本発明にかかるハロゲン化芳香族化合物� ��製造方法は、1つ以上の置換基および2つ以� �の水素原子が核に結合した芳香族化合物と� �N-ヨウ素結合型またはN-臭素結合型のハロゲ� ��化剤と、を酸の存在下で反応させるか、ま� ��は有機溶媒中、上記芳香族化合物と一塩化� ��ウ素とを反応させる反応工程を含むことを� ��徴とする。また、本発明に係るハロゲン化� ��香族化合物の製造方法は該反応させる工程� ��より得られた反応液に、生成物の溶解度が� ��い溶媒(以下、貧溶媒と称する)を混合した� �、前記有機溶媒を留去する工程とを含むこ� �を特徴とする。

 1.芳香族化合物
 芳香族化合物としては、1つ以上の置換基お よび2つ以上の水素原子が核に結合された芳� �族化合物を用いる。なお、本発明において� �芳香族化合物とは、芳香族性を示す化合物� �ことをいい、同素環又は複素環を有する化� �物のいずれであってもよい。また、置換基� �結合位置は、特に限定されるものではなく� �核の任意の位置に結合していることができ� �。同素環を有する芳香族化合物としては、� �ンゼン環、ナフタレン環などの炭素数6~12の� ��素環を有する化合物が挙げられる。

 複素環を有する芳香族化合物としては、� ��素、窒素および硫黄原子から選択された少� ��くとも1つ(通常、1~3つ程度)のヘテロ原子を� ��する5員又は6員ヘテロ環を有する化合物が� �げられる。この場合、ヘテロ環は縮合環を� �成してもよい。具体的には、ヘテロ原子と� �て酸素原子を含むフラン類、ヘテロ原子と� �て硫黄原子を含むチオフェン類、チアゾー� �類、イソチアゾール類、ヘテロ原子として� �素原子を含むピロール類、ピラゾール類、� �ミダゾール類、トリアゾール類、ピリジン� �を例示することができる。

 本発明では、この芳香族化合物の核(環)� �結合している2つ以上の水素原子の何れか一� ��が、ハロゲン原子と置換することで、目的� ��するハロゲン化芳香族化合物を製造するこ� ��ができる。

 また、本発明で好適に用いられる芳香族� ��合物の一例として、下記一般式(1)で示す化� ��物を例示することができる。

(式(1)中、nは2以上、5以下の整数であり、Rは� ��炭素数1~12のアルキル基、ニトロ基、ハロゲ ン原子、-OR´-COOR´、-SR´、-NR´から選択され� �1種であり、R´は、水素原子または炭素数1か ら6のアルキル基である。)
 本発明で使用される芳香族化合物に結合す� ��置換基は、炭素数1~12のアルキル基、アルケ ニル基、ヒドロキシル基、炭素数1~8のアルコ キシ基、炭素数1~6のアシルオキシ基、カルボ キシル基、アルコキシカルボキシル基、アル コキシカルボニルアルキル基、アミノ基、ア シルアミノ基、カルバモイル基、カルボニル 基、ニトリル基、ニトロ基およびハロゲン原 子からなる群より選択される少なくとも1種� �あることができる。

 アルキル基は、炭素数が1~12のアルキル基 である。中でも、炭素数が1~8のアルキル基で あることが好ましく、炭素数が1~6であること がより好ましい。このような置換基として、 メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ ピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル� ��、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、� �プチル基、オクチル基を挙げることができ� �。また、アルキル基は、直鎖状または環状� �いずれであってもよく、側鎖を有していて� �よい。

 アルキル基が結合した芳香族化合物とし� ��は、トルエン、o-,m-,p-キシレン、メシチレ� �、1,2,3-トリメチルベンゼン、1-メチルナフタ レン、2-メチルナフタレン、1,2-ジメチルナフ タレン、エチルベンゼン、α-ハロエチルベン ゼン、ジエチルベンゼン、プロピルベンゼン 、ジイソプロピルベンゼン、ブチルベンゼン 、イソブチルベンゼン、s-ブチルベンゼン、� ��メン、シメンなどを例示することができる� ��また、メチル基が置換した複素環化合物と� ��ては、たとえば、1~6個(好ましくは1~3個、特 に1または2個)程度のメチル基が置換した化合 物、たとえば、メチル基置換インドール、メ チル基置換イソインドール、メチル基置換キ ノリン、メチル基置換イソキノリンなどを例 示することができる。

 側鎖に芳香環を有する芳香族炭化水素類( ジフェニルメタン、1,2-ジフェニルエタン、2, 2-ジフェニルプロパンなど)、縮合多環式炭化 水素類(フルオレン、インダン、イソクロマ� �、クロマンなどを例示することができる。

 アルコキシ基は、炭素数が1~8のアルコキ� ��基である。中でも、炭素数が1~6のアルコキ� ��基であることが好ましく、炭素数が1~4のア� ��コキシ基であることがより好ましい。この� ��うなアルコキシ基としては、メトキシ基、� ��トキシ基などを挙げることができる。

 アルコキシ基が結合した芳香族化合物と� ��ては、メトキシ基を含有する化合物として� ��ニソール、o-,m-,p-メチルアニソール、エチ� �アニソール、フェネトール、メトキシフェ� �ールなどを例示することができる。また、� �れらのメトキシ基含有化合物に対応する炭� �数2~4のアルコキシ基含有化合物などを例示� �ることができる。

 カルボキシル基が結合した芳香族化合物� ��しては、安息香酸、o-,m-,p-メチル安息香酸� �エチル安息香酸、オキシ安息香酸、アミノ� �息香酸、ジメチルアミノ安息香酸、フタル� �、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフタレ� �カルボン酸、ナフタレンジカルボン酸、フ� �ンカルボン酸、チオフェンカルボン酸、ピ� �ジンカルボン酸などを例示することができ� �。

 アルコキシカルボニルアルキル基が結合� ��た芳香族化合物としては、アルコキシカル� ��ニルアルキル基を有する化合物としては、� ��とえば、エチルフェニルアセテート(メトキ シカルボニルエチルベンゼン)エトキシカル� �ニルエチルベンゼンなどの炭素数1~6のアル� �キシ-カルボニル-C1-4アルキル基含有化合物� �どが例示できる。

 ハロゲン基を有する芳香族化合物として� ��、ブロモベンゼン、クロロベンゼン、ハロ� ��ルエン(p-ブロモトルエン、p-クロロトルエ� �)、ハロキシレンなどを例示することができ� ��。

 ニトロ基が結合した芳香族化合物として� ��、ニトロベンゼン、p-メチルニトロベンゼ� �、p-エチニルニトロベンゼン、ピクリン酸な どを例示することができる。

 水酸基が結合した芳香族化合物としては� ��フェノール、o-,m-,p-クレゾール、キシレノ� �ル、1-ヒドロキシ-4-イソプロピルフェノール 、チモール、ヒドロキノン、レゾルシノール 、ピロガロール、ナフトール、ジ(4-ヒドロキ シフェニル)メタン、1,2-ジ(4-ヒドロキシフェ� ��ル)エタン、2,2-ジ(4-ヒドロキシフェニル)プ� ��パン、キノリノール、インドール-5-オール� ��どを例示することができる。

 さらに、上記の置換基の他に、以下の置� ��基が結合していてもよい。

 ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル 基、アリル基、ブテニル基などのアルケニル 基;ホルミル基、アセチル基、プロピオニル� �などの炭素数1~6のアルキル-カルボニル基、� ��ンゾイル基などのアリール-カルボニル基な どのアシル基;ホルミルオキシ基、アセチル� �キシ基、プロピオニルオキシ基などの炭素� �1~6のアシルオキシ基;メチルアミノ基、ジメ� ��ルアミノ基、ジエチルアミノ基などのモノ� ��はジアルキルアミノ基などのアミノ基;ホル ミルアミノ基、アセチルアミノ基などの炭素 数1~6のアシルアミノ基;カルバモイル基;置換� ��ルバモイル基;カルボニル基;ニトリル基な� �を例示することができる。

 2.N-ヨウ素結合型またはN-臭素結合型のハロ� ��ン化剤
 本明細書において「N-ヨウ素結合型またはN- 臭素結合型のハロゲン化剤」とは、分子中の 窒素原子にヨウ素または臭素が結合したハロ ゲン化剤を指す。

 本発明に係る製造方法では、N-ヨウ素結� �型またはN-臭素結合型のハロゲン化剤として 、例えば、1,3-ジヨード-5,5-ジメチルヒダント イン(DIH)、N-ヨードスクシンイミド(NIS)、1,3-� �ブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBH)、また� ��N-ブロモスクシンイミド(NBS)などを用いるこ とができる。これらのN-ヨウ素結合型またはN -臭素結合型のハロゲン化剤は、窒素原子に� �合しているヨウ素原子または臭素原子が容� �に解離し得るため、ヨウ素化剤または臭素� �剤として好適に用いることができる。また� �N-ヨウ素結合型またはN-臭素結合型のハロゲ� ��化剤と同様に、一塩化ヨウ素(ICl)もヨウ素� �剤として好適に用いることができる。

 本発明において、N-ヨウ素結合型もしく� �N-臭素結合型のハロゲン化剤または一塩化ヨ ウ素の使用量は、目的とするハロゲン化芳香 族化合物に応じて適宜変更することが好まし い。1つのハロゲン原子により置換されたハ� �ゲン化芳香族化合物(1つのハロゲン原子が結 合したハロゲン化芳香族化合物)を生成した� �場合には、N-ヨウ素結合型もしくはN-臭素結� ��型のハロゲン化剤または一塩化ヨウ素の使� ��量は、前記芳香族化合物に対して0.6当量以� ��、1.5当量未満であることが好ましく、0.8当� ��以上、1.2当量以下であることがより好まし� ��。また、2つのハロゲン原子により置換され たハロゲン化芳香族化合物(2つのハロゲン原� ��が結合したハロゲン化芳香族化合物)を生成 したい場合には、N-ヨウ素結合型もしくはN-� �素結合型のハロゲン化剤または一塩化ヨウ� �の使用量は、前記芳香族化合物に対して1.5� �量以上、3.3当量以下であること好ましく、2. 0当量以上、2.3当量以下であることがより好� �しい。上記の範囲内であれば、ハロゲン化� �効率良く進行し、かつ位置選択性を向上さ� �ることができる。

 3.酸
 酸は、芳香族化合物と、N-ヨウ素結合型も� �くはN-臭素結合型のハロゲン化剤または一塩 化ヨウ素とを反応させる触媒としての役割を 果たす。酸としては、無機酸、有機酸、金属 酸化物酸、ポリ酸などを例示することができ る。無機酸としては、硫酸、リン酸、硝酸、 ヨウ素酸、過ヨウ素酸、塩素酸、過塩素酸を 好適に用いることができる。有機酸としては 、カルボン酸、スルホン酸、アクリル酸を例 示することができる。中でも、トリフルオロ 酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、m-キ� ��レン-4-スルホン酸、酢酸、メタンスルホン� ��が好ましい。金属酸化物酸としては、リン� ��ングステン酸(H ₃ PW ₁₂ O ₄₀ )、ケイ素タングステン酸(H ₄ SiW ₁₂ O ₄₀ )を好適に用いることができる。ポリ酸とし� �は、ポリへテロ酸、好ましくは、下記一般� �(2)で示されるポリアクリル酸およびPerfluorina ted resin-Sulfonic-acid(ナフィオン登録商標)を例� ��することができる。特に、トリフルオロメ� ��ンスルホン酸、リンタングステン酸が好ま� ��い。このような酸を用いることで、ヨウ素� ��転化率および位置選択性を向上させること� ��できる。

 4.反応
 本発明にかかるハロゲン化芳香族化合物の� ��造方法は、以下の反応式(1)に従う。

 (上記式(1)中、Rは、炭素数1~12のアルキル基� ��アルケニル基、ヒドロキシル基、炭素数1~8� ��アルコキシ基、炭素数1~6のアシルオキシ基� ��カルボキシル基、アルコキシカルボキシル� ��、アルコキシカルボニルアルキル基、アミ� ��基、アシルアミノ基、カルバモイル基、カ� ��ボニル基、ニトリル基、ニトロ基およびハ� ��ゲン原子からなる群より選択される少なく� ��も1種である)
 本発明では、芳香族化合物と、N-ヨウ素結� �型もしくはN-臭素結合型のハロゲン化剤また は一塩化ヨウ素と、酸とが溶解した溶液を攪 拌することでハロゲン化反応を完結すること ができる。この反応では、必要に応じて、冷 却、加熱または還流しつつ反応を進めること ができる。

 有機溶媒としては、芳香族化合物と、N-ヨ� �素結合型もしくはN-臭素結合型のハロゲン化 剤または一塩化ヨウ素と、酸とが可溶な溶媒 であれば特に制限されない。具体的には、ニ トリル系、ケトン系、アルコール系、ジメチ ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トル エン等を例示することができる。より好まし くは、下記一般式(4)、(5)、(6)で示される溶媒 である。
R-CN・・・(4)
R-CO-R´・・・(5)
R-OH・・・(6)
 (式中(4)、(5)、(6)中、RおよびR´は、炭素数1~ 3のアルキル基である。)
 また、後述の生成物の取り出し法を適用す� ��場合には、その沸点が貧溶媒(この貧溶媒に ついては後述の説明を参照されたい)と比し� �沸点が低く、貧溶媒と溶解し得る溶媒であ� �ことが好ましい。このような有機溶媒とし� �は、例えば、アセトニトリル、プロピオニ� �リルまたはメタノ-ルなどを挙げることがで� ��る。有機溶媒として、貧溶媒と比して沸点� ��低く、貧溶媒と溶解し得る溶媒を用いるこ� ��の利点については後述する。また、有機溶� ��は、水より沸点が低い溶媒であるものが好� ��しい。水は後述のように貧溶媒として好ま� ��く例示できる。そのため、水より沸点の低� ��有機溶媒は、貧溶媒として水を用いる形態� ��おいて特に好適に用いることができる。

 5.生成物の取り出し方法
 次に、前記反応液から生成物を取り出す方� ��について説明する。まず、反応液に貧溶媒� ��添加する。この貧溶媒は、目的とするハロ� ��ン化芳香族化合物以外を溶解し得る液体で� ��り、前記有機溶媒と比して沸点が高い溶媒� ��ある。この貧溶媒を反応液に添加すること� ��、その後前記反応に用いた有機溶媒を反応� ��外に除去する際に、生成したハロゲン化芳� ��族化合物が貧溶媒に対して分離し易くする� ��とができる。

 貧溶媒としては、水を用いることが好ま� ��いが、水溶性アルコールやアセトンと水と� ��混合した溶媒であっても、好適に用いるこ� ��ができる。なお、以下、反応液と貧溶媒と� ��混合した溶液を「混合液」と称する。また� ��貧溶媒を反応液に添加したときには、生成� ��の全てが析出していなくてもよい。

 この混合液は、混合液の全体が均一にな� ��ように混ざり合っていることが好ましいが� ��2層に分離していてもよい。ここで、「全体 が均一」とは、貧溶媒が反応液に完全に溶解 していることを意味する。このように貧溶媒 の添加により、ハロゲン化芳香族化合物以外 の水溶性物質を確実に貧溶媒に溶解させるこ とができ、生成物の純度を向上させることが できる。特に混合液の全体が均一に混ざり合 っている場合には、不純物の除去をより確実 に行うことができる。また、貧溶媒には、還 元剤が添加されていることが好ましい。N-ヨ� ��素結合型もしくはN-臭素結合型のハロゲン� �剤または一塩化ヨウ素から抜けたハロゲン� �子は、分子として反応液に存在しているが� �還元剤を添加することで、このハロゲン原� �からなる分子を還元し、水に溶解させるこ� �ができる。還元剤としては、亜硫酸、亜硫� �アルカリ金属塩、亜硫酸アルカリ土類金属� �、亜硫酸アンモニウム塩、チオ硫酸、チオ� �酸アルカリ金属塩、チオ硫酸アルカリ土類� �属塩、チオ硫酸アンモニウム塩などを例示� �ることができる。中でも、亜硫酸アルカリ� �属塩、チオ硫酸アルカリ金属塩が好ましい� �

 ついで、混合液から有機溶媒を留去(除去 )する。有機溶媒の留去は、通常の蒸留操作� �よって行うことができる。有機溶媒の混合� �合が低下するに従い、ハロゲン化芳香族化� �物が析出する。このとき、系内に存在する� �溶性物質は、反応液に溶解したままとなる� �め、純度の高いハロゲン化芳香族化合物を� �出させることができる。ついで、有機溶媒� �留去の完了を確認した後、析出したハロゲ� �化芳香族化合物を濾別する。その後、得ら� �た濾物を貧溶媒で洗い、乾燥させることで� �成物を得る(反応液から取り出す)ことができ る。その後、必要に応じて、再結晶を行って 、より純度の高い生成物を得ることができる 。

 本発明にかかる製造方法によれば、1つ以 上の置換基を有する芳香族化合物と、N-ヨウ� ��結合型またはN-臭素結合型のハロゲン化剤� �、を酸の存在下で反応させるか、または有� �溶媒中、上記芳香族化合物と一塩化ヨウ素� �を反応させることで、位置選択性が高いハ� �ゲン化芳香族化合物の製造方法を実現する� �とができる。酸は、パラジウム触媒と比し� �、安価であり、本製造方法を工業的生産に� �用した場合には、経済性の高いハロゲン化� �香族化合物の製造を実現することができる� �

 また、本発明にかかる製造方法によれば� ��位置選択性が向上するため、異性体を分離� ��るためのカラムクロマトグラフィ-などによ る分離操作が不要である。

 さらに、本発明にかかる製造方法によれ� ��、反応液から生成物を取り出す際に抽出操� ��を行う必要がない。抽出操作は、製造工程� ��を増加させ、多量の溶媒を使用するため製� ��方法の経済性を低下させる。特に、スクシ� ��イミド類またはヒダントイン類のN-ヨウ素� �合型もしくはN-臭素結合型のハロゲン化剤ま たは一塩化ヨウ素を用いた場合には、この抽 出操作は必要な工程として行なわれるのが通 常であるが、本発明者等は、反応液に貧溶媒 を添加後に、有機溶媒を蒸留するのみで生成 物を取り出せることを見出した。特に、本発 明の製造方法によれば、位置選択性が向上し 、反応液中には単一の生成物が生じている。 この反応液に対して、上記の取り出し方法を 適用することで、一工程で純度の高い生成物 を得ることができる。そのため、簡便であり 工業的生産に適したハロゲン化芳香族化合物 の製造方法を提供することができる。

 たとえば、本発明の他の実施形態に係る� ��ウ素化芳香族化合物の製造方法は、有機溶� ��中、1つ以上の置換基および2つ以上の水素� �子が核に結合している芳香族化合物と、ヨ� �素化剤とを酸の存在下で反応させる工程と� �該反応させる工程により得られた反応液に� �その反応液に含まれる生成物に対して溶解� �の小さい貧溶媒を混合した後、前記有機溶� �を留去する工程とを、含む。

 この実施形態においても、芳香族化合物� ��有機溶媒および酸としては、上述の説明と� ��様の化合物を使用することができる。また� ��ヨウ素化剤としては、1,3-ジヨード-5,5-ジメ� ��ルヒダントインの他に、N-ヨードスクシン� �ミドを選択することができる。

 本発明に係るハロゲン化芳香族化合物の� ��造方法は、以上のように1つ以上の置換基を 有する芳香族化合物と、N-ヨウ素結合型また� ��N-臭素結合型のハロゲン化剤と、を酸の存� �下で反応させるか、または有機溶媒中、上� �芳香族化合物と一塩化ヨウ素とを反応させ� �ことより得られた反応液に、生成物の溶解� �が低い貧溶媒を混合した後、前記有機溶媒� �留去することで、簡便であり、経済性が高� �、工業的生産に適したヨウ素化芳香族化合� �の製造方法を提供することができる。また� �位置選択性が高く、工業的生産に適したヨ� �素化芳香族化合物を製造することができる� �

 また、芳香族化合物へのハロゲン化を行� ��際、N-ヨウ素結合型もしくはN-臭素結合型の ハロゲン化剤である、DIH、DBH、NIS、NBSまたは IClを用いることによって、目的物を得るため の反応から目的物の結晶化までをワンポット で行うことができると共に、反応後に、大量 の有機溶媒を用いる抽出工程を不要にするこ とができる。さらに、貧溶媒の添加後に、有 機溶媒を留去する工程を含むことによって、 目的物の単離を容易にすることができる。