Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N- <BR> <BR> <BR> Methyl-N-1 (1 S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl) ethyl]-2,2-diphenylacetamid Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur wahlweisen Herstellung von N-Methyl-N-[(1 S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2,[(1 S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2, 2-di- phenylacetamid oder N-Methyl-N- [ (1 R)-1-phenyl-2- ( (3R)-3-hydroxypyrroli- din-1-yl)-ethyl]-2,2-diphenylacetamid, sowie der neuen Verbindungen N- Methyl-N-[(1 S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan][(1 S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan] und N- Methyl-N-[(1 R)-1-phenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan], die als Zwischenprodukte in diesem Verfahren entstehen.

Wie von Barber et al. (B. J. Pharmacol. (1994), 113,1317-1327) beschrie- ben, besitzen sowohl die Verbindung N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3- hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2, 2-diphenylacetamid, als auch ihre physiolo- gisch verträglichen Salze wertvolle pharmakoiogische Eigenschaften wie eine analgetische, antiinflammatorische und aquaretische Wirkung, so daß sie besonders zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet sind.

Es wurde, wie in der Patentanmeldung DE 1 95 23 502 bzw. EP 752 246 beschrieben, gefunden, daß diese Verbindung eine besonders wirksame Verbindung ist, die sich als Arzneimittel zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen in ganz besonderer Weise eignet. Insbesondere ist diese Verbindung bei dieser Indikation einsetzbar und wirksam, da sie gleichzeitig die mit dieser Erkrankung verbundenen Schmerzen lindert und im akuten Fall eines durch die entzündliche Darmerkrankung drohenden bzw. hervorgerufenen Darmverschlusses die Motorik des Darms wieder normalisiert oder wieder in Gang setzt, ohne spürbare Nebenwirkungen hervorzurufen. Außerdem kann die Verbindung bei nicht-entzündlichen Darmerkrankungen wie IBS (Irritable Bowel Syndrome) eingesetzt werden.

In den Patentanmeldungen DE 40 34 785 A1 und DE 42 15 213 A1 bzw.

EP 0 569 802 A1 ist die Herstellung von N-Methyl-N- [ (1S)-1-phenyl-2- ( (3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2, 2-diphenylacetamid durch Umsetzung von (2S)-2-N-Carboxyethyl-2-phenylglycin-N, N- [ (3S)-3- hydroxy-tetramethylamid mit Diphenylacetylchlorid beschrieben. Wie in DE 42 15 213 beschrieben, ist die Ausgangsverbindung (2S)-2-N-Carboxy-

ethyl-2-phenylglycin-N, N- [ (3S)-3-hydroxytetramethylenamid, auch als (1S)- [1-N-Methyl-amino-l-phenyl-2- ( (3S)-3-hydroxy-pyrrolidino) ethan benannt, herstellbar, indem (1S)-1-Amino-1-phenyl-2-chlorethan mit (3S)-3-Hydroxy- pyrrolidin umgesetzt und anschließend mit Methyljodid methyliert wird.

Probleme dieser Herstellungsmethode bestehen jedoch in der Löslichkeit der Ausgangsprodukte und darin, daß im Anschluß an die Synthese das erhaltene, durch Nebenprodukte verunreinigte racemische Produktge- misch aufwendig aufgetrennt werden muß. Das bisher bekannte Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin- 1-yl)-ethyl]-2,2-diphenylacetamid ist daher aufwendig und teuer und führt zu geringen Ausbeuten bezogen auf die eingesetzten Ausgangsverbin- dungen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein in einfacher Weise durchführbares und preiswertes Verfahren zur Herstellung von N-Methyl- <BR> <BR> <BR> N-[(1 S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2, 2-diphenyiacet- amid bzw. bei Einsatz der enantiomeren Edukte von N-Methyl-N-[(1 R)-1- phenyl-2- ( (3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2, 2-diphenylacetamid zur Verfügung zu stellen, das von preiswerten, gut löslichen Ausgangspro- dukten ausgeht, die zu einem möglichst enantiomerenreinen Produkt führen, das sich dann anschließend in einfacher Weise isolieren und reinigen äßt.

Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei entweder die bisher nicht bekannte Verbindung N-Methyl-N- [ (1 S)-1- phenyl-2- ( (3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan] als neues Zwischenprodukt zur Herstellung von N-Methyl-N-[(1 S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin- 1-yl) ethyl]-2,2-diphenylacetamid verwendet wird oder N-Methyl-N- [ (1 R)-1- phenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan] als((3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan] als neues Zwischenprodukt zur Herstellung von N-Methyl-N-[(1 R)-1-phenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrrolidin- 1-yl) ethyl]-2,2-diphenylacetamid.

Es wurde gefunden, daß sich Verbindungen der Formel (III)

worin R und R2 die folgenden Bedeutungen haben, R H, OR'oder SR', R'A, Aryl, Heteroaryl, Si (R3) 3 oder COR3, R2 H, A, Aryl, Heteroaryl sowie Si (R3) 3 oder COR, R3 H, A, Aryl oder Heteroaryl, A geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, in hohen Ausbeuten und enantiomerenrein darstellen lassen, indem, je nach gewünschtem Endprodukt, (3S)-3-Hydroxypyrrolidine oder (3R)-3- Hydroxypyrrolidine der Formel (II) worin R2 H, A, Aryl, Heteroaryl sowie Si (R3) 3 oder COR3 und R3 H, A, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder deren Saize, gebildet mit HCI, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 oder geeigneten organischen Säuren, mit entsprechenden (S)-oder (R)-enantiomeren Formen von N- substituierten Phenylglycinen der Formel (I)

worin R H, OR'oder SR', R'A, Aryl, Heteroaryl, Si (R3) 3 oder COR R3 H, A, Aryl oder Heteroaryl, M H oder ein Kation aus der Gruppe Alkali, Erdalkali, Ammonium oder Alkylammonium bedeuten, amidisch gekuppelt werden.

Alkyl hat 1 bis 6, vorzugsweise 1,2,3 oder 4 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2-oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3-oder 4- Methylpentyl, 1, 1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-oder 3,3-Dimethylbutyl, 1-oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-oder 1,2,2-Trimethylpropyl.

Aryl bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder ein-oder zweifach durch Hal, OA oder Alkyl substituiertes Phenyl, fermer z. B.

Biphenyl oder Naphthyl.

Heteroaryl bedeutet vorzugsweise z. B. Furanyl, Thiophenyl, Pyridinyl, Pyrrolyloder Thiazolyl.

Si (R3) 3 bedeutet vorzugsweise z. B. Si (CH3) 3.

COR3 bedeutet vorzugsweise z. B. Acetyl oder Benzoyl.

R bedeutet vorzugsweise insbesondere z. B. Methoxy oder Ethoxy.

mit einer wäßrigen Phase, erneutes Aufkonzentrieren und Kristaliisation aus dem Filtrat isoliert.

1H-NMR : D6-DMSO+TFA ; 5,1 (s), PhCH2R ; FAB-MS : 355 (M+1)", 311,196,176 ; Konsistenz : Öi ; [α]D20=+108, c=1 in Methanol 108, c=1 in Methanol.

Beispiel 3 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2S)-N-Carboxvethvl-2-Phenviq Iycin-N. N-f (3S)-3-hvd roxy-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> tetramethyienamidl 3. a) Aus (2S)-N-Carboxyethyl-2-phenytglycin (aus (S)- (+)-alpha-Amino- phenylessigsäure und Chlorkohlensäureethylester z. B. nach Bodurow, C.

C. ; Boyer, B. D. ; Brennan, J. ; Bunnell, C. A. ; Burks, J. E. ; et al., Tetrahedron Lett., EN, 30 (18) [1989] 2321-2324) und (3S)-3-Hydroxypyrrolidin (erhältlich aus kommerziellem (S)-1-Benzyl-3- pyrrolidinol z. B. nach Bhat, Krishna L. ; Flanagan, Denise M. ; Joullie, Madeleine M., Synth. Commun., EN, 15 (7) [1985] 587-598 oder Nayfor, Alan ; Judd, Duncan B. ; Scopes, David I. C. ; Hayes, Ann G. ; Birch, Philip J., J. Med. Chem., EN, 37 (14) [1994] 2138-2144) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Unter Stickstoffatmosphäre werden 16,7 g (2S)-N-Carboxyethyl-2-phenyl- glycin in 100 ml Tetrahydrofuran in der Kälte mit 8,3 ml 4-Methylmorpholin und einer Lösung aus 7,1 ml Ethylchlorformiat und 20 ml Tetrahydrofuran versetzt und dann 60 min gerührt. Dann wird eine Lösung aus 6,5 g (3S)- 3-Hydroxypyrrolidin und 30 mi Tetrahydrofuran zugeben. Nach 18 Stunden Rühren wird der angefallene Niederschlag abgetrennt und das (2S)-N- Carboxyethyl-2-phenylglycin-N, N- [ (3S)-3-hydroxy-tetramethylenamid mit laborüblichen Methoden durch Aufkonzentrieren, Aufnehmen in einem

R'bedeutet insbesondere z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Si (CH3) 3 oder Acetyl.

R2 bedeutet insbesondere z. B. H, tert.-Butyl, Si (CH3) 3, Acetyl, Benzyl oder Benzol, ganz besonders bevorzugt ist H.

Die hergesteliten Amide der Formel (III) lassen sich in einfacher Weise reduktiv, gegebenenfalls durch Abspaitung der Schutzgruppe der Hydroxyigruppe des Pyrrolidins in N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3- <BR> <BR> <BR> hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan] oder N-Methyl-N- [ (1 R)-1-phenyl-2- ( (3R)-3- hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan] der Formel (IV) überführen.

Durch Umsetzung mit aktivierten Carbonsäuren der Formel (V) worin R4 F, Cl, Br, I, OA oder O-CO-A bedeutet, lassez sich aus den freien Basen der Verbindungen der Formel (IV) oder aus ihren Salzen, gebildet mit HCI, HBr, HI, H2S04, H3PO4 oder geeigneten organischen Säuren die enantiomeren Verbindungen der Formel (VI)

in reiner Form herstellen. Vorzugsweise werden diese Verbindungen als Hydrochloride hergestellt, wobei es sich bei der Verbindung N-Methyl-N- <BR> <BR> <BR> [(1 S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2, 2-diphenylacet- amid um die bekannte Form EMD 61753 handelt ; aber auch die ent- sprechenden Safze mit den übrigen oben genannten Säuren sind analog herstellbar.

Insbesondere ist auf diese Weise durch die letzte Umsetzung mit Di- <BR> <BR> <BR> phenylessigsäurechlorid N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxy-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2, 2-diphenylacetamid, herstellbar.

Die als Zwischenprodukt synthetisierten Verbindungen der Formel (IV) lassen sich allgemein durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (I) mit solchen der Formel (II) gewinnen. Vorzugsweise werden in dieser Reaktion Verbindungen der Formel (I) verwendet, in denen R die Bedeu- tung OR'mit R'A, Aryl, Heteroaryl, Si (R3) 3 oder COR2 und R2 H, Alkyl, Aryl oder Heteroalkyl, mit den oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen, besitzt. Überraschenderweise werden im Gegensatz zur Verwendung der entsprechenden Formylverbindung enantiomerenreine Reaktionsprodukte der Formel (III) erhalten. Auf diese Weise kann orteil- hafterweise die Auftrennung des Racemats entfallen.

Die Umsetzung der Verbindungen (I) und (II) kann in einem beliebigen aprotischen Lösungsmittel erfolgen. Besonders geeignet sind polare aprotische Lösungsmittel aus der Gruppe Diethylether, Petrolether, Aceton, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder andere entsprechende Lösungsmittel. Hierbei werden die Edukte in so viel Lösungsmittel aufgenommen, daß eine 10 bis 30 prozentige Lösung

erhalten wird. Bevorzugt wird die Reaktion in Tetrahydrofuran als<BR> <BR> <BR> <BR> Lösungsmittel durchgerührt.

Die Reaktionen der Verbindungen (I) und (II) erfolgen unter geeigneten Bedingungen bei Temperaturen zwischen 0 bis 50 °C. Besonders gute Ergebnisse werden jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 30°C und bei Normaldruck erzielt.

Zur Aktivierung der Edukte ist die Gegenwart eines Hilfsreagenzes erfor- derlich. Dieses können Hilfsmittel sein, die auch als Peptidkupplungsre- agenzien verwendet werden. Geeignet sind Verbindungen wie beispiels- weise Phosphoroxytrichlorid, Phosphorhaiogenide der Wertigkeit III und V, Phosgen, Dicyclohexylcarbodiimid, Tributylammoniumsalz des Pyridins, Phenyidichlorphosphat, 2-Chlor-1,2,3-trinitrobenzol, Phosphorsäureester, Chlorsulfonylisocyanat, CH3SO2CI- (C2H5) 3N, (C6H5) 3P-CCI4- (C2H5) 3N, N, N'- Carbonyldiimidazol"N- (Alkyicarbonyl)-imidazole, Säureanhydride oder Säurechloride und insbesondere Alkylchlorformiate, wie Chlorameisen- säureethylester. Andere geeignete Hilfsreagenzien sind in verschiedenen Fachbüchern beschrieben, wie z. B. in C. Ferri"Reaktionen der organi- schen Synthese" ; R. C. Larock"Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations", Verlag Chemie, 1989.

Weiterhin ist die Gegenwart einer Base erforderlich. Geeignete sind eben- falls aus den oben genannten Fachbüchern zu entnehmen. Solche Basen sind beispielsweise tertiäre Amine, wie z. B. Triethylamin. Es können aber auch anorganische Basen hinzugefügt werden. Als anorganische Basen sind insbesondere Carbonate geeignet. Bei Verwendung der Alkali- hydroxide, wie NaOH oder KOH ist besonders auf eine genaue Dosierung zu achten, da es sonst zu unerwünschten Nebenreaktionen kommt. Zur Vereinfachung der Aufarbeitung ist es aber auch mögtich, das Hydroxy- pyrrolidin im Überschuß einzusetzen, so daß es selbst als Base wirkt.

Die Aufarbeitung des erhaltenen Reaktionsprodukts (III) kann nach dem Abfiltrieren des angefallenen Niederschlags mit laborüblichen Methoden aus dem Filtrat erfolgen. Beispielsweise besteht eine gängige und geeig- nete Methode darin, das Lösungsmittel abzudestillieren, das Rohprodukt erneut in einem organischen Lösungsmittel aufzunehmen, die erhaltene

Lösung mit Wasser mehrfach zu extrahieren, das Lösungsmittel erneut abzudestillieren und das erhaltene Produkt durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. aus Methanol umzukristal- lisieren. Es sind aber auch andere, dem Fachmann bekannte Aufarbei- tungsvarianten möglich, wie z. B. solche, die eine chromatographische Aufreinigung mit einschließen.

Je nach Reaktionsbedingungen, wird das Reaktionsprodukt (III) als freie Base oder als Säureadditionssalz der Säuren HCI, HBr, HI, H2SO4 oder einer organischen Carbonsäure aus einem wasserhaltigen Lösungs- mittelgemisch erhaiten. In letzteren Fällen kann die Isolierung nach der Phasentrennung nach laborüblichen Methoden erfolgen.

Als aeeignete organische Carbonsäuren können insbesondere alipha- tische. alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisen- <BR> <BR> <BR> säure, Essigsäure, Propionsäure, Pivaiinsäure, Diethylessigsäure, Malon- säure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milch- säure, Weinsäure, Äpfeisäure, Citronensäure, Gtuconsäure, Ascorbin- säure. Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan-oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- <BR> <BR> <BR> Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-und-disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure verwendet werden.

Die Reduktion der Verbindungen der Formel (III) erfolgt unter Schutzgas- atmosphäre, z. B. unter Stickstoffatmosphäre, in Gegenwart eines Hydrid- transfer-Reagenzes. Geeignete Hydridtransfer-Reagenzien sind soiche aus der Gruppe der Metallaluminiumhydride, vorzugsweise Lithium- aluminiumhydrid, Metall-Alkoxy-aliminiumhydride, wie z. B. Li-Triethoxy- aluminiumhydrid, Metallborhydride, vorzugsweise NaBH4, oder Boran, wobei zusätzlich die Gegenwart einer Lewissäure erforderlich ist, wie z. B.

Bortrifluorid.

Die Reduktion wird vorzugsweise in einem polaren aprotischen und hydrid- inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind die gleichen, wie oben bereits genannt. Besonders geeignet sind z. B. Diethylether oder Tetra- hydrofuran.

Zur Durchführung der Hydrierung wird eine Verbindung der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel ge ! öst und zu einer Lösung, die das Hydridtransfer-Reagenz in äquimolaren Mengen bzw. in geringem Über- schuß enthält, unter Erwärmen zugegeben. Es ist aber auch möglich, die zu hydrierende Ausgangsverbindung vorzulegen und das Hydrierungsre- agenz in entsprechender Menge auf geeignete Weise zuzugeben, so daß ein Reaktionsgemisch erhalten wird, worin das Edukt eine Konzentration von 10 bis 25 Gew.-% besitzt, bezogen auf das Lösungsmittel. Zur Beendi- gung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch für mehrere Stunden unter Rückflußbedingungen gerührt. Die Reaktionslösung wird anschließend nach dem Fachmann bekannten Methoden aufbereitet, indem u. a. durch Zugabe eines Lösungsmittelgemisches, bestehend aus einem protonen- liefernden und einem aprotischen Lösungsmittel, der Überschuß Hydrid- transfer-Reagenz zersetzt und das Reaktionsprodukt freigesetzt wird. Als protonenliefernde Lösungsmittel sind z. B. Wasser oder Alkohole wie Ethanol oder Methanol geeignet. Als aprotische Lösungsmittel sind alle oben bereits genannten polaren aprotischen Lösungsmittel geeignet, ins- besondere Tetrahydrofuran. Letzteres wird vorzugsweise eingesetzt, da es technisch als wasserfreies Produkt erhäfttich ist.

Die Produktaufarbeitung kann nach der Phasentrennung nach labor- üblichen Methoden erfolgen. Das erhaltene Rohprodukt kann durch Kristallisationsmethoden aufgearbeitet werden oder es wird zur Auf- arbeitung beispielsweise in einem organischen nicht wassermischbaren Lösungsmittel aufgenommen und mit einem Überschuß einer anorga- nischen Säure, vorzugsweise Salzsäure, versetzt. Das auf diese Weise gebildete Salz kann anschließend kristallin abgetrennt werden.

Die weitere Umsetzung von N-Methyl-N- [ (1 S)-1-phenyl-2- ( (3S)-3- hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethan oder dessen Dihydrochlorid mit einem geeigneten Diphenylessigsäurederivat, vorzugsweise dem Säurechlorid, zu dem gewünschten Endprodukt N-Methyl-N- [ (1 S)-1-phenyl-2- ( (3S)-3- hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2, 2-diphenylacetamid (Formel VI, EMD 61753) erfoigt nach Methoden wie sie in DE-A1-40 34 785 und DE-A1-42 15 213 bzw. EP 0 569 802 A1 beschrieben sind.

Die im nachfolgenden gegebenen Beispiele werden zur Veranschaulich- ung der vorliegenden Erfindung gegeben, können aber nicht dazu dienen, die beanspruchte Erfindung auf diese zu beschränken, da verschiedene Variationen der Beispiele mögtich sind und zu dem gewünschten Produkt <BR> <BR> N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrroZidin-1-yl)- ethan [Formel (IV)] fuhren, das als Zwischenprodukt zur Herstellung von N-Methyl-N- [(1 S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2, 2-d iphenylacet- amid verwendet werden kann.

BEISPIELE N-substituierte (2S)-2-Phenylglycin-N, N- [ (3S)-3-hydroxy-tetramethylen- amide] der Formel III aus (2S)-2-Phenylglycinen der Formel I <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beisoiel 1<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2S1-N-Formyl-2-phenLrlgilycin-N. N- (3S)-3-hydroxv-tetramethvlenamidl Aus (2S)-N-Formyl-2-phenylglycin (erhältlich aus (S)- (+)-alpha-Amino- phenylessigsäure und Acetanhydrid/Ameisensäure z. B. nach Huszthy, Peter ; Oue, Masatoshi ; Bradshaw, Jerald S. ; Zhu, Cheng Y. ; Wang, Tingmin ; et al., J. Org. Chem., EN, 57 (20) [1992] 5383-5394) und (3S)-3-Hydroxypyrrolidin (erhältlich aus kommerziellem (S)-1-Benzyl-3- pyrrolidinol z. B. nach Bhat, Krishna L. ; Flanagan, Denise M. ; Joullie, Madeleine M., Synth. Commun., EN, 15 (7) [1985] 587-598 oder Naylor, Alan ; Judd, Duncan B. ; Scopes, David I. C. ; Hayes, Ann G. ; Birch, Philip J., J. Med. Chem., EN, 37 (14) [1994] 2138-2144) : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Unter Stickstoffatmosphäre werden zu 9 g (2S)-N-Formyl-2-phenylglycin und 5.5 ml N-Methylmorpholin in 250 mL THF bei-15°C 4,8 mi Ethylchlor- formiat in 10 mL Tetrahydrofuran unter Rühren zugesetzt und nach 10 min Wartezeit eine Lösung von 6,2 g (3S)-3-Hydroxypyrrolidin-Hydrochlorid und 7 mL Triethylamin in 50 mL Dimethylformamid. Nach 18 Stunden Rühren wird der angefallene Niederschlag abgetrennt und entstandenes (2S)-N-Formyl-2-phenylglycin-N, N- [ (3S)-3-hydroxy-tetramethylenamid mit

organischen Solvens, Waschen mit einer wäßrigen Phase, erneutes Aufkonzentrieren und Kristallisation aus dem Filtrat isoliert.

3. b) Aus (2S)-N-Carboxyethyl-2-phenylglycin (s. o.) und (3S)-3-Hydroxy- pyrrolidin-Hydrochlorid (kommerziell erhältlich) : Zu 11 g Ethylchlorformiat <BR> <BR> in 100 ml THF werden bei ca-10 °C eine Mischung von 24 g (2S)-N-<BR> <BR> <BR> <BR> Carboxyethyl-2-phenyiglycin mit 10 g Methylmorpholin in 100 ml THF dosiert. Es folgt nach einer Nachrührphase eine Mischung von 12 g (3S)-3- Hydroxypyrrolidin-Hydrochlorid in 10 ml VE-Wasser sowie eine Mischung von 10 g Methyimorpholin in 20 ml THF. Nach mehrstündigem Nachrühren und Phasentrennung wird das (2S)-N-Carboxyethyl-2-phenylglycin-N, N- [ (3S)-3-hydroxy-tetramethylenamid mit laborüblichen Methoden durch Aufkonzentrieren, Aufnehmen in einem organischen Soivens, Waschen mit einer wäßrigen Phase, erneutes Aufkonzentrieren und Kristallisation isoliert.

Die analytischen Daten zu den Varianten 3a und 3b entsprechen sich : 1 H-NMR : D6-DMSO ; 1,2 (t), 3-3,8 (m, br), 4,05 (q), 4,25 (s, br), 7,25-7,45 (m) ; MS : 293 (M+1) +, 247,178,106 ; Kristalle Fp. : 124-126°C ; Mo = + 137 C = 1 in Methanol.

N-Methyl-N-f (1 S)-1-phenvl-2-((3S)-3-hvdroxvpvrrolidin-1-vl)-ethane der Formel IV Beisoiet 4 <BR> <BR> , N-MethVI-N-r (1S)-1-Dhenvl-2-((3S)-3-hvdroxvpvrrolidin-1-vl)-ethan =<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-r (3S)-3-Hvdroxvpvrrolidin-1-vl1-(2S)-2-methvl-amino-2-Phenyie than

laborüblichen Methoden durch Aufkonzentrieren, und anschließende chromatographische Reinigung aus dem Filtrat isoliert.

1H-NMR : D6-DMSO ; 3,0-3,8 (m), 4.25 (d), 5,0 (s, br), 5,7 (dd), 7,4 (ArH), 8,0 (ArH), 8,8 (CHO) : MS-FAB : (M+1) 221, 205 ; Kristalle Fp. : 97-101°C ; [alD20 = +208, c =1 in Methanol.

BeisDiel 2 (2S)-N-Carboxvbenzvl-2-DhenYlqlvcin-N. N-r (3S)-3-hvdroxv- tetramethvlenamidl Aus (2S)-N-Carboxybenzyl-2-phenylglycin (aus (S)- (+)-alpha- Aminophenylessigsäure und Chlorkohiensäurebenzylester z. B. nach Jones, Raymond CF ; Turner, tan ; Howard, Kevin J., Tetrahedron Lett., 34 (39) [1993] 6329-6332) und (3S)-3-Hydroxypyrrolidin (erhaltlich aus kommerziellem (S)-1-Benzyl-3- pyrrolidinol z. B. nach Bhat, Krishna L. ; Flanagan, Denise M. ; Joullie, Madeleine M., Synth. Commun., EN, 15 (7) [1985] 587-598 oder Naylor, Alan ; Judd, Duncan B. ; Scopes, David I. C. ; Hayes, Ann G. ; Birch, Philip J., J. Med. Chem., EN, 37 (14) [1994] 2138-2144) : Unter Stickstoffatmosphäre werden 14,3 g (2S)-N-Carboxy-benzyl-2- phenylglycin in 100 mi Tetrahydrofuran in der Kätte mit 5,5 ml 4- Methylmorpholin und einer Lösung aus 4,8 ml Ethylchlorformiat und 10 ml Tetrahydrofuran versetzt und dann 30 min gerührt. Dann wird eine Lösung <BR> <BR> <BR> aus 4.36 g (3S)-3-Hydroxypyrrolidin und 10 ml Tetrahydrofuran zugeben.

Nach 18 Stunden Rühren wird der angefallene Niederschlag abgetrennt und das gebildete (2S)-N-Carboxybenzyl-2-phenylgiycin-N, N- [ (3S)-3- hydroxy-tetramethylenamid mit laborüblichen Methoden durch Aufkonzentrieren, Aufnehmen in einem organischen Solvens, Waschen

Unter Stickstoff werden 2200 mi einer 1,08 moiaren Lithiumaluminium- hydrid-Tetrahydrofuran-Lösung leicht erwärmt und unter Rühren eine Lösung aus 264 g (2S)-N-Carboxyethyl-2-phenylglycin-N, N- [ (3S)-3- hydroxy-tetramethylenamid] und 1400 ml Tetrahydrofuran zudosiert. Nach dem Dosierungsende wird 3 Stunden refluxiert und die erkaltete Reaktionslosung mittels einer Wasser/Tetrahydrofuran-Mischung hydrolysiert. Nach Natriumcarbonat-Behandlung und Abtrennung anorganische Bestandteile wird das Produkt mit laborüblichen Methoden aus dem Filtrat isoliert. Das 6lige Rohprodukt bildet nach Aufreinigung mittels Kristallisation oder Chromatographie einen Feststoff.

1H-NMR : D6-DMSO ; 2,1-3,1 (m), 3,6 (dd), 4,3 (m), (m) ; MS : 220 (M), 205,120,100,91 ; Aussehen : gelbliches Öl, welches chargenabh. durchkristallisiert ; ap20-+ 66,8 ; c = 0,0938 g in 10 ml Methanol.

Beispiel 5 N-Methvl-N-f(1 S)-1-phenY-2- ( (3S)-3-hvdroxvpyrrolidin-1-v4)-ethan- dihvdrochlorid = <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-r(3S)-3-Hvdroxvpvrrolidin-1-vi1-(2S)-2-methvl-amino-2-phen vlethan<BR> <BR> <BR> <BR> Dihvdrochlorid Unter Stickstoff werden 2200 ml einer 1,08 molaren Lithiumaluminium- hydrid-Tetrahydrofuran-Lösung leicht erwärmt und unter Rühren eine Lösung aus 264 g (2S)-N-Carboxyethyl-2-phenylgiycin-N, N-[(3S)-3- hydroxy-tetramethylenamid] und 1400 mL Tetrahydrofuran zudosiert. Nach dem Dosierungsende wird noch 3 Stunden refluxiert, dann abgekühlt und die Reaktionslösung mittels einer Mischung aus 80 ml Wasser und 400 ml Tetrahydrofuran hydrolysiert. Nach Natriumcarbonat-Behandlung und Abtrennung anorganische Bestandteile wird das Produkt mit laborüblichen Methoden aus dem Filtrat isoliert. Das 6lige Rohprodukt wird in einem organischen, nicht wassermischbarem Lösungsmittet aufgenommen und

mit einem Überschuß Salzsäure versetzt. Das kristalline Produkt wird isoliert und getrocknet.

1H-NMR : D6-DMSO ; 3,4 (m), 3,8 (m), 4,2 (m), 4,4 (m), 4,9 (m), 7,5 u. 7,8 (ArH) ; Schmelzpunkt : 240-242°C ; [α]D20 =-22,4 ; c=l in Wasser.