Ketogruppen sind wichtige funktionelle Gruppen in einer Reihe von pharmakologisch bedeutsamen Verbindungen wie Ethacrinsäure, Celioprolol, Telperison, Aceperone u. v. a. Ein mildes und effizientes Verfahren zur Einführung von Ketogruppen in empfindliche funktionalisierte Moleküle ist daher von hohem Interesse.

Arylalkylketone werden in der Regel durch Friedel-Crafts Acylierung gewonnen, jedoch sind dadurch nur bestimmte Substitutionsmuster am Aromaten zugänglich und oft werden schwierig zu trennende Isomerengemische erhalten (siehe z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, New York, 3rd Edition, 1985, 484-487, 496- 497).

Daneben hat sich die Addition von Kohlenstoff-Nucleophilen an Carbonsäurederivate zur Synthese von Ketonen bewährt. Die direkte Umsetzung von Carbonsäuren zu Ketonen ist jedoch nur mit wenigen hochreaktiven Kohlenstoffnucleophilen, z. B.

Alkyllithiumverbindungen, bekannt. Bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen bleibt die Reaktion auf der Stufe der Ketone stehen, ohne dass sich die tertiären Alkohole bilden. Gängige Methoden sind z. B. in M. J. Jorgenson, Org. React. 1970, 18, 1-97 ; G. M. Rubottom, C. Kim, J. Org. Chem. 1983, 48, 1550 ; oder Y. Ahn, T.

Cohen, Tetrahedron Lett. 1994,35,203-206. beschrieben. Nachteilig ist, dass nur wenige funktionelle Gruppen unter diesen Bedingungen toleriert werden. Eine verbreitetere Variante ist die Umsetzung von Kohlenstoffnucleophilen mit reaktiven Carbonsäurederivaten, wie z. B. Nitrilen, Säurechloriden oder Weinreb- Amiden. Diese müssen aus den Carbonsäuren gegebenenfalls erst in einem zusätzlichen Reaktionsschritt dargestellt werden. Viele Kohlenstoffnucleophile können für diese Reaktion genutzt werden, z. B. Grignard-Reagentien, Organolithium-Verbindungen, Cuprate oder Organozinkverbindungen. Eine Übersicht ist in F. A. Carey, R. J. Sundberg, Organische Chemie, VCH, Weinheim, 1995,1105-1248 gegeben. Einige Beispiele für solche Umsetzungen sind in Schema 1 gezeigt.

Schema 1. Traditionelle Synthesen von Ketonen aus Carbonsäurederivaten.

Nachteilig beim Einsatz von Grignard-Reagentien und Organolithiumverbindungen ist, dass keine empfindlichen funktionellen Gruppen in der Organometall-oder der Carbonylkomponente enthalten sein dürfen. Lediglich C=C Doppelbindungen, Alkoxy-oder Acetalgruppen werden toleriert, hingegen führen z. B. OH-, NH-, C=0-, N02-und CN-Gruppen sowie acide C-H Gruppen zu Nebenreaktionen.

Wesentlich toleranter gegenüber funktionellen Gruppen sind Organozink- Verbindungen, wie sie z. B in P. Knochel, R. D. Singer, Chem. Rev. l993, 93, 2117 oder F. A. Carey, R. J. Sundberg, Organische Chemie, VCH, Weinheim, 1995, 1128 - 1132 beschrieben sind. Nachteilig ist jedoch, dass diese oft nur indirekt-z. B. aus den Grignardverbindungen-zugänglich sind und aufgrund ihrer Sauerstoff-und Feuchtigkeitsempfindlichkeit nicht einfach zu handhaben sind. Siehe hierzu J.

Boersma, Comprehensive Organic Chemistry, G. Wilkinson Pergamon Press, Oxford, 1982, 1974 oder P. T. Li, T. P. Burns, S. T. Uhm, J. Org. Chem. 1981,46, 4323.

Cuprate, die z. B. in J. F. Normant, Synthesis, 1972,63-80 ; G. H. Posner, An Introduction to Synthesis using Organocopper Reagents, Wiley, New York, 1980,68 - 81 ; O. P. Vig, S. D. Sharma, J. C. Kapur, J. Ind. Chem. Soc. 1969,46,167 ; A. E.

Jukes, S. S. Dua, H. Gilman, J. Organomet. Chem. 1970,21, 241 beschrieben werden, sind ebenfalls mit vielen funktionellen Gruppen verträglich, müssen aber in der Regel erst aus reaktiveren Verbindungen dargestellt werden.

Auch Zinn-und Cadmiumverbindungen lassen sich selektiv mit Carbonsäurederivaten umsetzen, siehe z. B. : P. R. Jones, P. J. Desio, Chem. Rev.

1978,78,491 ; E. R. Burkhardt, R. D. Rieke, J. Org. Chem. 1985, 50, 416 ; J. Cason, F. S. Prout, Org. Synth. III 1955, 601, aber ihre Anwendung ist durch ihre Toxizität stark limitiert.

Neben unkatalysierten Kupplungsreaktionen sind auch übergangsmetallkatalysierte Kreuzkupplungsreaktionen, z. B. mit den Metallen Cu, Ni, Pd, Pt, von Bedeutung Es ist bekannt, dass Boronsäurederivate vorteilhafte Startmaterialien für Kreuzkupplungen sind, da sie aufgrund ihrer geringen Toxizität und ihrer Unempfindlichkeit gegenüber Luft und Feuchtigkeit im Gegensatz z. B. zu den zuvor genannten Grignard-Verbindungen oder Zinkverbindungen auch in reiner Form gut lagerfähig und einfach handhabbar sind. Boronsäurepinacolester sind sogar destillierbar und chromatographierbar.

Zahlreiche Alkyl-, Vinyl-, Aryl-, oder Heteroarylboronsäurederivate sind z. B. durch Substitution von Aromaten mit Borsäureestern in Gegenwart von Lewis-Säuren, durch Umsetzung von anderen Organometallverbindungen mit Borsäureestern oder durch palladiumkatalysierte Kupplungsreaktionen, z. B. von Bispinacoldibor oder Pinacolboran mit Vinyl-, Aryl-oder Heteroarylhalogeniden oder-triflaten, einfach zugänglich. Bei letzteren Reaktionen werden eine große Vielfalt von funktionellen Gruppen toleriert.

Verschiedene palladiumkatalysierte Ketonsynthesen aus Boronsäuren sind in der Literatur beschrieben. Dabei werden reaktive Carbonsäurederivate in Gegenwart von Palladiumkomplexen mit Boronsäuren zu Ketonen umgesetzt. Im Einzelnen ist die Kreuzkupplung von Carbonsäurechloriden, Carbonsäurethioestern und perfluorierten Carbonsäurephenolestem bekannt.

Nachteilig an der Verwendung von Carbonsäurechloriden ist, dass sie erst in einem eigenen Reaktionsschritt aus den Carbonsäuren und einem aggressiven Chlorierungsmittel, in der Regel Thionylchlorid, hergestellt werden müssen (R. K.

Dieter, Tetrahedron 1999,55,4177-4236 ; M. P. Sibi, Org. Prep. Proced. Int. 1993, 25,15-40 ; V. Farinaj V. Krishnamurthy, W. Scott in Organic Reactions, Wiley, New York, 1997, Vol S0, 1-652). Dementsprechend können auch nur solche Derivate dargestellt werden, die unter den genannten Reaktionsbedingungen stabil sind. Die Kreuzkupplungen von Carbonsäurechloriden erfordern den Zusatz von stöchiometrischen Mengen Base, und es werden zwangsläufig große Mengen anorganischer Salze als Nebenprodukte gebildet, deren Abtrennung und Entsorgung hohe Kosten verursacht. Nachteilig ist weiterhin, dass die Hydrolyseempfindlichkeit der Carbonsäurechloride einen strikten Ausschluß von Wasser bei der Reaktion erfordert.

L. Liebeskind et al. berichteten über ein Verfahren, mit dem Thioester palladiumkatalysiert mit Boronsäuren zu Ketonen umgesetzt wurden können (L.

Liebeskind, J. Srogl, J. Ain. Chem. Soc. 2000,122,11260-11261). Mit dieser Methode können auch empfindliche Ketone in guten Ausbeuten hergestellt werden.

Nachteilig ist hierbei, dass stöchiometrische Mengen Kupfer in Form eines teuren Thiophencarboxylates eingesetzt werden müssen. Während des Verfahrens werden große Mengen an Kupferabfällen gebildet, die hohe Kosten bei der Entsorgung verursachen. Nachteilig ist weiterhin, dass für dieses Verfahren die Präformierung der Thioester aus geruchsintensiven und toxischen Thiolen in einem zusätzlichen Reaktionsschritt notwendig ist.

Von Yamamoto et al. wurde berichtet, dass sich Perfluoralkylcarbonsäurephenolester palladiumkatalysiert mit Boronsäuren zu Perfluoralkylketonen umsetzen lassen (R.

Kakino, I. Shimizu, A. Yamamoto, Bull. Chem. Soc. Jp. 2001, 74, 371-376). Die Reaktion ist jedoch auf hochreaktive Perfluorcarbonsäureester limitiert und nicht auf andere Carbonsäurederivate übertragbar. Nachteilig ist weiterhin, dass die Phenolester nicht in situ erzeugt werden können.

Es bestand daher Bedarf an einem generellen Verfahren, bei dem möglichst unrcäktive, möglichst einfach aus den Carbonsäuren darstellbare Carbonsäurederivate mit Boronsäurederivaten zu Ketonen umgesetzt werden können, welches sich durch einfache Durchführbarkeit, milde Reaktionsbedingungen, geringer Abfallproduktion und durch den Einsatz von wohlfeilen, gesundheitlich unbedenklichen Reagenzien auszeichnet.

Überraschenderweise wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Ketonen 3 aus Carbonsäureanhydriden 1 und Boronsäurederivaten 2 gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt wird (Schema 2). Neben Pd kommen Metalle in Frage, welche sich bekanntermaßen auch für die anderen Kreuzkupplungsreaktionen eignen, also z. B.

Ni, Pt, Cu.

Schema 2. Umsetzung von Carbonsäureanhydriden zu Ketonen Im Gegensatz zu den oben genannten Verfahren, bei denen Carbonsäurechloride oder -thioester eingesetzt werden, wird im erfindungsgemäßen Prozess überraschend keine Base benötigt. Dies ist vorteilhaft, da es die Materialkosten vermindert und die Isolierung der Produkte vereinfacht.

Carbonsäureanhydride sind im Vergleich zu Carbonsäurechloriden deutlich weniger reaktiv und reagieren im Gegensatz zu diesen in Abwesenheit einer Base entweder gar nicht oder nur sehr langsam mit funktionellen Gruppen wie z. B. OH-Gruppen.

Die Entdeckung einer Kreuzkupplung von Carbonsäureanhydriden in Abwesenheit einer Base ist besonders überraschend, da man ein ähnliches Reaktionsverhalten auch für die Addition an einen Palladiumkatalysator erwarten konnte.

Als Nebenprodukte werden im erfindungsgemäßen Verfahren lediglich Carbonsäuren und Borsäure oder deren Derivate gebildet. Die Carbonsäuren können destillativ oder extraktiv abgetrennt und durch eine Vielzahl von bekannten Verfahren wieder in die entsprechenden Anhydride überführt und somit rezykliert werden. Dadurch wird die Abfallmenge im erfindungsgemäßen Verfahren im Vergleich zu den obengenannten Standardverfahren deutlich reduziert. Dies stellt einen weiteren Vorteil gegenüber dem traditionellen Verfahren dar.

Die Anhydride können im erfindungsgemäßen Verfahren wahlweise auch in situ aus den in großer Zahl einfach verfügbaren Carbonsäuren 4 und einem Carbonsäureanhydrid 5 erzeugt werden (Schema 3). Welches der beiden möglichen Ketone 3 und 7 gebildet wird, wird dabei durch die Größe der Reste W bestimmt : Wenn RZ sterisch anspruchsvoller ist als RI, wird das Keton 3 in sehr hoher Selektivität gebildet. Als Nebenprodukt fällt in dieser erfindungsgemäßen Verfahrensvariante eine Carbonsäure an, die sich nach bekannten Verfahren wieder in das entsprechende Anhydrid zurückführen lässt. Diese Variante ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn die umzusetzende Carbonsäure 4 kostspielig ist.

Schema 3. Umsetzung von Carbonsäuren zu Ketonen Diese letztgenannte Verfahrensvariante zeichnet sich insbesondere durch die im Vergleich zu anderen direkten Umsetzungen von Carbonsäuren zu Ketonen wesentlich vereinfachten Reaktionsbedingungen und dem deutlich breiteren Substratspektum aus. Erstmals können mit diesem Verfahren Carbonsäuren mit basenempfindlichen Gruppen, wie z. B. Phenolestern, in einem einzigen Verfahrensschritt zu Ketonen umgesetzt werden. Im Gegensatz zu den bekannten palladiumkatalysierten Umsetzungen von Boronsäurederivaten zu Ketonen ist vorteilhaft, dass ein Verfahrensschritt eingespart wird.

Weiterhin wurde überraschend beobachtet, dass ein geringer Wassergehalt im Reaktionsgemisch nicht wie bei der analogen Umsetzung von Carbonsäurechloriden von Nachteil ist, sondern die Umsätze und Selektivitäten der Reaktion sogar begünstigt. Dies ist insofern besonders überraschend, da auch Anhydride durch Wasser langsam hydrolysiert werden und man somit eigentlich Ausbeuteverluste bei Wasserzusatz erwarten musste. Aus diesem Tatsache ergibt sich ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber den Carbonsäurechlorid-Verfahren, da wasserhaltige Lösungmittel wesentlich preisgünstiger sind als wasserfreie Lösungsmittel.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden Carbonsäureanhydride der generellen Formel 1 eingesetzt oder aus Carbonsäuren der allgemeinen Formel 2 und Carbonsäureanhydriden der allgemeinen Formel 3 in situ erzeugt.

Formel 1 Formel 2 Formel 3 Die Substituenten Rl und R2 sind dabei unabhängig voneinander wählbar aus der Reihe Wasserstoff, lineares und verzweigtes Cl-C14 Alkyl, Aryl-, Vinyl-oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Thiophen, Furan, und können ihrerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Cz-C8-Alkyl oder Cl-Clo-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Cl-Cs-Alkyloxy oder Cl- C8-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte C,-C8-Alkyl oder halogenierte Ci - Clo-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Cl-C8 Alkyl-oder C,-C8- Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte C1-C8 Alkylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Cl-C8 Dialkylamino, C1-C8 Arylamino, C1-C8 Diarylamino, Formyl, Hydroxy, Carboxyl, Cyano, und Halogene wie F, Cl, Br und 1 tragen.

Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensvariante gemäß Schema 2, bei der isolierte Anhydride verwendet werden, werden vorzugsweise Carbonsäureanhydride der allgemeinen Formel 1 eingesetzt, bei denen beide Substituenten Ri und R2 gleich sind.

Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensvariante gemäß Schema 3 werden Carbonsäuren der allgemeinen Formel 2, bei denen Ri wählbar ist aus der Reihe Wasserstoff, lineares und verzweigtes Cl-Cl4 Alkyl, Aryl-, Vinyl-oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Imidazol, Oxazol, Thiophen, Furan ist, und seinerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Cl-C8-Alkyl oder Cl-C8-Aryl, lineare und verzweigte C1 - C8-Alkyloxy oder C1 - C8-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte C1 - C8-Alkyl oder halogenierte C1 - C10-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Cl-C8 Alkyl-oder C1 - C8- Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte C1-C8 Alkylaminocarbonyl, lineare und verzweigte C1-C8 Dialkylamino, Cl-C8 Arylamino, Cl-C8 Diarylamino, Formyl, Hydroxy, Carboxyl, Cyano, und Halogene wie F, Cl, Br und 1 tragen kann, mit Anhydriden der allgemeinen Formel 3 aktiviert, bei denen die Substituenten R4 und R5 unabhängig voneinander aus der Reihe Wasserstoff, lineares und verzweigtes Cl- Cl4 Alkyl, Aryl-, Vinyl-oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Imidazol, Oxazol, Thiophen, Furan wählbar sind und ihrerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte C1-C8-Alkyl oder Cl-Clo-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Cl-C8-Alkyloxy oder Cl-C8-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Cl-C8-Alkyl oder halogenierte C,-C8-Aryl, lineare und verzweigte Cj-Cg Alkyl-oder Cl-C8-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Cl-Cg Alkylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Cl-C8 Dialkylamino, Cl-C8 Arylamino, Cl-C8 Diarylamino, Formyl, Hydroxy, Carboxyl, Cyano, und Halogene wie F, Cl, Br und I tragen können.

Bei der Verfahrensvariante gemäß Schema 3 werden zur Aktivierung der Carbonsäuren vorzugsweise Anhydride der allgemeinen Formel 3 eingesetzt, die ihrerseits gegenüber dem Übergangsmetallkatalysator nur eine geringe Reaktivität zur Umsetzung gemäß Schema 1 zeigen. Besonders bevorzugt werden Carbonsäureanhydride der allgemeinen Formel 3 verwendet, bei denen beide Substituenten R4 und R5 in a-Stellung zur Carboxylgruppe verzweigt sind. Ganz besonders bevorzugt wird Pivalinsäureanhydrid eingesetzt.

Als Reaktionspartner werden Boronsäuren und ihre Derivate der allgemeinen Formel 4 eingesetzt, wobei Z1 und Z2 für Substituenten der Reihe Hydroxy, Dialkylamino, Cl -C8 Alkyloxy, Aryloxy, Fluor, Brom, Chlor, Iod stehen. Die Reste-ZI und Z2 können auch durch eine C-C-Bindung oder über eine lineare oder verzweigte Alkyl-oder Arylbrücke miteinander verbunden sein. Der Substituent R3 steht für einen Alkyl-, Aryl-, Vinyl-oder Heteroarylrest aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Oxazol, Thiophen, Furan, der seinerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte C1 - C8-Alkyl oder Cl-C8 Aryl-, Vinyl-oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Oxazol, Thiophen, Furan, lineares und verzweigtes Cl-Cg Alkyloxy oder Cl-Cg-Aryloxy, halogeniertes lineares und verzweigtes Ct-Cs-Alkyl oder halogeniertes Ci-C8 Aryl, lineares und verzweigtes Cl-C8 Alkyl-oder Cl-C8-Aryloxycarbonyl, lineares und verzweigtes Cl-C8 Alkyl-oder Cl-C8-Arylcarbonyl, lineares und verzweigtes Cl- C8 Alkylamino, lineares und verzweigtes Cl-C8 Dialkylamino, C1-C8 Arylamino, Cl-C8 Diarylamino, Formyl, Hydroxy, Carboxyl, Cyano, Amino und Halogene wie F, Cl, Br und 1 tragen kann.

Formel 4 Wahlweise können die Boronsäuren in situ durch Umsetzung entsprechender Vinylhalogenide, Arylhalogenide bzw. Heteroarylhalogenide oder Vinyl-, Aryl-bzw.

Heteroarylpseudohalogenide entweder mit einer Diborverbindung oder einem Boran in Gegenwart eines Palladiumkatalysators gemäß dem Stand der Technik erzeugt werden.

Als Katalysatoren dienen im erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise gängige Palladium (11)-Salze wie etwa Palladiumchlorid,-bromid,-iodid,-acetat,- acetylacetonat, die wahlweise durch weitere Liganden, wie z. B. Phosphine, Alkylnitrile, Ketone stabilisiert sein können, oder Pd (0)-Spezies, wie z. B. Palladium auf Aktivkohle oder Tris (dibenzylidenaceton) dipalladium.

Besonders bevorzugt werden die Palladium-Katalysatoren aus gängigen Palladium (II)-Salzen, wie etwa Palladiumchlorid,-bromid,-iodid,-acetat,- acetylacetonat oder aus Pd (0)-Spezies wie Palladium auf Aktivkohle oder Tris (dibenzylidenaceton) dipalladium, durch Zusatz von Phosphinliganden PRlR2R3 erzeugt, wobei Ri für Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, lineares und verzweigtes Cl-C8 Alkyl, Vinyl-, Aryl-, oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Thiophen, Furan stehen, die ihrerseits mit weiteren Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte C1 - C8-Alkyl oder C1- C8 Aryl, lineares und verzweigtes Cl-C8 Alkyloxy oder C-C8-Aryloxy, halogeniertes lineares und verzweigtes CI-C8-Alkyl oder halogeniertes C,-C8 Aryl, lineares und verzweigtes C1 -C8 Alkyl-oder Cl-Cs-Aryloxyzarbonyln lineares und verzweigtes Cl-Cs Alkylamino, lineares und verzweigtes C1 -C8 Dialkylamino, Ct-Cg Arylamino, Cl- C8 Diarylamino, Formyl, Hydroxy, Carboxyl, Cyano, und Halogene wie F, Cl, Br und 1 substituiert sein können, in situ erzeugt. Alternativ dazu können auch definierte Palladiumkomplexe eingesetzt werden, die aus den oben genannten Liganden in einem oder mehreren Verfahrensschritten zuvor erzeugt wurden.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden 1 bis 20 Äquivalente Phosphin bezogen auf die eingesetzte Menge Übergangsmetall eingesetzt, vorzugsweise werden 1 bis 4 Äquivalente eingesetzt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Katalysatormenge von 0,001 mol% bis 20 mol% bezogen auf das Essigsäurederivat eingesetzt. Vorzugsweise wird eine Katalysatormenge von 0,01 mol% bis 3 mol% eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei Temperaturen von-20 °C bis 150 °C, vorzugsweise bei 20 °C bis 100 °C und besonders bevorzugt beize bis 70 °C durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart eines Lösungsmittels oder in Substanz durchgeführt werden. Vorzugsweise wird in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, alicyclische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Amide, Sulfoxide, Sulfonate, Nitrile, Ester oder Ether.

Beispielsweise können als Lösungsmittel Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylole, Ethylbenzol, Mesitylen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dibutylether, Methyl-t-butylether, Diisopropylether, Diethylenglycol- dimethylether, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Methylacetat, Ethylacetat, t-Butylacetat, Dimethylformamid, Diethylformamid, N-Methylpyrolidon, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Acetonitril, Propionitril oder Wasser eingesetzt werden.

Bevorzugt werden aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, Ester und Ether eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Ether eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Besonders bevorzugt wird in Gegenwart von 0,1 bis 100 Äquivalenten Wasser bezogen auf das Boronsäurederivat gearbeitet. Dabei ist das im Lösungsmittel und in den Reagenzien enthaltene Wasser zu berücksichtigen. Ganz besonders bevorzugt werden 2 bis 20 Äquivalente Wasser zugesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass die Feststoffe und ein Teil des Lösungsmittels vorgelegt werden und die flüssigen Einsatzstoffe mit einem weiteren Teil des Lösungsmittels zudosiert werden.

Zur Isolierung der erfindungsgemäß hergestellten Ketone wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion vorzugsweise destillativ und/oder durch Extraktion oder Kristallisation aufgearbeitet.

Beispiele Beispiel 1 Darstellung von 3-Phenylpropyl-phenylketon : In einem 100 mL Kolben mit Septumkappe und Magnetrührer wurden Palladiumacetat (67.3 mg, 0.30 mmol), Diphenylferrocenylphosphin (194 mg, 0.35 mmol), 3-Phenylpropionsäure (1.50 g, 10 mmol) und Benzolboronsäue (1,46 g 12 mmol) vorgelegt. Nacheinander wurden THF (40 mL), Wasser (45 mg, 2.5 mmol), und Pivalinsäureanhydrid (2. 79 g, 15 mmol) mit Hilfe von Spritzen zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wurde dann mit Inertgas gespült und das Reaktionsgemisch wurde für einige Stunden auf 60 °C erhitzt. Der Fortschritt der Reaktion wurde dabei mit Hilfe von Gaschromatographie verfolgt. Sobald vollständiger Umsatz erreicht wurde, wurde der Katalysator durch Filtration durch Kieselgel abgetrennt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Dabei verblieb die Pivalinsäure in der Mutterlauge und konnte zurückgewonnen werden. Auf diese Weise wurden 1 73 g (83 %) 3-Phenylpropyl- phenylketon als farblose Kristalle erhalten.'H NMR (200 MHz, CDCl3, 25 °C, TMS) : 8 = 7.95 (m, 2H), 7.61-7.19 (m, 8H), 3. 32 (t, 3J (H, H) = 6 Hz, 2H), 3.13 (t, 3J (H, H) = 6 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (50 MHz, CDCI3, 25 °C, TMS) : 8 = 198.8, 141. 0,136.5,132.7,128.3,128.2,128.1,127.7,125.8,40.1,29.8 ppm ; MS (70 eV) : m/z (%) : 210 (53) [M+], 105 (100), 77 (46), 51 (17), HRMS : ber. für C15H14O [M+] : 210.104465 ; gef. : 210. 10447 ; anal. ber. für Ci5Hi40 (210.3) : C, 85.68 % ; H, 6.71 % ; N, 0.00% ; gef. : C, 85.37 ; H, 6.67 ; N, 0.00 %.

Vergleichsbeispiele 2-10 : Jeweils 1 mmol Hexansäureanhydrid wurden mit 1.2 mmol Benzolboronsäue, 0.03 mmol Pd (OAc) 2, 0.07 mmol Ligand (0.035 mmol bei Chelatliganden) und der entsprechenden Wassermenge für 16 h auf auf 60 °C erhitzt. Die Ausbeuten wurden gaschromatogräphisch bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1. Umsetzung von Hexansäureanhydrid mit Benzolboronsäure.

Wasser Ausb.

Beisp. Ligand Solvens (mmol) (%) 2 PPh3 THF 0 29 3 PPh3 THF 2.5 97 4 PPh3 THF 10 38 5 PPh3 DME 2.5 53 Wasser Ausb.

Beisp. Ligand Solvens (mmol) 6 PPh3 DMF 2.5 92 7 PPh3 toluene 2.5 77 8 PPh3 CH3CN 2.5 54 9a PPh3 THF 2.5 92 10 PCy3 THF 2.5 91 11 P (@-Tol) 3 THF 2.5 31 12 THF 2.5 < 5 BINAP 13 P (p-MeOPh) 3 THF 2.5 97 14 DPPF THF 2.5 < 5 15 P (Fur) 3 THF 2.5 46 16 P (t-Bu) 3 THF 2.5 28 a) bei 20°C.

Beispiele 17 bis 28 Darstellung von Arylketonen Rl-Co-R3 aus Carbonsäureanhydriden R'-COOCO-R' und Boronsäuren R3B (OH) 2.

Jeweils 1 mmol Carbonsäureanhydrid wurde mit 1.2 mmol Boronsäue, 0.03 mmol Pd (OAc) 2, 0.07 mmol Tri- (p-methoxyphenyl) phosphin und 2.5 mmol Wasser in 4 ml THF für 16 h auf auf 60 °C erhitzt. Die Produkte wurden säulenchromatographisch aufgearbeitet (SiO2 oder basisches Al2O3, Hexan/Essigs ureethylester) und durch'H und 13C NMR, GC-MS sowie HRMS charakterisiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Die angegebenen Ausbeuten beziehen sich auf isolierte Produkte.

Tabelle 2. Darstellung verschiedener Ketone aus Anhydriden. Ausb. Ausb. Beisp. R1 R3 Beisp. R1 R3 (%) (%) 17 n-CSHi, o-tolyl 98 23 CH3 phenyl 98 18 n-C5H11 p-MeO-phenyl 91 24 i-butyl phenyl 98 19a n-C5H11 p-CH3CO-phenyl 96 25-C (CH3) =CH2 phenyl 71 20 n-C5H11 m-Cl-phenyl 97 26b p-MeO-Ph phenyl 90 21 n-C5H11 2-furyl 84 27''phenyl phenyl 96 22 n-C5H11 3-thienyl 88 28 t-butyl phenyl < 5 a) 0.07 mmol PCy3 als Ligand. b) 0.07 mmol PPh3 als Ligand.

Beispiele 29-46 Darstellung von Arylketonen Rl-CO-R3 aus Carbonsäuren R'-COOH und Boronsäuren R3B (OH) 2 in Gegenwart von Pivalinsäureanhydrid.

Jeweils 1 mmol Carbonsäure wurde mit 1.5 mmol Pivalinsäureanhydrid, 1.2 mmol Boronsäure, 0.03 mmol Pd (OAc) 2,0.07 mmol Ligand (0.035 mmol für Chelatphosphine) und 2.5 mmol Wasser für 16 h in 4 ml THF auf 60 °C erhitzt. Die Produkte wurden säulenchromatographisch aufgearbeitet (Si02 oder basisches Al2O3, Hexan/Essigsäureethylester) und durch 1H und 13C NMR, GC-MS sowie HRMS charakterisiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die angegebenen Ausbeuten beziehen sich auf isolierte Produkte.

Tabelle 3. Darstellung von Ketonen aus Carbonsäuren. Beisp. Produkta Ligand. b Ausb. (%) 0 29 < t A 90 0 o 3QC 11 A 60 0 31 0-1y A 65 0 0 0 0 32 A 81 I ö 0 Beisp. Produkta Ligand. U Ausb 0 33 X} C 68 0 34 0-11aCN B 80 o 0 e NO C 75 N0 o 36 < D 54 0 0 O 37 i B 85 NNAc 0 38 1 ! ' D 48 X NHAC B 85 o o 39 fTif 0 O 40 1 1 c 65 Beisp. Produkta Ligand. Ausb. (%) 4I \ ! w o A 43 o 41 eOH A 43 42 A 78 Me0 O 43 D 55 I 0 o 0 0 45 A 72 o 0 a-s s 47 0 46 <T"T \ o a) Reste R3 aus den Boronsäuren sind auf der linken Seite der Ketogruppe platziert ; b) Liganden : A : P (p-MeOPh) 3 ; B : PPh3 ; C : DPPF ; D : PCy3 ; c) DME als Solvens.

Beispiele 47 und 48 Darstellung von Arylketonen Rl-Co-R3 aus Carbonsäuren Rl-COOH und Boronsäuren R3B (OH) 2 in Gegenwart von Kohlensäreanhydriden.

1 mmol Benzoesäure wurde mit 2 mmol Dimethyldicarbonat (Beispiel 47) bzw. Di-t- butyldicarbonat (Beispiel 48), 1.2 mmol Benzolboronsäure, 0.03 mmol Pd (OAc) 2, 0. 07 mmol Tri-(p-methoxyphenyl)phosphin und 2.5 mmol Wasser für 16 h in 4 ml THF auf 60 °C erhitzt. Als Produkt wurde Benzophenon in 91% Ausbeute (Beispiel 47) bzw. 24 % (Beispiel 48) isoliert. Die spektroskopischen Daten der Produkte waren identisch mit denen aus Beispiel 33. Die als Nebenprodukte gebildeten Kohlensäurederivate (Kohlensäuremonomethylester bzw. Kohlensäure-t-Butylester) zerfielen unter den Reaktionsbedingungen zu CO2 und Methanol bzw. t-Butanol.