Verfahren zur Herstellung von dermatologischen und kosmetischen

Präparaten

Technisches Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von dermatologischen und kosmetischen Präparaten mit ausgeprägten lamellaren Strukturen unter Verwendung von hydriertem Phosphatidylcholin.

Stand der Technik

Bereits 1995 wurden vom Erfinder und Anmelder Produkte mit der Bezeichnung DMS (Derma Membran Struktur) entwickelt und vertrieben, welche auf der Basis von hydriertem Phosphatidylcholin, mittel kettigen Triglyceriden, kosmetischen Wirkstoffen und mittels Hochdruck- homogenisation hergestellt wurden. Diese kosmetischen Produkte konnten auf herkömmliche Emulgatoren gänzlich verzichten. Die lipophilen und hydrophilen Bestandteile der Creme wiesen außerdem erstmals lamellare Strukturen auf, ähnlich die der Lipidmatrix des Stratum corneum.

Die lamellaren Strukturen entsprechen der Hautphysiologie und dienen der Haut zum Schutz gegen das Eindringen von äußeren Substanzen und regeln den transepidermalen Wasserverlust durch die Haut.

Die Ausbildung der lamellaren Strukturen ist von den geometrischen Packungsfaktoren abhängig, wie das Volumen der Fettsäureketten, die kritische Kettenlänge und von der Kopfgruppe eingenommene Fläche (Israelachvili, J. N. In Intermolecular and Surface Forces 2. Ed.; Jovanovich, H. B.; Academic Press Ltd., London 1994). Dies bedeutet, dass nicht jede amphiphile Substanz lamellare Strukturen oder Membrane ausbilden kann. Das bekannteste Lipid, welches zur Ausbildung solcher lamellaren Strukturen fähig ist, ist das Phosphatidylcholin (PC), auch Bestandteil der menschlichen Zellmembranen. Phosphatidylcholin ist in einer hohen Konzentration im Sojalecithin zu finden.

Die DE 19857492, EP 1259218 und DE 10 2006015544 der Firma Kuhs GmbH beschreiben Formulierungen auf der Basis von hydriertem Phosphatidylcholin, mittel kettigen Triglyceriden, versetzt mit unterschiedlichen Wirkstoffen. Die Herstellung dieser Formulierungen kann jedoch nicht mit üblichen Emulgierverfahren erfolgen. Zur Herstellung benötigt man eine spezielle Hochdruckhomogenisation, wobei der Prozess auch mehrfach durchlaufen werden muss und bei einer Temperatur von 70- 80°C erfolgen muss (Hans Lautenschläger, Österreichische Apothekerzeitung, 56 (14), 679 (2002).

Die DE 10201 1 1 10749 von Gabriele Blume beschreibt ein Herstellverfahren, wonach mit einfacher Emulsionstechnik Präparate mit lamellarer Struktur hergestellt werden können. Hierbei wird jedoch das für die Haut so wertvolle Phosphatidylcholin durch Sucrosetristearate ersetzt.

Phosphatidylcholin, besonders das hydrierte, zeigt jedoch eine ausgeprägte barrierestabilisierende Wirkung. Die Hautbarriere wird durch PC-H-haltige Präparate mit lamellarer Struktur derart stabilisiert, dass sich nach der Applikation der Transepidermale Wasserverlust (TEWL) nur geringfügig ändert, wenn äußerliche Stoffe auf die Haut einwirken. Der so erhaltene Schutz zeichnet sich darüber hinaus durch eine hohe Wasserresistenz und Schweißfestigkeit aus. Aus diesem Grund ist der Einsatz von hydriertem Phosphatidylcholin äußert wünschenswert für kosmetische oder dermatologische Präparate.

Wünschenswert ist besonders auch die Einlagerung von biologischen Zellmaterialien zwischen den lamellenartigen Strukturen, welche jedoch häufig erst aus den Zellen herausgelöst werden müssen bzw. aufgeschlossen werden müssen und welche sehr empfindlich sind für Oxidation und Temperatur. Das bedeutet, dass die biologischen Bestandteile vorzugsweise sofort nach dem Zellaufschluss in den lamellaren Strukturen eingelagert werden sollten und dies bei Raumtemperatur (18-25°C). Dieses ist jedoch mit den oben beschriebenen Verfahren nicht möglich.

Aufgabe dieser Erfindung

Aufgabe dieser Erfindung war es ein Verfahren zu entwickeln, mit welchem es möglich ist, unter Verwendung der bereits seit 1995 bekannten Inhaltsstoffe für Membran Struktur Cremes, insbesondere unter Verwendung von hydriertem Phosphatidylcholin, stabile Cremegrundlagen zur topischen Anwendung herzustellen, welche eine qualitativ und quantitativ ausgeprägte lamellare Struktur aufweisen und in denen Wirkstoffe und biologische Materialen bei Raumtemperatur, in einem Arbeitsgang aufgeschlossen (d.h. aus ihren Zellen herausgelöst und Agglomerate aufgespalten) und direkt zwischen den sich bildenden lamellaren Strukturen eingelagert werden können.

Beschreibung der Erfindung

Diese Aufgabe wird bei dem Verfahren der eingangs genannten Art erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass die Herstellung der Präparate unter Einwirkung von Ultraschallwellen erfolgt.

Es wurde überraschend gefunden, dass Ultraschallgeräte, wie sie auch für den Aufschluss von biologischem Material im Labor verwendet werden, bei der Anwesenheit von geeigneten Membranlipiden nicht nur die enthaltenen Zellen aufschließen, sondern spontan auch quantitativ sehr ausgeprägte lamellare Strukturen erzeugen. Dies geschieht bereits bei Raumtemperatur (18-25°C) in einer erstaunlich guten, homogenen Qualität, wobei die anwesenden Wirkstoffe und intrazellulären Materialien sehr stabil in die lamellaren Schichtstrukturen eingeschlossen werden. Hierdurch werden empfindliche Substanzen besonders gut vor Oxidation und Zersetzung geschützt. Durch eine sog. Kryofixierung und anschließender Mikroskopischer Betrachtung im REM konnte festgestellt werden, dass die multilamellaren Schichten wesentlich ausgeprägter entstehen, als dies bei der herkömmlich Hochdruckhomogenisation der Fall ist.

Ein weiterer wichtiger Vorteil bei dem erfindungsmäßigen Herstellverfahren, ist die Möglichkeit sehr kleine Einheiten von 20-50 ml, mit individuellen, auf den Hauttyp abgestimmte Rezepturen herzustellen.

Galenische Zubereitungen für kosmetische oder dermatologische Produkte bestehen überwiegend aus einer Wasser- und einer Fettphase. Beide Phasen werden üblicherweise mit der Hilfe von entsprechenden Emulgatoren und mit dem Einsatz von schnelllaufenden Rührern, Mixern oder dergleichen vermengt bzw. emulgiert.

Hierbei ist es wichtig, dass sich die innere Phase möglichst fein in der äußeren Phase verteilt, sodass eine ausreichende Stabilität und Lagerzeit erreicht wird. Eine ausreichende Menge an Emulgatoren und Konservierungsstoffen ist außerdem notwendig um eine praxisgerechte Lagerzeit der Produkte zu gewährleisten.

Emulgatoren und auch Konservierungsstoffe sind jedoch Stoffe welche die Haut belasten und häufig Auslöser von Allergien sind.

Es ist deshalb wünschenswert Präparate, insbesondere für dermatologische Anwendungen herzustellen, welche sehr wenig oder überhaupt keine Emulgatoren und Konservierungsstoffe enthalten.

Apotheker und Kosmetikerinnen stellen deshalb immer häufiger Präparate frisch her, was jedoch einen enormen Aufwand darstellt. Es müssen die Bestandteile nach einer Rezeptur in einem Gefäß abgewogen und erhitzt werden, bevor sie dann mit einem Homogenisator emulgiert und abgefüllt werden können. Die Gefäße und Rührer müssen danach gereinigt werden. Dabei geht viel Zeit und auch Material verloren. Durch die erfindungsmäßige Einbnngung von Ultraschallwellen (dies kann beispielsweise auch von außen durch die Gefäßwand geschehen), kann in weniger als einer Minute ein kosmetisches- oder dermatologisches Präparat hergestellt werden, ohne chemische Emulgatoren und dies bei Raumtemperatur, auch unter Verwendung von temperaturempfindlichen, biologischen Materialien. Hierbei können auch Voremulsionen zum Einsatz kommen, welche dann erst in einem zweiten Schritt, zu einem beliebigen späteren Zeitpunkt vermengt werden mit zusätzlichen dermatologischen und/oder kosmetischen Wirkstoffen, beispielsweise mit biologischen Zellmaterialien, Blutbestandteilen wie beispielsweise Blutplasma oder Blutserum, pflanzlichen Ölen, Vitaminen, Peptiden, Hyaluronsäuren, Pflanzenextrakten, Fruchtsäuren und dergleichen.

Die oben beschriebene Ultraschalleinbringung kann bereits bei der Herstellung der Voremulsion erfolgen und/oder nach dem Zufügen der Zusatzstoffe in einem zweiten Arbeitsgang.

Die Einbringung des Ultraschalls in der Voremulsion hat den Zweck, mit Hilfe der anwesenden Membraniipide, vorzugweise Phosphatidylcholin hydriert und/oder nicht hydriert, möglichst feine Öltröpfchen zu erzeugen, im Bereich von 5-500nm, vorzugsweise in einer Größe von 50-250 nm, welche dann im beschriebenen zweiten Arbeitsschritt, bei der Einbringung der Zusatzstoffe, besonders feine lamellare Schichten bilden.

Hierbei ist es wichtig, dass während des zweiten Arbeitsschrittes, also unmittelbar während der Einbringung der oben beschriebenen Zusatzstoffe in die Voremulsion, auch einwertige und/oder mehrwertige Alkohole mit einem Prozentsatz von 1-20%, vorzugsweise 3-10% bezogen auf die Gesamtformulierung, mit in die Voremulsion eingebracht werden.

Bei den einwertigen und/oder mehrwertigen Alkoholen handelt es sich vorzugsweise um Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylalkohol, Phenoxyethanol, Pentylen-, Butylen- oder Hexylenglycol. Begriffsdefinitionen

Die in dieser Schrift benutzten Begriffe werden im Folgenden genauer definiert.

Ultraschallgeräte

Ultraschallgeräte gibt es in unterschiedlichen Ausführungen und Leistungen. Für die erfindungsmäßige Ultraschalleinbringung werden Geräte benötigt, welche ausreichend Energie liefern, die benötigt wird, um eine flüssige Phase (Fett-Phase) in kleine Tropfen in einer zweiten Phase (beständige Phase) zu dispergieren. In diesem Beschallungsfeld verursachen implodierende Kavitationsblasen intensive Schockwellen in der Flüssigkeit und erzeugen als Konsequenz Flüssigkeitsstrahlen von sehr hoher Geschwindigkeit. Die neu entstandenen Tropfen der dispergierten Phase richten sich mit Hilfe der Membraniipide sofort aus und bilden lamellenartige Strukturen mit einer Dicke von wenigen Nanometern, wobei sich dann die lipophilen Phasen und die hydrophilen Phasen alternierend aufschichten. Die Schwingungsamplituden des eingebrachten Ultraschalls bewegen sich dabei vorzugsweise von ungefähr 1 bis 200 Mikrometer, während die Hochdruck- und Niederdruck-Zyklen zwischen 15.000-30.000 Zyklen/Sek., vorzugsweise bei 20.000 Zyklen/Sek. betragen.

Zell- und Gewebeaufschluss

Werden Flüssigkeiten mit hoher Intensität beschallt, erzeugen die Schallwellen im flüssigen Medium alternierende Hochdruckzyklen (Kompression) und Niederdruckzyklen (Rarefaktion), deren Schwingungsrate von der Frequenz abhängt. Während eines Niederdruckzyklus bilden die hochenergetischen Ultraschallwellen kleine Vakuumblasen oder Hohlräume in der Flüssigkeit. Erreichen diese Blasen ein Volumen, bei dem sie keine weitere Energie absorbieren können, platzen sie während eines Hochdruckzyklus. Dieses Phänomen wird als Kavitation bezeichnet. Während der Implosion werden lokal sehr hohe Temperaturen (ca. 5000K) und Drücke (ca. 2000atm) erreicht. Zudem entstehen durch die Implosion der Kavitationsblasen Flüssigkeitsstrahlen mit Geschwindigkeiten von bis zu 280m/s. Die Scherkräfte schließen die Zellhülle mechanisch auf und steigern dadurch den Materialaustausch. Zur gleichen Zeit bilden sich mit Hilfe der Membranlipide (hydriertes Phosphatidylcholin) die lamellaren Schichten in denen das intrazelluläre Material spontan eingelagert wird.

Biologisches Zellmaterial

Unter biologischem Zellmaterial werden in dieser Patentschrift Materialien verstanden, welche aus biologischen Zellen herausgelöst wurden. Diese können pflanzlichen Ursprungs sein, wie z.B. Algen und/oder tierischen- oder menschlichen Ursprungs. Sie können aus Geweben und/oder aus Körperflüssigkeiten, wie beispielsweise Blut stammen und/oder aus Mikroorganismen wie Hefen oder Bakterien.

Beispielrezepturen

Beispiel 1 :

Herstellung einer Membran Struktur Creme mittels Ultraschall:

2% Phosphatidylcholin hydriert

25% Mandelöl

3% Sheabutter

5% Pentylenglycol

65% Wasser

Beispiel 2:

Herstellung einer Membran Struktur Creme unter Verwendung eines lamellaren Vorkonzentrates und Einbringung von intrazelluläres Material aus Hefezellen:

10% MS-Konzentrat (Hergestellt mit hydriertem Phosphatidylcholin, Neutralöl und über einen Spalthochdruckhomogenisator homogenisiert) 24% Neutralöl (mittel kettige Triglyceride)

4% Pentylenglycol

2% Hefezellen-Aufschwämmung

60% Wasser

Herstellungsverfahren:

Die Komponenten werden in einen Glasbehälter gegeben, welcher verschlossen wird und in das Ultraschallgerät gegeben wird, welches den Ultraschall von außen durch die Wandung einbringt. Bereits nach einer Minute zeigt sich die Bildung einer homogenen Crememasse.

Beispiel 3:

Herstellung einer Tages-Creme mittels Ultraschall und Einlagerung von intrazellularen Materialien aus Algen:

2 % hydriertes Phophatidylcholin

35 % Mandelöl raffiniert

5 % Pentylenglycol nat.

0,2% Natrium-Hyaluronat

10 % Algen-Aufschwämmung

0,3 % Parfümöl

47,5% Wasser demin.

Herstellungsverfahren:

Die Komponenten werden in einen Glasbehälter gegeben, welcher verschlossen wird und in das Ultraschallgerät gegeben wird, welches den Ultraschall von außen durch die Wandung einbringt. Bereits nach einer Minute zeigt sich die Bildung einer homogenen Crememasse.

Diese Beispielrezeptur zeigt eine sehr schöne Konsistenz und eine sehr gute Lagerstabilität von mehr als 30 Monaten. Sie weist außerdem eine vollständige lamellare Struktur auf, wodurch sie optimal von der Haut aufgenommen wird und deren Schutzbarriere verstärkt. Beispiel 4:

Herstellung einer Anti-Aging-Pflegecreme mittels Verwendung einer Voremulsion:

Voremulsion:

30% Olivenöl

3% Phosphatidylcholin hydriert

1 % Phosphatidylcholin nicht hydriert

3% Glycerin

63% Wasser

Die Bestandteile der Voremulsion werden auf 70 °C erhitzt und mit Ultraschall beauftragt, bis eine homogene Milch entstanden ist mit eine Tröpfchengröße von 50-200 nm.

Diese Voremulsion kann unter Luftabschluss über mehrere Monate gelagert werden.

Einbringung von Zusatzwirkstoffen zu einem späteren Zeitpunkt:

43 g Voremulsion

6 g Squalan

6 g Avocadoöl

3 g Pentylenglycol

1 g Hyaluronsäure-Lösung (1 %-ig)

1g Blutserum

Die Komponenten werden vermischt, wodurch sich unmittelbar aus den Nanopartikeln der Voremulsion feine, lamellare Schichtstrukturen bilden, was an einer deutlichen Viskositätserhöhung erkennbar ist, während die zugesetzten Wirkstoffe, wie Oele, Blutbestandteile und Hyaluronsäure sich zwischen den lamellaren Schichtungen einlagern.