию эпоксидирования Ь) проводят при pH не выше 3.

Краткое описание фигур

На Фиг. 1 представлена ВЭЖХ хроматограмма цис-2,3- эпоксисукцината, полученного кальция по изобретению.

На Фиг. 2 представлена дифрактограмма цис-2,3- эпоксисукцината кальция, полученного по прототипу.

На Фиг. 3 представлена дифрактограмма цис-2,3- эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению.

На Фиг. 4 приведены результаты полнопрофильного уточнения дифрактограммы цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению, по методу ЛеБеля.

На Фиг. 5 приведена проекция координационных полиэдров ионов кальция в кристаллической структуре цис-2,3- эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению.

Подробное описание изобретения

Далее приводится описание различных аспектов реализации настоящего изобретения.

Одним из аспектов реализации настоящего изобретения является способ получения кристаллической формы цис-2,3- эпоксисукцината кальция, включающий следующие стадии: a) неполная нейтрализация малеиновой кислоты или малеинового ангидрида первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция;

B) эпоксидирование кислого малеата кальция при значении pH не выше 3 пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция; c) нейтрализация кислого цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция добавлением второй порции соединения кальция; d) выдерживание суспензии цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 24 до 240 ч с получением кристаллической формы цис- 2,3-эпоксукцината кальция, кристаллы которого принадлежат к пространственной группе Р21/п, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют а=15.1916 (2) А, Ь=8.9121(1) А, с=7.4724(1) A, beta=103.309(1)°.

Общая схема получения цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция представлена следующим образом:

Стадия а) получение кислого малеата кальция.

Кислый малеат кальция получают неполной нейтрализацией малеинового ангидрида или малеиновой кислоты первой порцией соединения кальция.

В качестве соединения кальция используют карбонат, гидрокарбонат, оксид или гидроксид кальция, предпочтительно карбонат кальция. В качестве источника соединений кальция возможно использование различных природных минералов: кальцита, арагонита, ватерита, известняка, мрамора, мела, доломита, травертина и прочих. Дополнительным источником карбоната кальция может быть карбонат кальция, получающийся в качестве побочного продукта синтеза цис-эпоксисукцината натрия из цис- эпоксисукцината кальция обработкой раствором карбоната натрия или другими методами.

Вводить соединение кальция можно в любом удобном виде, в т.ч. в виде сухого порошка, в виде суспензии в воде.

В случае использования суспензии соединения кальция, мольное соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 0,01:100 до 100:0,01, предпочтительно от 2:1 до 1:2, наиболее предпочтительно 1:1.

Мольное соотношение малеиновой кислоты или малеинового ангидрида и соединения кальция меньше эквимолярного (т.е. менее 1:1) и составляет предпочтительно 1:0,4 и менее, наиболее предпочтительно 1:0,3. Данное соотношение обеспечивает оптимальный (не выше 3) pH для последующей стадии эпоксидирования . Предпочтительно количество добавляемого соединения кальция должно обеспечивать pH 2.

Предпочтительно используют исходные вещества с чистотой не менее 90%, предпочтительно не менее 95%, наиболее предпочтительно не менее 98% и выше. Реакцию можно проводить при перемешивании для упрощения отведения диоксида углерода и ускорения растворения соединения кальция в малеиновой кислоте. Реакцию проводят в течение от 10 мин до 10 ч, предпочтительно от 20 мин до 3 ч, наиболее предпочтительно от 30 мин до 2 ч.

Температура реакции предпочтительно составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 15 до 70°С, наиболее предпочтительно от 20 до 60°С.

По окончании стадии получения кислого малеата кальция реакционная масса содержит, по существу, раствор кислого малеата кальция в воде или суспензию кислого малеата кальция в водном растворе .

Стадия Ь) получение кислого цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция .

Кислый цис-2 ,3-эпоксисукцинат кальция получают взаимодействием в водном растворе кислого малеата кальция, полученного на стадии а), с пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования.

Массовая концентрация раствора или массовая доля суспензии кислого малеата кальция в воде может составлять от 1 до 99%, предпочтительно от 10 до 30%, наиболее предпочтительно от 15 до 25%.

В качестве катализатора используют любой известный из уровня техники водорастворимый катализатор эпоксидирования. В частности, используют вольфрамовую и/или молибденовую кислоты, гетерополикислоты вольфрама и молибдена, соли вольфрамовой и молибденовой кислот, например: вольфрамат натрия, вольфрамат калия, молибдат натрия, фосфорвольфрамовую кислоту, фосфомолибденовую кислоту и кремнийвольфрамовую кислоту. Предпочтительно используют вольфрамат натрия и вольфрамат калия. Катализатор можно вносить в реакционную массу в растворенном виде, сухим или в виде суспензии. Катализатор можно вносить в систему одномоментно или порционно, скорость дозирования может быть от 0,01 до 5 г/мин.

Массовая концентрация катализатора составляет от 0,001 до 10% от массы малеинового ангидрида или малеиновой кислоты, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,5%.

Пероксид водорода вводят в реакционную смесь в виде раствора в воде. Концентрация раствора может составлять любую удобную концентрацию от 1 до 100%. Наиболее предпочтительно использовать товарные формы пероксида водорода с концентрацией от 20 до 40%. Пероксид водорода можно добавлять единовременно или порционно. Наиболее предпочтительно, с целью контроля температуры реакционной среды, добавлять пероксид водорода постепенно в течение от 5 мин до 3 ч.

В одном из вариантов осуществления изобретения реакцию проводят в течение от 0,5 до 24 ч, предпочтительно от 1 до б ч, б наиболее предпочтительно от 2 до 4 ч.

В одном из вариантов осуществления изобретения температура реакции составляет от 40 до 100°С, предпочтительно от 50 до 80 °С, наиболее предпочтительно от 55 до 65°С. Температура выше верхнего предела приводит к образованию побочной D-винной кислоты, тогда как температура ниже нижнего предела не обеспечивает достаточной скорости реакции.

Стадия с) нейтрализация кислого цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция .

По окончании стадии эпоксидирования Ь) проводят нейтрализацию кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция путем добавления соединения кальция в количестве 0,6 экв. и доведения значения pH до 5-8.

Вводить соединение кальция можно в любом удобном виде, например, в виде сухого порошка, в виде суспензии в воде.

В случае использования суспензии соединения кальция, мольное соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 0,01:100 до 100:0,01, предпочтительно от 2:1 до 1:2, наиболее предпочтительно 1:1.

Стадия d) выдерживание цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция с получением кристаллической формы цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция, где кристаллы принадлежат к пространственной группе Р21/п, причем параметры кристаллической решетки при 22 °С составляют а=15.1916(2) А, Ь=8.9121(1) А, с=7. 4724(1) А, beta=103. 309(1)°.

Для получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция суспензию, полученную на стадии с) , выдерживают в течение от 24 до 240 ч, предпочтительно от 32 до 120 ч, наиболее предпочтительно от 48 до 96 ч.

В одном из вариантов осуществления изобретения выдерживание проводят при температуре от 10 до 60°С, предпочтительно от 20 до 40°С .

Образовавшиеся кристаллы цис-2,3-эпоксисукцината кальция отделяют от маточного раствора любым способом, например, декантированием, фильтрованием или центрифугированием. Полученные кристаллы цис-2,3-эпоксисукцината кальция по изобретению могут быть использованы как в качестве исходного компонента в органическом синтезе, так и в качестве затравки в способе получения цис-2,3-эпоксисукцината кальция, как описано ниже. Еще одним из аспектов реализации настоящего изобретения является способ получения кристаллической формы цис-2,3- эпоксисукцината кальция, включающий следующие стадии: a) неполная нейтрализация малеиновой кислоты или малеинового ангидрида первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция;

B) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция; c) добавление от 0,1 до 20 мае.% затравки; d) нейтрализация кислого цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция второй порцией соединения кальция с одновременной кристаллизацией цис-2,3-эпоксисукцината кальция, где затравка представляет собой кристаллическую форму цис-

2.3-эпоксисукцинат кальция, где кристаллы принадлежат к пространственной группе Р21/п, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют а=15.1916 (2) А, Ь=8.9121(1) А, с=7.4724(1) A, beta=103.309(1)°, и где стадию эпоксидирования Ь) проводят при pH не выше 3.

Стадия а) и стадия b идентичны описанным выше стадиям а) и Ь).

Стадия с) добавление затравки.

Затравку, представляющую собой кристаллическую форму цис-

2.3-эпоксисукцината кальция, где кристаллы принадлежат к пространственной группе Р21/п, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют а=15.1916(2) А, Ь=8.9121(1) А, с=7.4724(1) A, beta=103 .309(1)°, вносят в реакционную массу, полученную на стадии Ь) в количестве от 0,1 до 20 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 5 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,5 до 2% от массы выпадающего цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

При введении затравки в кристаллизатор, предпочтительно проводить интенсивное перемешивание для обеспечения образования достаточного количества зародышей новой кристаллической фазы. При использовании кристаллизатора с перемешивающим устройством, необходимо обеспечить достаточную скорость вращения, предпочтительно от 100 до 500 об/мин.

Стадия d) нейтрализация кислого цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция .

После введения в реакционную массу затравки (стадия с)) проводят нейтрализацию кислого цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция путем добавления соединения кальция в количестве 0,6 экв. и доведения значения pH до 5-8.

Вводить соединение кальция можно в любом удобном виде, например, в виде сухого порошка, в виде суспензии в воде.

В случае использования суспензии соединения кальция, мольное соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 0,01:100 до 100:0,01, предпочтительно от 2:1 до 1:2, наиболее предпочтительно 1:1. Наблюдается выпадение в осадок кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция по изобретению.

Полученную кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция используют в биотехнологической стадии раскрытия эпоксидного цикла при получении винной кислоты. Кроме того, кристаллическая форма цис-2,3-эпоксисукцината кальция может быть использована в получении (со)полимерных карбоксилатов, в частности, 2,3-полиэпоксисукцината натрия (PESA), используемых в синтетических моющих средствах, а также в качестве ингибиторов солеотложения в технике.

В полученный продукт может быть добавлен любой антислеживающий агент в количестве от 0,01 до 10 мас.%.

Частным примером использования кристаллической формы цис- 2,3-эпоксисукцината кальция по изобретению служит, но не ограничивается: получение L-(+)-винной кислоты, как описано, например, в GB1534195 A (Takeda Chemical Industries, опубл. 29.11.1978), получение поликарбокислатов, как описано, например, в US5770711 A (KIMBERLY CLARK СО, 23.06.1998).

Осуществление изобретения

Методы исследования цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

Элементный анализ проводили при помощи анализатора элементного состава «Elementar Vario MACRO CHNS».

Порошковая рентгенография

Первичный рентгенофазовый анализ образцов проводили на рентгеновском дифрактометре XRD-7000S (Shimadzu, Япония) , излучение СиКа (l=1,5418 А ₎ .

В дальнейшем, регистрацию прецизионной дифрактограммы порошка цис-2,3-эпоксисукцината кальция выполняли на дифрактометре STOE STADI-P (управляющее ПО WinXPow), излучение Со (кобальт) KΌίI, с первичным Ge (111) монохроматором, изогнутым по Иогансону, в геометрии Брегга-Брентано в режиме «на просвет» (симметричное сканирование w - 2Q) с использованием линейного газонаполненного позиционно-чувствительного детектора.

Для регистрации дифрактограммы образец перетирали в агатовой ступке и наносили на рентгенаморфную РЕТ-пленку, заранее смазанную тонким слоем вакуумной смазки. Толщину слоя образца подбирали эмпирически по интенсивности сигнала и соотношению «сигнал/фон» . Сверху образец закрывали аналогичной майларовой пленкой и помещали в кольцевой держатель.

Инфракрасная спектроскопия (ИК)

ИК спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре Varian Excalibur НЕ 3600 (Австралия) на приставке НПВО с кристаллом ZnSe/алмаз в области частот 400-4000 см ^-1 .

Гранулометрический состав кристаллов

Гранулометрический состав кристаллов цис-2,3- эпоксисукцината кальция определяли на аппарате для рассева частиц HAVER EML digital plus. Для рассева использовали набор сит с диаметром ячеек: 0,7; 0,6; 0,5; 0,4; 0,3; 0,2; 0,1; 0,063; 0,038 мм. Время рассева - 15 минут. Массу порошка на ситах определяли гравиметрическим методом.

Высокоэффективная жидкостная хроматох’рафия

Цис-2 ,3-эпоксисукцинат кальция представляет собой практически нерастворимую соль (растворимость в воде составляет 1 мас.%), поэтому анализ его чистоты вызывает затруднения.

Для определения чистоты продукта были подобраны условия для перевода цис-2,3-эпоксисукцината кальция в кислую форму обработкой серной кислотой в течение 4 ч при температуре 10-20°С. Анализ методом ВЭЖХ проводился с использованием хиральной колонки SUMICHIRAL ОА-5000, размер пор 5 цш, размеры колонки 4,6 мм х 50 мм, производства SCAS (Sumika Chemical Analysis Service) .

Получение затравки

98 г (1 моль) малеинового ангидрида растворяли в 400 г воды в трехгорлой колбе. Затем добавляли 50 г (0,5 моль) карбоната кальция. Общее время добавления карбоната кальция составляло 10 минут. После окончания реакции в колбу добавляли 4,4 г дигидрата вольфрамата натрия, нагревали реакционную массу до 60°С и дозировали 116,2 г 35 мас.% раствора перекиси водорода через капельную воронку в течение 1 часа. По окончании дозирования всей перекиси водорода реакцию проводили в течение 1 часа. После этого охлаждали реакционную массу до 30°С и постепенно добавляли 49 г карбоната кальция, после чего реакционную массу охлаждали до 15-20°C. Полученную суспензию цис-2,3-эпоксисукцината кальция выдерживали в течение 72 ч. При этом происходило образование крупных сростков кристаллов (до 5 мм) в смеси с первоначальными мелкодисперсными кристаллами, из которой хорошо отделялась водная фаза. Смесь фильтровали и сушили на воздухе. Далее смесь кристаллов просеивали и отделяли крупные кристаллы (более 0,5 мм). Получали 100 г (41% от теоретического выхода) крупных кристаллов и 30 г (12% от теоретического выхода) мелких кристаллов. Крупные кристаллы размалывали в агатовой ступке. В дальнейшем полученную соль использовали в качестве затравки для получения новых порций соли.

Пример 1 (Сравнительный по прототипу). Получение цис-2,3- эпоксисукцината кальция.

В круглодонной трехгорлой колбе, объемом 1 л растворяли 98 г (1 моль) малеинового ангидрида в 400 г воды. К полученному раствору малеиновой кислоты порционно добавляли 50 г (0,5 моль) сухого карбоната кальция. Контроль окончания реакции осуществляли по окончанию газообразования. pH раствора кислого малеата кальция при проведении реакции эпоксидирования равен 3.

Затем в полученную массу, добавляли 4,4 г (0,013 моль) катализатора - дигидрата вольфрамата натрия. Полученную реакционную массу нагревали до 60°С, затем, в течение 1 часа через капельную воронку дозировали 116,2 г 35 мас.% (1,2 моль) раствора перекиси водорода. Во время добавления перекиси водорода осуществляли контроль температуры реакционной массы, не допуская перегрева смеси выше 65°С. После окончания дозирования всей перекиси водорода реакционную массу оставляли при температуре 60°С и перемешивании на 1 час для прохождения реакции эпоксидирования до завершения.

После окончания реакции реакционную смесь, содержащую кислый эпоксисукцинат кальция, охлаждали до 20°С и постепенно добавляли еще 50 г сухого карбоната кальция. Контроль окончания реакции осуществляли по окончании газообразования. Далее полученную массу дополнительно охлаждали до 15-20°С. Полученный продукт цис-2,3-эпоксисукцинат кальция образовывал плотную массу, не отделяющуюся от водной фазы. К реакционной массе добавляли 500 мл промывочной воды, при этом кристаллы равномерно распределялись по объему водной фазы. Затем отделяли кристаллическую фазу от водной при помощи вакуум-фильтрования на фильтре с размером пор 3-5 мкм с разрежением 100 мбар. Фильтрование проводили в течение не менее 60 минут из-за медленного разделения жидкой и твердой фаз. Масса после осушки составила 226,6 г (86,5%).

Гранулометрический состав продукта, полученного по Примеру 1, представлен в Таблице 1.

Содержание D-винной кислоты в полученном по Примеру 1 цис- 2 ,3-эпоксисукцинате кальция, представлено в Таблице 2.

Пример 2 (Сравнительный). Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Проведение реакции эпоксидирования при pH 4

Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция проводили аналогично Примеру 1, за исключением того, что на стадии нейтрализации кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция в реакционную массу подавали затравку в количестве 1% (2,6 г) от массы продукта. Масса кальция цис-2,3-эпоксисукцината после осушки составила 242,0 г (92,2%).

Гранулометрический состав продукта, полученного по Примеру 2 представлен в Таблице 1.

Содержание D-винной кислоты в полученной по Примеру 2 кристаллической модификации цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция, представлено в Таблице 2.

Пример 3. Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Проведение реакции эпоксидирования при pH 2.

Способ получения цис-2,3-эпоксисукцината кальция отличается от приведенного в Примере 2 тем, что реакция эпоксидирования кислого малеата кальция проводилась при pH 2, при этом отношение количества малеиновой кислоты в растворе при получении кислого малеата кальция к количеству карбоната кальция было 1:0,4 соответственно. Масса цис-2,3-эпоксисукцината кальция после осушки составила 245,5 г (93,5%).

Гранулометрический состав продукта, полученного по Примеру 3, представлен в Таблице 1.

Содержание D-винной кислоте в полученной по Примеру 3 кристаллической модификации цис-2,3-эпоксисукцината кальция представлено в Таблице 2.

Пример 4. (Сравнительный) Получение кальция цис-2,3- эпоксисукцината . Проведение реакции эпоксидирования при pH 5.

Способ получения цис-2,3-эпоксисукцината кальция отличается от приведенного в Примере 2 тем, что реакция эпоксидирования кислого малеата кальция проводилась при pH 5, при этом отношение количества малеиновой кислоты в растворе при получении кислого малеата кальция к количеству карбоната кальция было 1:0,6 соответственно. Масса цис-2,3-эпоксисукцината кальция после осушки составила 246,3 г (93,8%).

Гранулометрический состав продукта, полученного по Примеру , представлен в Таблице 1.

Содержание D-винной кислоты в полученной по Примеру 4 кристаллической модификации цис-2 ,3-эпоксисукцината кальция представлено в Таблице 2.

Пример 5. Получение цис-2 ,З-эпоксисукцината кальция. Проведение реакции эпоксидирования при pH 2 (масштабировании процесса) .

В 50 л стеклянном реакторе, растворяли 3500,74 г (35,7 моль) малеинового ангидрида в 7142,86 г воды, в полученный раствор малеиновой кислоты добавили 69,62 г затравки. К полученной реакционной массе добавляли суспензию карбоната кальция, причем отношение количества малеиновой кислоты в растворе при получении кислого малеата кальция к количеству карбоната кальция было 1:0,4 соответственно. Затем в полученную массу, добавляли 157,31 г (0,54 моль) катализатора - дигидрата вольфрамата натрия. В полученную реакционную массу, нагретую до 60°С, в течение 3 часов через капельную воронку дозировали 4161,97 г (42,83 моль) 35 масс. % раствора перекиси водорода. Во время добавления перекиси водорода осуществлялся контроль температуры реакционной массы, не допуская перегрева смеси выше 65°С. После окончания дозирования всей перекиси водорода реакционную массу оставляли при нагревании 60°С и перемешивании на 1 час для прохождения реакции эпоксидирования до конца.

После этого при перемешивании порционно добавляли оставшуюся суспензию карбоната кальция. Контроль окончания реакции осуществляли по окончанию газообразования, выдержка при перемешивании и нагреве до 60° полученной реакционной массы составляла 30 мин.

Осушка на воздухе заняла 48 часов. Масса после осушки составила 8229,08 г (92,0%).

Гранулометрический состав продукта, полученного по Примеру

5, представлен в Таблице 1.

Содержание D-винной кислоты в полученной по Примеру 5 кристаллической модификации цис-2,3-эпоксисукцината кальция представлено в Таблице 2.

Таблица 1 - Гранулометрический состав цис-2,3- эпоксисукцината кальция.

Таблица 2 - Содержание D-винной кислоты, полученное методом ВЭЖХ-анализа.

Как иллюстрирует Таблица 2 для Примеров 3 и 5 проведение реакции эпоксидирования при pH 2 и при мольном соотношении количества малеиновой кислоты к количеству карбоната кальция равном 1:0,4 соответственно при всех прочих условиях неожиданно приводит к снижению содержания D-винной кислоты в целевом продукте - кристаллической модификации цис-2,3-эпоксисукцинате кальция. Также при сравнении распределения частиц для Примеров 3 и 5 наблюдается увеличение фракции меньше 100 мкм. Такое распределение фракции способствует ускорению реакции ферментативного гидролиза цис-2,3-эпоксисукцината кальция в тартрат кальция.

Определение строения цис-2,3-эпоксисукцината кальция.

По данным анализа рентгенограммы продуктов, полученных при получении затравки, и повторных рентгенограмм (порошка по Примеру 4) проводили Рентх>енофазовый и рентгеноструктурный анализ .

Качественный рентгенофазовый анализ проводили с использованием БД ICDD PDF-2 (2003 г.в.) и поисковой системы Crystallographies Search-Match 3.0. Полученные результаты не позволили провести отнесение рефлексов к известным кристаллическим фазам. Профильный анализ рефлексов выполняли в ПО WinXPow. Для моделирования рефлексов использовали функцию pseudo-Voigt с постоянным по всему угловому диапазону значением параметра h. Профильный анализ проводили в диапазоне 8-52 °2Q. Для моделирования зависимости полуширин рефлексов от угла использовали функцию Кальотти с варьируемым параметром W (V и U принимали равными нулю в связи с работой в узком угловом диапазоне) . Индицирование дифрактограммы проводили в ПО STOE WinXPow с использованием ПО DICVOL. Полученные параметры были дополнительно уточнены с учетом возможного сдвига нуля (линейное приближение) . Полученные в результате индицирования параметры приведены в Таблице 3.

На основании полученных при индицировании данных дифрактограмма была уточнена методом ЛеБеля в ПО Jana2006. Исходное уточнение проводили для пространственной группы Р2/т (максимальной симморфной для моноклинной сингонии), затем - для группы Р21/п.

Таблица 3. Параметры элементарной ячейки и критерий качества индицирования

Решение кристаллической структуры осуществляли методами прямого пространства в ПО FOX (Free Object for Xtallograhy). Решение проводили методом Монте-Карло в приближении постоянной заселенности позиций и штрафа за сближение атомов на расстояние менее 0.8А. В результате решения и уточнения структуры получили результаты, приведенные в Таблице 4. Уточнение кристаллической структуры позволило достичь высококачественного соответствия между теоретической и экспериментальной дифрактограммами . Результаты полнопрофильного уточнения приведены на Фиг.4.

Координационные полиэдры кальция представлены на Фиг. 5. Ионы кальция имеют восемь лигандов каждый, с двумя мостиковыми молекулами воды. Каждый эпоксисукцинат-анион является тридентатным лигандом и соединяется только с одним ионом кальция. Следует отметить наличие в кристаллической структуре не связанной с кальцием молекулы НгО.

По данным элементного анализа, кристаллы второй кристаллической модификации содержат С - 17,69% Н - 4,62%. По формуле пентагидрата цис-эпоксисукцината кальция СзН^ОюСа теоретически С 18,46%, Н - 4,62%.