Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к стереоселективному органическому синтезу, а именно, к способу получения α-аминобензилфосфоновых кислот и их прекурсоров-эфиров (вместе α-аминобензилфосфонаты), которые являются биологически активными веществами и могут найти применение при производстве лекарственных средств.

Уровень техники

Физиологическая активность таких соединений связана с тем, что они представляют собой структурные аналоги природных оптически активных α-аминокарбоновых кислот, входящих в состав различных белковых образований. Биологическое действие α-аминофосфонатов основывается на их известной способности ингибировать активность различных ферментов, тем самым оказывая влияние на клеточный метаболизм. В настоящее время эти соединения служат основой для разработки современных лекарственных препаратов антибактериального, нейротропного, антиВИЧ и др. действия. [V.Р. Кukhаr, Н.R. Наdsоп, Аmiпорhоsрhопiс апd аmiпорhоsрhiпiс асids: Сhеmistrу апd biоlоgiсаl асtivitу, Jоhп Wilеу & Sопs Ltd, Сhiсhеstеr, U.К. (2000)]. Получение таких соединений в энантиочистом виде является важной задачей в связи с возросшими требованиями к созданию современных лекарственных средств [ FDA' s роliсу stаtеmепt fоr thе dеvеlорmепt оf пеw stеrеоisоmеriс drugs. Сhirаlitу 4 (1992) 338; Sheldon RA. Сhirоtесhпоlоgу: iпdustriаl sупthеsis оf орtiсаllу асtivе соmроuпds. Nеw Yоrk: Маrсеl Dеkkеr, (1993) 143; S. С. Stiпsоп, Сhirаl Pharmaceuticals,Chemical & Engineering Nеws 79 (2001) 79]. В соответствии с этими требованиями все лекарственные средства, содержащие хиральные химические вещества, должны использоваться в энантиочистом виде.

Известны способы получения энантиочистых α- аминобензилфосфонатов, основанные на диастереоселективном синтезе с использованием двух родственных реакций: реакции Пудовика (присоединение диалкилфосфитов к иминам) или реакции Кабачника- Филдса (взаимодействие в трехкомпонентной системе - амин, диалкилфосфит, альдегид или кетон). Важным элементом при этом является использование хирального индуктора, обеспечивающего диастереоселективность протекания реакции. Хиральный индуктор, может находиться как в аминной (или иминной) компоненте реакции, так и у атома фосфора.

В качестве аминных хиральных индукторов в реакции Кабачника- Филдса • применялись: производные ментола, эфедрина, камфорасульфоновой кислоты [S. -К. Сhшig, D.-Н. Капg, Аssуmmеtriс sупthеsis оf α-аmiпорhоsрhопаtеs viа diаstеrеоsеlесtivе аdditiоп оf рhоsрhitе tо сhirаl imiпе dеrivаtivеs, Теtrаhеdπж Аsуmmеtrу 7 (1996) 21]; аланин [E. Д. Матвеева, Т.А. Подругина, М.В. Присяжной, И.Н. Русецкая, Н.С. Зефиров, Трехкомпонентный каталитический метод синтеза α-аминофосфонатов с использованием α-аминокислот в качестве аминной компоненты, Известия Академии наук. Серия химическая (2007) 768] и гипофосфит α- метилбезиламина [R. Наmiltоп, В. Wаlkеr, BJ. Wаlkеr, А highlу сопvепiепt rоutе tо орtiсаllу рurе α-аmiпорhоsрhопiс асids, Теtrаhеdrоп Lеttеrs, 36 (1995) 4451]. При использовании производных ментола, эфедрина, а также аланина стереоселективность реакций была небольшой (диастереомерный избыток (д.и.) = 14, 34 и 30%, соответственно), в случае же с солью гипофосфористой кислоты α-метилбензиламина при хорошей стереоселективности (д.и. = 75-85%) α-аминобензилфосфонаты получали с невысоким выходом (33-35%). Лучший результат по стереоселективности протекания реакций (д.и. = 96-99%) был достигнут при использовании производных камфорасульфоновой кислоты, но такого типа индукторы получаются в ходе длительного многостадийного синтеза, что делает их малодоступными и не перспективными для промышленного использования.

Известно, что в качестве хирального индуктора со стороны фосфорной компоненты использовались ментол и борнеол в виде диментил- и диборнилфосфитов [О.I. Коlоdiаzhпуi, E. V. Grishkuп, S. Shеikо, О. Dеmсhuk, H. Тhоеппеssеп, Р.G. Jопеs, R. Sсhmutzlеr, Сhirаl sуmmеtriс рhоsрhоriс асid еstеrs аs sоurсеs оf орtiсаllу асtivе оrgапорhоsрhогаs соmрошids, Теtrаhеdrоп Аsуmmеtrу 9 (1998) 1645], при этом α-аминобензилфосфонаты были получены с невысокой стереоселективностью (д.и. = 33 и 50%, соответственно). Этими же авторами было предложено одновременное использование диментилфосфита и α-метилбензиламина (двойная асимметрическая индукция), при этом достигалась высокая стереоселективность (д.и. = 84%) вместе с высокими химическими выходами получаемых продуктов (85%). Однако данный способ требует использования двух хиральных индукторов в одном синтезе, что осложняет и удорожает его применение.

Известно, что асимметрическая реакция Пудовика проводилась с использованием 1) ахиральных, 2) хиральных диалкил фосфитов, 3) диметилтиофосфита и 4) литиевых и натриевых солей диалкилфосфористых кислот. В первом случае в качестве индуктора применялись производные α-метилбензиламина [W.F. Gilmоrе, H. А. МсВridе, Sупthеsis оf ап орtiсаllу асtivе α-аmiпорhоsрhопiс асid, Jоurпаl оf thе Аmеriсап Сhеmiсаl Sосiеtу 94 (1972) 4361; T. Glоwiаk, W. Sаwkа- Dоbrоwоlskа, J. Коwаlik, P. Маstаlеrz, M. Sоrоkа, J. Zоп, Аbsоlutе configuration оf орtiсаllу асtivе aminophosphonic асids, Теtrаhеdrоп Lеttеrs (1977) 3965; С. Yuап, S. Сui, studiеs on оrgапорhоsрhошs соmроιmds XLVII struсturаl еffесt on thе iпduсеd аsуmmеtriс аdditiоп оf diаlкуl рhоsрhitе tо сhirаl аldimiпе dеrivаtivеs, Рhоsрhоrus, Sulfur, Siliсоп, апd Rеlаtеd Еlеmепts 55 (1991) 159]. Продукты реакции при таком подходе получают с невысокой стереоселективностью (д.и. = 33-45%). Повысить стереоселективность до средних величин (д.и. = 61 и 70%) позволяет добавление BF ₃ ^OEt ₂ и AlCl ₃ , соответственно в эквимольном соотношении с исходным имином. Однако использование эквимольных количеств кислот Льюиса затрудняет выделение целевых продуктов из реакционной смеси. Во втором случае в качестве индуктора использовались диментил- или диборнилфосфиты совместно с α-метилбензиламином [Г.А. Качковский, Н.В. Андрушко, СЮ. Шейко, О.И. Колодяжный, Двойной стереохимический контроль реакции ди- и триалкилфосфитов с альдиминами, Журнал общей химии 75 (2005) 1818]. Данный способ позволяет получать α-аминобензилфосфонаты с хорошей стереоселективностью (д.и. = 50-92%), но требует использования сразу двух хиральных индукторов, что усложняет и удорожает процесс. В третьем случае в качестве индуктора применялись производные аланина, серина, треонина, α-метилбензиламина и фенилглицинола [P. Топgсhаrоепsirikul, А.I. Suаrеz, T. Vоеlkеr, Сh.М. Тhоmрsоп, Stеrеоsеlесtivе аdditiоп оf dimеthуl thiорhоsрhitе tо imiпеs, Jоurпаl оf Оrgапiс Сhеmеstrу 69 (2004) 2322], при этом продукты были получены с невысокими д.и. от 6 до 66%. Осложняет данный способ и необходимость предварительного окисления продуктов реакций с целью дальнейшего выделения α- аминобензилфосфоновых кислот. В четвертом случае в качестве индуктора использовались производные фенилглицина и фенилглицинола [К.М. Yаgеr, CM. Тауlоr, А.В. Smith, Аsуmmеtriс sупthеsis оf α- aminophosphonates viа diаstеrеоsеlесtivе аdditiоп оf lithium diеthуl рhоsрhitе tо сhеlаtiпg imiпеs, Jоurпаl оf thе Аmеriсап Сhеmiсаl Sосiеtу 116 (1994) 9377], камфорасульфонофой кислоты [LM. Lеfеbvrе, S. А. Еvапs, Аsуmmеtriс sупthеsis оf α-аmiпо рhоsрhопiс асids еmрlоуiпg vеrsаtilе sulfiпimiпеs апd sulfопimiпеs, Рhоsрhоrus, SuIfUr, Siliсоп, апd Rеlаtеd Еlеmепts 144-146 (1999) 397] и сульфинамина [LM. Lеfеbvrе, S. А. Еvапs, Studiеs tоwаrd thе аsуmmеtriс sупthеsis оf α-аmiпо рhоsрhопiс асids viа thе аdditiоп оf рhоsрhitеs tо епапtiорurе sulfiпimiпеs, Jоurпаl оf Оrgапiс Сhеmеstrу 62 (1997) 7532]. При применении производных камфорасульфонофой кислоты α-аминобензилфосфонаты были получены с невысокой стереоселективностью (д.и. = 9-40%). Лучшие результаты по стереоселективности реакций были отмечены при использование производных фенилглицинола (д.и. = 76%) и сульфинамина (д.и. = 84-97 %), но такие индукторы синтезируются в несколько стадий, что снижает их доступность. Кроме того, необходимость использования литиевых и натриевых солей диалкилфосфористых кислот в этих реакциях технологически усложняет процесс получения желаемых продуктов. При применении трет-бутилового эфира фенилглицина удается получить α- аминобензилфосфонаты с очень высокой стереоселективностью (д.и. = 96%). Однако, при выделении свободных α-аминобензилфосфоновых кислот из полученных продуктов происходит их рацемизация, что является существенным недостатком данного метода.

Известен метод получения α-аминобензилфосфонатов трехкомпонентной реакцией имина, триментилфосфита и эфирата трехфтористого бора [Г. А. Качковский, Н.В. Андрушко, СЮ. Шейко, О.И. Колодяжный, Двойной стереохимический контроль реакции ди- и триалкилфосфитов с альдиминами, Журнал общей химии 75 (2005) 1818]. Данный способ позволяет получать α-аминобензилфосфонаты с хорошей стереоселективностью (д.и. = 70%). Недостатком такого подхода является необходимость использования сразу двух хиральных индукторов, что усложняет и удорожает процесс получения α-аминобензилфосфонатов.

Приведенные литературные данные свидетельствуют о достаточно ограниченном круге индукторов как со стороны аминов или иминов, так и со стороны фосфорных производных. Общим недостатком всех описанных процессов получения является либо низкая стереоселективность реакций, либо сложность получения, выделения, а также высокая стоимость используемых исходных соединений.

Известны три примера реакций триалкилфосфитов с соединениями, содержащими C=N двойную связь, в присутствии кислот. Первым примером является реакция триэтилфосфита с шиффовыми основаниями в среде фенола в жестких условиях [А.Н. Пудовик, M. А. Пудовик, Реакция полных фосфитов с шиффовыми основаниями в присутствии фенола, Журнал общей химии 39 (1969) 1645]. Выходы аминофосфонатов в этой реакции незначительны (менее 30%). Позднее описаны еще два специфических случая - взаимодействие триалкилфосфитов с иминокислотами [М.М. Sidkу, F. M. Sоlimап, R. Shаbапа, Тhе rеасtiоп оf аlkуl рhоsрhitеs with (N-ρhenylbenzimidoyl)formic асid, Теtrаhеdrоп 27 (1971) 3431] и α,β-нeнacыщeнными альдиминами в присутствии муравьиной кислоты [Е.V. Меепеп, К. Моопеп, А. Vеrwее, CV. Stеvепs, Тапdеm аdditiоп qf triаlkуl рhоsрhitеs tо α,β-unsaturated imiпеs: а соmраrisоп with silуlаtеd рhоsрhitеs, Jоurпаl оf Оrgапiс Сhеmеstrу 71 (2006) 7903. Оба случая имеют частный характер, и приводят к специфическим продуктам. В первом случае взаимодействие протекает внутримолекулярно и сопровождается декарбоксилированием. Структура конечных продуктов ограничена набором исходных иминокислот. Во втором случае в реакции использовали α,β-нeнacыщeнныe имины, в результате чего получены продукты тандемного прсоединения с двумя фосфонатными группами.

Взаимодействие в трехкомпонентной системе имин, триалкилфосфит и кислота не было использовано в целях стереоселективного синтеза α- аминофосфонатов.

Краткое изложение сущности изобретения

Задачей данного изобретения является создание способа получения энантиомерно чистых α-аминобензилфосфонатов - α- аминобензилфосфоновых кислот и их новых прекурсоров (эфиров), который приводит к существенному упрощению процесса получения продуктов с высокой энантиомерной чистотой и хорошими выходами.

Поставленная задача достигается заявляемым способом получения энантиомерно чистых α-аминобензилфосфонатов, включающим диастереоселективное присоединение к производному l-(α- бeнзилидeнaминoбeнзил)-2-нaфтoлa формулы (1)

1 где R = Ph и замещенный Ph, триалкилфосфита формулы (2) P(OAIk) ₃

2 где AIk = насыщенный углеводородный радикал линейного, разветвленного или циклического строения, в присутствии кислоты в органическом растворителе или избытке триалкилфосфита при температуре -20 - +50° С в течение 0.1-24 часов, протекающим с образованием эфира формулы (3)

7 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)

3 где R = Ph и замещенный Ph; AIk = насыщенный углеводородный радикал линейного, разветвленного или циклического строения, с последующим выделением преобладающего диастереомера (3) и переводом его в энантиочистую α-аминобензилфосфоновую кислоту формулы (4)

где R = Ph или замещенный Ph, действием концентрированной соляной кислоты в органическом растворителе при нагревании с последующей очисткой известными приемами. Процесс описывается следующей общей схемой

Мольное соотношение l-(α-бeнзилидeнaминoбeнзил)-2-нaфтoл : фосфит : кислота равно 1 :(1-15):(1-3), соответственно. В качестве хиралъного индуктора стереоселективности используют энантиочистый l-(α-aминoбeнзил)-2-нaфтoл

(основание Бетти) [M. Веtti, Gаzzеttа Сhimiса Itаliапа 36 II (1906) 392; Y. Dопg, R.

Li, J. Lu, X. Xu ₅ X. Wапg, Y. Hu, An еffiсiепt kiпеtiс rеsоlutiоп оf rасеmiс Веtti bаsе bаsеd on ап епапtiоsеlесtivе N,O-deketalization, Jоumаl оf Оrgапiс Сhеmеstrу 70 (2005) 8617; V.A. Аlfопsоv, K,E. Меtlushkа, Сh.Е. МсКеппа, В.А. Каshеmirоv,

8 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) О.N. Каtаеvа, V.F. Zhеltukhiп, D.N. Sаdkоvа, A.B. Dоbrупiп, А пеw аррrоасh tо thе enantioseparation оf Веtti bаsеs, Sупlеtt (2007) 488]. Полученные из него имины описаны самим Бетти [M. Веtti, Gаzzеttа Сhimiса Itаliапа 371 (1907) 63].

В качестве триалкилфосфитов используют, например, триметил- и триэтилфосфит.

В качестве кислоты используют органические и минеральные кислоты, например, уксусную, муравьиную, п-толуолсульфо-, трихлоруксусную, трифторуксусную кислоты и хлористый водород в 1,4-диoкcaнe.

В качестве органического растворителя используют, например, толуол, бензол, дихлорметан и тетрагидрофуран.

Таким образом предлагается способ получения энантиомерно чистых α-аминобензилфосфонатов (эфиров и кислот) общей формулы

где Z насыщенный углеводородный радикал линейного, разветвленного, циклического строения или водород.

Варианты осуществления изобретения

Сущность изобретения поясняется приведенными ниже примерами. Отметим, что приведенные примеры приведены только для иллюстрации изобретения, а не для ограничения его сути и объема.

Оптимизация условий получения диастереомерно чистых фосфонатов 3 приведена в таблице 1.

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Пример 1.

Смесь 0.101 г рацемического l-(α-N-бeнзилидeнaминoбeнзил)-2- нафтола (0.3 ммоль), 0.038 г трифторуксусной кислоты (0.33 ммоль) и 0.112 г триметилфосфита (0.9 ммоль) в сухом толуоле выдерживают в течение 1 часа при комнатной температуре и интенсивном перемешивании.

Затем удаляют легколетучие компоненты при пониженном давлении и температуре не выше 50 ⁰ C. Полученную вязкую массу анализируют методом ЯМР ¹ H спектроскопии с целью определения величины д.и. и степени конверсии исходного имина по соотношению интегральных интенсивностей соответствующих сигналов. Затем очищают от примеси диметилфосфита, образующегося во время реакции в незначительном количестве, пропусканием через слой силикагеля. В качестве элюента используют смесь бензола и этилацетата в соотношении 2:1. В результате получают смесь диастереомеров димeтил{l-[2'-гидpoкcинaфт-Г- ил](фeнил)мeтилaминo}(фeнил)мeтилфocф oнaтa, которые характеризуют

1 ^* -? 1 методами ИК, ЯМР Н и P спектроскопии и элементным анализом. Выход 74%, д.и. = 77% (таблица 1). ЯМР ¹ H (CDCl ₃ , δ, м.д.п.): (преобладающий диастереомер, ДО 3.45, 3.90 (2д, J= 10.8 Гц, CH ₃ OP), 4.16 (д, J _ш = 22.0 Гц, H-C-P), 5.56 (с, С _нафх -С-Н); (минорный диастереомер, Д _п ) 3.46, 3.81 (2д, J = 10.8 Гц, CH ₃ OP), 4.12(д, Jрн = 19.6 Гц, H-C-P), 6.15 (s, C _нaфг -C-H); (Д + Д _п ) 7.02 - 7.68 (м, Н _аром ). ЯМР ³¹ P (CDCl ₃ , δ _P , м.д.п.): 24.71 (Д); 26.03 (Д _п ). ИК (в таблетках KBr, у/см ⁴ ): 1031, 1055 (C-O-P), 1248 (P=O), 3230 (NH). Найдено (%): С, 69.76; H, 5.77; N, 3.15; P, 7.10. Вычислено для C ₂₆ H ₂₆ NO ₄ P (%): С, 69.79; H, 5.86; N, 3.13; P, 6.92. Пример 2.

Процесс проводят по примеру 1, но смесь выдерживают в течение 0,1 часа.

Пример 3. Процесс проводят по примеру I ₅ но в качестве растворителя используют сухой бензол.

Пример 4.

Процесс проводят по примеру 1, но в качестве растворителя используют сухой дихлорметан.

Пример 5.

Процесс проводят по примеру 1, но в качестве растворителя используют сухой тетрагидрофуран.

Прцмер 6. Процесс проводят по примеру 1, но при температуре -20 ⁰ C.

Пример 7.

Процесс проводят по примеру 1, но при температуре +50 ⁰ C.

Пример 8.

Смесь 0.101 г рацемического l-(α-N-бeнзилидeнaминoбeнзил)-2- нафтола (0.3 ммоль), 0.103 г трифторуксусной кислоты (0.9 ммоль) и 0.558 г (4.5 ммоль) триметилфосфита без растворителя выдерживают в течение 1 часа при комнатной температуре и интенсивном перемешивании.

Пример 9.

Смесь 0.101 г рацемического l-(α-N-бeнзшшдeнaминoбeнзил)-2- нафтола (0.3 ммоль), 0.034 г трифторуксусной кислоты (0.3 ммоль) и 0.037 г триметилфосфита (0.3 ммоль) в сухом толуоле выдерживают в течение 1 часа при комнатной температуре и интенсивном перемешивании.

Пример 10.

Процесс проводят по примеру 1, но в качестве кислоты используют трихлоруксусную кислоту 0.054 г (0.33 ммоль).

Пример 11.

Процесс проводят по примеру 1, но в качестве кислоты используют п-толуолсульфокислоту 0.057 г (0.33 ммоль).

Пример 12.

И Процесс проводят по примеру 1, но в качестве кислоты используют 0.087 г 4M раствора хлористого водорода (0.33 ммоль) в 1,4-диoкcaнe.

Пример 13.

Процесс проводят по примеру 1, но в качестве кислоты используют муравьиную кислоту 0.015 г (0.33 ммоль) и в течение 24 часов.

Пример 14.

Процесс проводят по примеру 13, но в качестве кислоты используют уксусную кислоту 0.02 г (0.33 ммоль).

Таблица 1.

Влияние природы кислоты, растворителя и температурного режима на стереоселективность реакции.

^a величина диастереомерного избытка одинакова как до, так и после очистки с использованием колоночной хроматографии.

На основе полученных данных по степени конверсии и стереоселективности оптимальными были признаны условия осуществления способа, описанные в примере 1. Далее приведены примеры для установленных оптимальных условий. Пример 15.

Смесь 1.01 г рацемического l-(α-N-бeнзилидeнaминoбeнзил)-2- нафтола (3 ммоль), 0.38 г трифторуксусной кислоты (3.3 ммоль) и 1.49 г триэтилфосфита (9 ммоль) в сухом толуоле выдерживают в течение 1 часа при комнатной температуре и интенсивном перемешивании.

Реакционную смесь анализируют методом ЯМР ³¹ P спектроскопии для определения диастереомерного избытка (таблица 2). Затем растворитель частично удаляют. При стоянии из раствора выпадают кристаллы диастереомерно чистого диэтил[l-[(2'-гидpoкcинaфт-Г- ил)](фeнил)мeтилaминo](фeнил)мeтилфoc� �oнaтa, которые отфильтровывают, сушат при пониженном давлении и характеризуют методами ИК, масс, ЯМР ¹ H и ³¹ P спектроскопии и элементным анализом. Выход: 77%. ЯМР ¹ H (CDCl ₃ , δ, м.д.п.): 1.04, 1.45 (2т, 6H, J = 6.9 Гц,

CH ₃ CH ₂ OP), 3.59 - 3.69 (м, IH, CH ₃ CH ₂ OP), 3.85 - 3.95 (м, IH, CH ₃ CH ₂ OP),

4.11 (д, IH, Jp _H = 22.5 Гц, H-C-P), 4.20 - 4.32 (м, 2H, CH ₃ CH ₂ OP) ₅ 5.56 (с,

IH, C _нaфт -C-H), 7.21 - 7.78 (м, 16H, H _arom ). ЯMP ³¹ P (CDCl ₃ , δ _P , м.д.п.): 22.41.

ИК (в таблетке KBr, у/см ^"1 ): 1019, 1047 (C-O-P) ₅ 1237 (P=O), 3226 (NH). Найдено (%): С, 70.94; H, 6.27; N, 2.89; P, 6.27. Вычислено для C ₂₈ H ₃₀ NO ₄ P

(%): С, 70.72; H ₅ 6.36; N, 2.95; P, 6.51. Масс-спектр, m/z: 475.2 (M ⁺ ).

Получение энантиомерно чистых α-аминобензилфосфонатов. Пример 16.

Реакцию проводят с l-[(i?)-α-N-бeнзилидeнaминoбeнзил]-2-нaф� �oлoм в условиях примера 15. Выпавший диэтил-(i?)-{(li?)-[(2'-гидpoкcинaфт-Г- ил)](фeнил)мeтилaминo}-(фeнил)мeтилфoc фoнaт (таблица 2), абсолютная конфигурация которого была установлена методом PCA, характеризуют методами ИК, масс, ЯМР ¹ H и ³¹ P спектроскопии и элементным анализом. Выход: 52%. ЯМР ¹ H (CDCl ₃ , δ, м.д.п.): 1.04, 1.45 (2т, 6H, J = 6.9 Гц, CH ₃ CH ₂ OP), 3.60 - 3.69 (м, IH, CH ₃ CH ₂ OP), 3.86 - 3.95 (м, IH, CH ₃ CH ₂ OP), 4.11 (д, IH, Jрн = 22.5 Гц, H-C-P), 4.20 - 4.32 (м, 2H, CH ₃ CH ₂ OP), 5.56 (с, IH, C _нaфт -C-H), 7.21 - 7.78 (м, 16H, H _apoм ). ЯMP ³¹ P (CDCl ₃ , δ _P , м.д.п.): 22.42. ИК (в таблетке KBr, v/см ^"1 ): 1019, 1047 (C-O-P), 1238 (P=O), 3224 (NH). Найдено (%): С, 70.76; H, 6.30; N, 2.87; P, 6.41. Вычислено для C ₂₈ H ₃₀ NO ₄ P (%): С, 70.72; H, 6.36; N, 2.95; P, 6.51. Масс-спектр, m/z: 475.2 (M ⁺ ). Полученный фосфонат используют в реакции с концентрированной соляной кислотой. К раствору 0.3 г диэтил-(i?)-{(lR)-[(2'-гидpoкcинaфт-Г- ил)](фeнил)мeтилaминo} (фeнил)мeтилфocфoнaтa (0.63 ммоль) в 3 мл 1,4- диоксана добавляют 2.4 г 12H HCl. Смесь выдерживают при нагревании до 70 ⁰ C в течение 14 часов. Затем растворитель удаляют в вакууме, а остаток промывают этилацетатом при нагревании (2x5 мл). После промывания продукт растворяют в дистиллированной воде и полученный раствор выдерживают при рефлюксе над активированным углем. Уголь отфильтровывают, водный раствор частично упаривают. При стоянии из раствора выпадают кристаллы энантиочистой (R)-a- аминобензилфосфоновой кислоты, которые отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Выход: 88%. T _пл 270-271 ⁰ C. [«g +17 (с 0.42, IM NaOH). Литературные данные [А.В. Smith, К.М. Yаgеr, CM. Тауlоr, Бпапtiоsеlесtivе sупthеsis оf divеrsе α-аmiпо рhоsрhопаtе diеstеrs, Jоurпаl оf the American Chemical Society 117 (1995) 10879]: [αg +17 (с 0.42, IM NaOH).

Пример 17.

Реакцию проводят с l-[(6)-α-N-бeнзилидeнaминoбeнзил]-2-нaфт oлoм в условиях примера 16. Выход диэтил-(»S)-{(liS)-[(2'-гидpoкcинaфт-Г- ил)](фeнил)мeтилaминo}-(фeнил)мeтилфoc фoнaтa: 50%. Гидролиз фосфоната проводят в условиях примера 16. Получают (S)-a- аминобензилфосфоновую кислоту с выходом 89%. T _пл 270-271 ⁰ C. [а] ² ^ -17 (с 0.42, IM NaOH). Пример 18.

Реакцию проводят с l-{[(R)-α-N-бeнзилидeнaминo]-п- мeтoкcибeнзил}-2-нaфтoлoм 1.10 г (3 ммоль) в условиях примера 16. Выход диэтил-(i?)-{(li?)-[(2'-гидpoкcинaфт-Г-ил)] (фeнил)мeтилaминo}-(п- мeтoкcифeнил)мeтилфocфoнaтa: 53%. ЯМР ¹ H (СDСlз, δ, м.д.п.): 1.06, 1.43 (2т, 6H, J= 6.9 Гц, CH ₃ CH ₂ OP), 3.60 - 3.71 (м, IH, CH ₃ CH ₂ OP), 3.74 (с, ЗН, CH ₃ O) ₅ 3.83 - 3.95 (м, IH, CH ₃ CH ₂ OP), 4.02 (д, IH, J _m = 23.1 Гц, H-C-P), 4.17 - 4.28 (м, 2H, CH ₃ CH ₂ OP), 5.51 (с, IH, C _нaфт -C-H), 6.68 - 7.65 (м, 15H, H _apoм ). ЯMP ³¹ P (CDCl ₃ , δ _P , м.д.п.): 22.51. ИК (в таблетках KBr, у/см ^{^1} ): 1032 (C-O-P), 1251 (P=O), 3232 (NH). Найдено (%): С, 68.79; H, 6.31; N, 2.75; P, 6.20. Вычислено для C ₂₉ H ₃₂ NO ₅ P (%): С, 68.90; H, 6.38; N, 2.77; P, 6.13. Масс-спектр, m/z: 505.2 (M ⁺ ). Гидролиз фосфоната проводят в условиях примера 16. Получают (i?)-α-aминo(п-мeтoкcибeнзил)фocфoнoвyю кислоту с выходом 90%. T _пл 310-312°C. [α] ² _D ⁵ +25.8 (с 0.58, IM NaOH). Литературные данные [S.-К. Сhuпg, D.-Н. Капg, Аssуmmеtriс sупthеsis оf α- аmiпорhоsрhопаtеs viа diаstеrеоsеlесtivе аdditiоп оf рhоsрhitе tо сhirаl imiпе dеrivаtivеs, Теtrаhеdrоп Аsуmmеtrу 7 (1996) 21]: [а] ² * -25.8 (с 0.58, IM NaOH).

Пример 19. Реакцию проводят с l-{[(i?)-α-iV-бeнзилидeнaминo]-п-бpoмбeнз� �л}- 2-нaфтoлoм 1.25 г (3 ммоль) в условиях примера 16. Выход диэтил-(i?)- {(li?)-[(2'-гидpoкcинaфт-Г-ил)](фeнил)мeти лaминo}-(п- бpoмфeнил)мeтилфocфoнaтa: 59%. ЯМР ¹ H (CDCl ₃ , δ, м.д.п.): 1.08, 1.44 (2т, 6H, J = 6.9 Гц, CH ₃ CH ₂ OP), 3.67 - 3.76 (м, IH, CH ₃ CH ₂ OP), 3.88 - 3.97 (м, IH, CH ₃ CH ₂ OP), 4.05 (д, IH, J _m = 22.5 Гц, H-C-P), 4.19 - 4.28 (м, 2H, CH ₃ CШOP), 5.46 (с, IH, C _нaфт -C-H), 7.14 - 7.78 (м, 15H, H _apoм ). ЯМР ³¹ P (CDCl ₃ , δ _P , м.д.п.): 21.22. ИК (в таблетках KBr, v/см ^"1 ): 1012, 1052 (C-O-P), 1238 (P=O), 3229 (NH). Найдено (%): С, 60.72; H, 5.43; Br, 14.50; N, 2.45; P, 5.54. Вычислено для C ₂₈ H ₂₉ BrNO ₄ P (%): С, 60.66; H, 5.27; Br, 14.41; N, 2.53; P, 5.59. Масс-спектр, m/z: 553.1 (M ⁺ ). Гидролиз фосфоната проводят в условиях примера 16. Получают (i?)-α-aминo(п-бpoмбeнзил)фocфoнoвyю кислоту с выходом 92%. T _пл 281-283 ⁰ C. [α£ ⁵ +20.5 (с 0.8, IM NaOH). Литературные данные [M. Мikоlаjсzуk, P. Lуzwа, J. Drаbоwiсz, А пеw еfflсiепt рrосеdurе fоr аsуmmеtriс sупthеsis оf α-аmiпорhоsрhопiс асids viа аdditiоп оf lithiаtеd bis(diethylamino)phosphine bоrапе сотрlех tо епапtiорurе sulfтiтiпеs, Теtrаhеdrоп Аsуmmеtrу 13 (2002) 2571]: [αg -20.5 (с 0.8, IM NaOH).

Пример 20. Реакцию проводят с l-{[(i?)-α-JV-бeнзилидeнaминo]-п~мeтилбeн зил}-

2-нaфтoлoм 1.05 г (3 ммоль) в условиях примера 16. Выход диэтил-(i?)- {(lR)-[(2'-гидpoкcинaфт-Г-ил)](фeнил)мeти� �aминo}-(п-мeтилфeнил)мeтил- фосфоната: 50%. ЯМР ¹ H (CDCl ₃ , δ, м.д.п.): 1.07, 1.43 (2т, 6H, J = 6.9 Гц, CH ₃ CH ₂ OP), 2.43 (с, ЗН, CH ₃ ), 3.61 - 3.71 (м, IH, CH ₃ CH ₂ OP), 3.85 - 3.94 (м, IH, CH ₃ CH ₂ OP), 4.02 (д, IH, J _ш = 23.1 Гц, H-C-P), 4.18 - 4.28 (м, 2H ₉ CH ₃ CEbOP), 5.50 (с, IH, С _на ψ _г -С-Н), 6.82 - 7.61 (м, 15H, H _apoм ). ЯМР ³¹ P (CDCl ₃ , δ _P , м.д.п.): 22.37. ИК (в таблетках KBr, v/см ^"1 ): 1035 (C-O-P), 1252 (P=O), 3226 (NH). Найдено (%): С, 71.08; H, 6.41; N, 2.78; P, 6.47. Вычислено для C ₂₉ H ₃₂ NO ₄ P (%): С, 71.15; H, 6.59; N, 2.86; P, 6.33. Масс- спектр, m/z: 489.2 (M ⁺ ). Гидролиз фосфоната проводят в условиях примера 16. Получают (i?)-α-aминo(п-мeтилбeнзил)фocфoнoвyю кислоту с выходом 89%. T _пл 280-282 ⁰ C. [αg -28.2 (с 1.0, IM NaOH). Литературные данные [S.- К. Сhuпg ^" , D.-Н. Капg, Аssуmmеtriс sупthеsis оf α-аmiпорhоsрhопаtеs viа diаstеrеоsеlесtivе аdditiоп оf рhоsрhitе tо сhirаl imiпе dеrivаtivеs, Теtrаhеdrоп Аsуiшпеtrу 7 (1996) 21]: [αg +28.2 (с 1.0, IM NaOH). Пример 21. Реакцию проводят с триметилфосфитом 1.12 г (9 ммоль) в условиях примера 16. Выход димeтил-(i?)-{(lR)-[(2'-гидpoкcинaфт-Г- ил)](фeнил)мeтилaминo}-(фeнил)мeтилфoc фoнaтa: 48%. ЯМР ¹ H (CDCl ₃ , δ, м.д.п.): 3.46, 3.90 (2д, 6H, J= 10.8 Гц, CH ₃ OP), 4.16 (д, IH, J _PH = 22.0 Гц, H- C-P), 5.55 (с, IH, C _нaфт -C-H), 7.02 - 7.71 (м, 16H, H _apoм ). ЯМР ³¹ P (CDCl ₃ , δ _P , м.д.п.): 24.72. ИК (в таблетках KBr, v/см ^'1 ): 1033, 1055 (C-O-P), 1248 (P=O), 3231 (NH). Найдено (%): С, 69.81; H, 5.82; N, 3.21; P, 7.02. Вычислено для C ₂₆ H ₂₆ NO ₄ P (%): С, 69.79; H, 5.86; N, 3.13; P, 6.92. Масс-спектр, m/z: 447.2 (M ⁺ ). Гидролиз фосфоната проводят в условиях примера 16. Получают (R)- α-аминобензилфосфоновую кислоту с выходом 85%. T _пл 270-271 ⁰ C. [αg +17 (с 0.42, IM NaOH).

Таблица 2.

Характеристики полученных энантиочистых α-аминобензилфосфоновых кислот (4) и их прекурсоров - α-аминобензилфосфонатов (3).

6 Приведены выходы преобладающих диастереомеров, выделенных кристаллизацией.

18 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Приведенные примеры не ограничивают изобретение. Подразумевается, что они предлагают способ практического осуществления изобретения. Специалисты в данной области могут найти другие способы практической реализации изобретения, которые будут для них очевидными. Однако предполагается, что данные способы входят в объем данного изобретения.

Таким образом предлагаемый способ позволяет получать энантиочистые α-аминобензилфосфонаты (3), с использованием нового для этих целей хирального индуктора l-(α-aминoбeнзил)-2-нaфтoлa. Дешивизна и легкость синтеза этого индуктора увеличивает доступность целевых продуктов в энантиочистом виде. Предложенный способ расширяет арсенал приемов современного асимметрического органического синтеза. Одним из существенных преимуществ спосба является возможность получения α-аминобензилфосфоновых кислот (4) из фосфонатов (3) в одну стадию.