Mikrokapseln sind Pulver beziehungsweise Teilchen mit einem Durchmesser von etwa 1 bis etwa 5000, um, worin ein fester, flüssiger oder gasförmiger Stoff von einem festen Material (Wandmaterial) umschlossen ist. Als feste Materialien kommen in der Regel Polymere, oder Substanzen auf Wachs-oder Lipidbasis in Betracht. Mikrokapseln werden insbesondere bei Arzneimitteln eingesetzt, z. B. zur Überführung von flüssigen, insbesondere auch von flüchtigen Verbindungen, in feste, freifließende Pulver, zur Stabilitätserhöhung der Wirkstoffe, zur Retardierung von Wirkstoffen, zum organspezifischen Transport der Wirkstoffe, zur Geschmacksüberdeckung und auch zur Vermeidung von Unverträglichkeiten mit anderen Wirk-und Hilfsstoffen. Sogenannte Solid Lipid Nanoparticles, kleinstteilige Wachs-und Lipidpartikel mit eingeschlossenen Wirkstoffen, hergestellt über Hochdruckhomogenisationsverfahren, sind Thema aktueller Grundlagenforschung im medizinischen/pharmazeutischen Bereich. Ein weiteres Einsatzgebiet von Mikrokapseln ist die Herstellung von kohlefreien Reaktivdurchschreibpapieren.

Durch die Auswahl der Wandmaterialien, wie natürlichen oder synthetischen Polymeren, kann die Wandung dicht, permeabel oder semipermeabel gestaltet werden. Somit ergibt sich eine Fülle von Möglichkeiten, die eingekapselte Substanz gesteuert freizusetzen, z. B. durch Zerstören der Hülle oder durch Permeation oder auch durch chemische Reaktionen, die im Inneren der Mikrokapseln ablaufen können.

Die Herstellung dieser Mikrokapseln erfolgt beispielsweise durch Vermischen der Ausgangs- stoffe d. h. der Wandmaterialien und der zu verkapselnden Substanzen und anschließenden Durchführung der Verkapselungsreaktion, z. B. durch Trocknung, d. h. durch Lösungsmittel- entzug, chemische Reaktionen oder Kühlung. Die Mikroverkapselungsverfahren können batch-weise oder kontinuierlich durchgeführt werden. Die aus dem Stand der Technik be- kannten kontinuierlichen Verfahren haben jedoch den Nachteil, dass die Größenverteilung der erhaltenen Kapseln relativ breit ist und Kapselgrößen kleiner als 50 Mm nicht erreicht werden können.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Mikro-und/oder Nanokapseln zur Verfügung zu stellen, die in einem kontinuierlichen Verfah- ren hergestellt werden können und die eine möglichst enge Teilchengrößenverteilung auf- weisen, wobei eine untere Teilchengröße vorzugsweise unter 100 vm erreicht werden sollte.

Überraschenderweise wurde festgestellt, dass, wenn man die Ausgangsstoffe, die der Verkapselung unterworfen werden sollen, unter laminaren Bedingungen vermischt und die Verkapselung unter diesen Bedingungen durchführt, Teilchen mit einer engen Größen- verteilung erhalten werden können. Ein weiterer Vorteil ist, dass das Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von Mikro-und/oder Nanokapseln, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Ausgangsstoffe für die Kapseln unter laminaren Bedingungen miteinander vermischt und unter diesen Bedin- gungen in an sich bekannter Weise einem Verkapselungsprozess unterworfen werden.

Als Kapseln sollen im folgenden auch homogene Partikel, welche aus einem Trägermaterial auf Polymer-, Wachs-oder Lipidbasis und darin im Unterschuß enthaltenden Stoffen beste- hen, betrachtet werden. Homogen bedeutet in diesem Zusammenhang, daß die Kapsel nicht aus einer sphärischen Wand mit Kern, sondern durchgängig aus Trägermaterial aufgebaut ist. Der verkapselte Stoff ist in Form einer erstarrten Schmelze oder eingeschlossener Parti- kel in dem Trägermaterial enthalten.

Um die erfindungsgemäßen laminaren Strömungsbedingungen beim Mischen zu erreichen hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, sogenannte Mikromischer als Mischgeräte einzusetzen. Derartige Mikromischer beziehungsweise Mikroreaktoren erlauben eine schnelle und laminare Durchmischung von Flüssigkeiten und flüssigen Reaktionsgemischen innerhalb von kurzen Zeiträumen, in der Regel innerhalb von Millisekunden. Derartige Mi- kromischer bestehen üblicherweise aus einer lamella strukturierten Kammer, deren Kanäle Durchmesser im Bereich von 20 bis 100 nom aufweisen können. Mittels entsprechenden Zu- und Ableitungen können Eduktgemische gezielt im Reaktor umgesetzt werden. In diesen Mischern werden die zu vermischenden Flüssigkeiten oder Reaktanden zunächst bis in eine Größenordnung von < 100, um in den Kanälen kompartimentiert. Erst anschließend erfolgt eine Ausbildung der Phasengrenzfläche, beispielsweise flüssig/flüssig. Konzentrationsgra- dienten über größere Distanzen hinweg werden so vermieden. Diese gute Durchmischung hat den weiteren Vorteil, dass bei einer Kompartimentierung der Flüssigkeiten bis hin zu Teilchengrößen von 25 um es möglich ist, die nicht mischbaren Flüssigkeiten auch ohne Emulgator kurzzeitig zu dispergieren. Es ist beispielsweise möglich, in diesem Zustand den Verkapselungsprozess einzuleiten, so dass Kapseln hergestellt werden können, die keinen Emulgator aufweisen, was zu einer größeren Stabilität der hergestellten Kapsel führt. Ferner wurde festgestellt, dass diese Kapseln eine höhere Stabilität gegenüber Agglomeration auf- weisen, so dass der Einsatz von Oberflächenmodifikationsmitteln verringert werden kann.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können auch Mischer auf Siliciumba- sis (TU llmenau) verwendet werden. Derartige Mischer weisen in Silicium geätzte Kanäle im Mikrometerbereich auf, die in Verbindung mit einer zur Durchmischung geeigneten Geome- trie die emulgatorfreie oder emulgatorarme Durchmischung zweier oder mehrerer nicht in- einander lösbarer Flüssigkeiten ermöglichen. Auch diese Systeme sind für die beschriebe- nen Verfahren geeignet.

Die beschriebene Mikromischertechnik hat den Vorteil, daß mit geringen Mengen an Emul- gator oder ohne Emulgator gearbeitet werden kann. Emulgatoren haben den Nachteil, dass sie den Aufbau einer geschlossenen Hülle bei der Kapselbildung stören können. Ferner kön- nen sie Wirkstoffe vorzeitig aus dem Kapselmaterial herauslösen und allergen wirken bzw. die Wirkung in den Kapseln enthaltener Stoffe beeinflussen. Die laminare Mischung ge- währleistet eine schonende Behandlung der einzuschließenden Wirkstoffe. Wirkstoffe, wel- che durch Eintrag mechanischer Energie zerstört werden wie z. B. DNA, werden mit einem Minimum an mechanischer Energie belastet.

Die Herstellung der Kapseln kann in an sich bekannter Weise erfolgen, wie durch Phasen- trennverfahren, mechanisch-physikalische Verfahren oder Polymerisationsverfahren, wie Suspensions-und Emulsionspolymerisation, inverse Suspensionspolymerisation, Micellen- polymerisation, Grenzflächen-Polymerisationsverfahren, Grenzflächen-Ablagerung, in-situ- Polymerisation, Verdampfung von Lösungsmitteln aus Emulsionen, Suspensionsvernetzung, Bildung von Hydrogelen, Vernetzung in Lösung/Suspension, Systeme von Liposomen und in molekularen Maßstab, wobei das Phasentrennverfahren, auch Koazervation genannt, be- sonders bevorzugt ist. Eine weitere Möglichkeit bietet die Einbringung von Wirkstoffen in geschmolzene Lipide oder Wachse. Letztere werden anschließend emulgiert. Nach dem Einstellen der gewünschten Tröpfchengröße können z. B. durch Hochdruckhomogenisation und Einbringen der Schmelze in Wasser und Abkühlung die geschmolzenen Tröpfchen er- starren und es bilden sich die wirkstoffhaltigen Lipid-oder Wachspartikel aus. Koazervation bedeutet, daß ein gelöstes Polymer in eine polymerreiche, noch lösungsmittel- haltige Phase mittels Desolvatation, z. B. durch pH-Änderung, Temperaturänderung, Aussal- zen, Änderung der lonenstärke, Zusatz von Komplexbildnern (Komplexkoazervation), Zusatz von Nichtlösungsmitteln, überführt wird. Das Koazervat lagert sich an der Grenzfläche des zu verkapselnden Materials unter Ausbildung einer zusammenhängenden Kapselwand an und wird durch Trocknung oder Polymerisation verfestigt.

Physikalische Verfahren zur Herstellung von Mikro-und/oder Nanopartikeln sind Sprühtrocknung, Wirbelschichtverfahren und Extrusionsverfahren.

Zum Umhüllen fester Kernmaterialien eignen sich auch mechanisch-physikalische Verfahren, worin das Umhüllen in der Wirbelschicht, durch Sprühtrocknung, Schmelzvertropfung bzw.

Verprillung (Brace-Verfahren), Sprühgefriertrocknung, Coextrusion usw. erfolgt.

In den genannten Grenzflächen-Polymerisationsverfahren erfolgt die Wandbildung durch Polykondensation oder Polyaddition aus monomeren oder oligomeren Ausgangsstoffen an der Grenzfläche einer Wasser/OI-Emulsion oder Öl/Wasser-Emulsion.

Das Wandmaterial der erfindungsgemäßen Kapseln kann ein beliebiges, zur Herstellung von Kapseln geeignetes Material sein, wie beispielsweise natürliche oder synthetische Polymere.

Beispiele für derartige Polymere sind Polysaccharide, wie Agarose oder Cellulose, Chitin, Chitosan, Proteine, wie Gelatine, Gummi arabicum, Albumin oder Fibrinogen, Ethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetate, Polyacrylate und- methacrylate, Polyanillin, Polypyrrol, Polyvinylpyrrolidon, Polystyrol, Polyvinylchlorid, Polyethylen, Polypropylen, Copolymer aus Polystyrol und Maleinsäureanhydrid, Epoxidharze, Polyethylenimine, Copolymere aus Styrol und Methylmethacrylat, Polyacrylate und Polymethacrylate, Polycarbonate, Polyester, Silikone, Methylcellulose, Gemische aus Gelatine und Wasserglas, Gelatine und Polyphosphat, Celluloseacetat und Phthalat, Gelatine und Copolymeren aus Maleinsäureanhydrid und Methylvinylether, Celluloseacetatbutyrat sowie beliebige Gemische der voranstehenden Stoffe.

Das Wandmaterial kann gegebenenfalls vernetzt sein. Übliche Vernetzer sind Glutaraldeyd, Harnstoff/Formaldehyharze, Tanninverbindungen, wie Tanninsäure, und deren Gemische.

Zur Herstellung der Kapseln können auch Wachse eingesetzt werden. Unter"Wachsen"wird eine Reihe natürlicher oder künstlich gewonnener Stoffe verstanden, die in der Regel über 35°C ohne Zersetzung schmelzen und schon wenig oberhalb des Schmelzpunktes verhältnismäßig niedrigviskos und nicht fadenziehend sind. Sie weisen eine stark temperaturabhängige Konsistenz und Löslichkeit auf. Nach ihrer Herkunft teilt man die Wachse in drei Gruppen ein, die natürlichen Wachse, chemisch modifizierten Wachse und die synthetischen Wachse.

Zu den natürlichen Wachsen zählen beispielsweise pflanzliche Wachse wie Candelillawachs, Carnaubawachs, Japanwachs, Espartograswachs, Korkwachs, Guarumawachs, Reiskeimölwachs, Zuckerrohrwachs, Ouricurywachs, oder Montanwachs, tierische Wachse wie Bienenwachs, Schellackwachs, Walrat, Lanolin (Wollwachs), oder Bürzelfett, Mineralwachse wie Ceresin oder Ozokerit (Erdwachs), oder petrochemische Wachse wie Petrolatum, Paraffin- wachse oder Mikrowachse.

Zu den chemisch modifizierten Wachsen zählen beispielsweise Hartwachse wie Montanesterwachse, Sassolwachse oder hydrierte Jojobawachse.

Unter synthetischen Wachsen werden in der Regel Polyalkylenwachse oder Polyalkylenglycolwachse verstanden. Ebenfalls einsetzbar sind Verbindungen aus anderen Stoffklassen, die die genannten Erfordernisse hinsichtlich des Erweichungspunkts erfüllen. Als geeignete synthetische Verbindungen haben sich beispielsweise höhere Ester der Phthalsäure, insbesondere Dicyclohexylphthalat, das kommerziell unter dem Namen Unimolls 66 (Bayer AG) erhältlich ist, erwiesen. Geeignet sind auch synthetisch hergestellte Wachse aus niederen Carbonsäuren und Fettalkoholen, beispielsweise Dimyristyl Tartrat, das unter dem Namen Cosmacole ETLP (Condea) erhältlich ist. Umgekehrt sind auch synthetische oder teilsynthetische Ester aus niederen Alkoholen mit Fettsäuren aus nativen Quellen einsetzbar. In diese Stoffklasse fällt beispielsweise das Teine 90 (Goldschmidt), ein Glycerinmonostearat- palmitat. Auch Schellack, beispielsweise Schellack-KPS-Dreiring-SP (Kalkhoff GmbH) ist als weitere Substanz einsetzbar.

Ebenfalls zu den Wachsen werden beispielsweise die sogenannten Wachsalkohole gerechnet.

Wachsalkohole sind höhermolekulare, wasserunlösliche Fettalkohole mit in der Regel etwa 22 bis 40 Kohlenstoffatomen. Die Wachsalkohole kommen beispielsweise in Form von Wachsestern höhermolekularer Fettsäuren (Wachssäuren) als Hauptbestandteil vieler natürlicher Wachse vor. Beispiele für Wachsalkohole sind Lignocerylalkohol (1-Tetracosanol), Cetylalkohol, Myristylalkohol oder Melissylalkohol. Desgleichen als Wachse geeignet sind Wollwachsalkohole, worunter man Triterpenoid-und Steroidalkohole, beispielsweise Lanolin, versteht, das beispielsweise unter der Handelsbezeichnung Argowax (Pamentier & Co) erhältlich ist sowie Fettsäureglycerinester, Fettsäurealkanolamide und wasserunlösliche oder nur wenig wasserlösliche Polyalkylenglycolverbindungen.

Weitere geeignete Wachse sind gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe (Paraffine).

Die zu verkapselnden Komponenten können aus beliebigen, festen, flüssigen oder gasförmigen Materialien bestehen, die in verkapselter Form hergestellt werden sollen. Bei- spiele hierfür sind pharmazeutische und kosmetische Wirkstoffe, Nahrungsmittelzusatzstoffe, Klebstoffe beziehungsweise Klebstoffkomponenten, Additive für Wasch-und Reinigungs- mittel. Insbesondere können Duftstoffe, Enzyme, Katalysatoren in Form von Lösungen, Dispersionen oder Partikeln, Antibiotika und antibakteriell wirkende Substanzen auf anorga- nischer und organischer Basis, Fungizide, Pestizide, biologische Einheiten wie Zellen, DNA, RNA, Vitamine etc. genannt werden. Es ist auch möglich sog. Hohlkapsein herzustellen, das zu verkapselnde Material wäre dann ein Gas, z. B. Luft.

Beispiele Bei den nachstehend aufgeführten Beispielen wurde ein Einzelmischer des Instituts für Mi- krosystemtechnik in Mainz (IMM) mit einem Edelstahlgehäuse und Nickel auf Kupfer als In- nenmaterial verwendet. Der Kanaldurchmesser der verwendeten Kammer lag bei 25, um.

Mittels zweier HPLC-Pumpen wurde eine Durchflußgeschwindigkeit von 10 ml/Minute reali- siert.

Beispiel 1 : Verkapselung von ß-Carotin in Paraffin 0,5 g (3-Carotin werden in 50,0 g Paraffin des Schmelzpunktes 44-46°C bei 60°C gelöst.

Diese Lösung wird im bei 50°C thermostatisierten Mikromischer mit entionisiertem Wasser der Temperatur 50°C im Verhältnis 1 : 5 gemischt. Vor Beginn des Versuches wurden die HPLC-Pumen mit 90°C heißem Wasser vorgeheizt. Die so gebildete Paraffin in Wasser-Dis- persion wird direkt in eine gerührte Vorlage aus 1 Liter Eiswasser gepumpt. Hierbei verfesti- gen sich die Paraffintröpfchen mit dem darin eingebetteten Carotin unter Ausbildung eines Bodensatzes. Mittels dynamischer Lichtstreuung wird eine Teilchengrößenverteilung von 30- 140, um ermittelt.

Beispiel 2 : Verkapselung von Wasser in Polymethylmethacrylat 9,4 g Methylmethacrylat und 1,0 g Ethylenglycoldimetacrylat werden in 250 ml n-Heptan vor- gelegt. Die Mischung wird anschließend auf 70°C erwärmt und gerührt. Mittels Mikromischer wird eine Lösung von 50 mg K2S208 und 60 mg NaHSO3 in 50 m) entionisiertem Wasser mit n-Heptan im Verhältnis 1 : 5 bei einer Temperatur von 70°C gemischt. Diese Mischung wird in die Methacrylatlösung gepumpt. Zwecks Vervollständigung der Polymerisation wird 5h bei 50°C nachgerührt. Mittels TEMikroskopie und dynamischer Lichtstreuung konnten Kapseln im Größenbereich von 5-30 um nachgewiesen werden.

Beispiel 3 : Verkapselung einer wäßrigen Ethylendiaminlösung in Polyamid Eine Mischung aus 6,0 g Ethylendiamin und 24,0 g Wasser wird im Mikromischer mit Cyclo- hexan im Verhältnis 1 : 9 gemischt. Die so gebildete Wasser/Amin in Cyclohexan-Dispersion wird in eine gerührte Vorlage aus 100 ml Cyclohexan und 15,0 g Sebacinsäuredichlorid ge- pumpt. Beim Einleiten beginnt an der Phasengrenzfläche der Wassertröpfchen zum umge- benden Cyclohexan die Polymerisationsreaktion des Säuredichlorids mit dem Amin unter Ausbildung einer Polyamidkapselhülle. Der Überschuss an Amin gewährleistet eine Verkap- selung einer wässerigen Aminlösung. Die ermittelten Teilchengrößen liegen im Bereich von 25-100 vm.