| формула изобретения
1.способ получения микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых порошков и паст путем испарения органических лекарственных субстанции в разряженной газовой среде с последующей конденсацией на поверхность осаждения со стабильной температурой, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в газовой среде с разряжением 5 - 10 " * торр осуществляют одновременно испарение органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно активного вещества, а сокон- денсацию паров последнего и органической лекарственной субстанции произ- водят соответственно со скоростями 3 - 10 u - 10" молек/сек • см* и 10™ - S • 10" молек/сек - см* на поверхность осаждения с температурой от - 196 до 50 с с последующим доведением температуры поверхности осаждения после окончания процессов соконденсации до температуры окружающей среды, при этом векторы скоростей осаждения паров органической лекарственной суб- станции и вспомогательного поверхностно активного вещества направлены в центр поверхности осаждения, а угол между векторами скоростей осаждения органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно активного вещества и угол наклона бисектриссы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5 - 170° и 10 - 90°, при этом процесс микро- капсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур полученного соконденсата, при отрицательных температурах поверхности осаждения.
2.Cпocoб по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что скорости испарений ор- ганических лекарственных субстанций и вспомогательных поверхностно активных веществ превышают скорости их осаждения в 1,2 - 2,5 раза. |
способ получения микрокапсул ированных лекарственных субстанций в виде микронизи- рованных вододиспергируемых порошков и
паст
область техники
изобретение относится к области получениям микронизированных во- додисперrируемых органических лекарственных субстанций и может быть использовано при изготовлении лекарственных форм и в косметике. п р едшест вующи й ур о в е н ь техн и ки
известен из патента российской федерации Ns2073507, кл 7 а 61 к 9/14, 1993 г., способ получения порошков органических лекарственных препаратов путем испарения при 60 - 15O 0 C исходных препаратов в вакуум 5 -10 "3 - 10 "4 торр и последующей конденсации на поверхность, предварительно охла- ждeннoй дo T (-180) - (-196 0 C).
недостатком этого способа является невозможность получения водо- диспергируемых лекарственных субстанций и сильная зависимость размеров частиц лекарственных препаратов от температуры на поверхности конденсации, так как в реальных условиях температура поверхности конденсации в её различных местах неоднородна, поскольку в месте контакта с хладагентом она более низкая, а по мере удаления от места контакта повышается и в следствии различности условия конденсации (температуры) в одном технологическом цикле размер частиц получаемых порошков варьируется от 0,008 до 0,018 мкм, что снижает эффективность использование получаемого лекарст- венного средства, поскольку одним из факторов усвояемости порошкообразных лекарственного средств организмом является размер его частиц, обуславливающий скорость концентрации лекарственного средства в организме.
наиболее близким по своей технической сущности к предложенному способу получения микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых порошков и паст является известный из патента российской федерации Ns2195264, кл 7 A 61 к 9/14, 2001 г., спо- соб микронизации органических лекарственных субстанций, путем возгонки последних в разряженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой.
недостатками известного вышеуказанного способа является то, что частицы получаемых порошков лекарственных органических субстанций раз- мером 0,008 - 0,010 мкм находятся в сросшемся состоянии и для перевода их в свободнодисперсное состояние требуется приложение дополнительных усилий. размеры сросшихся частиц находятся в диапазоне от 1 до 30 мкм, а условия получения порошков в указанном способе не позволяют достигнуть более узкого распределения частиц по размерам. получаемые микронизированные лекарственные субстанции не являются вододисперrируемыми и не образуют агрегативно устойчивых суспензий и коллоидных растворов,
раскр ыти е изо б рете н и я
задачей предполагаемого изобретения является снижение трудоёмкости и затрат при одностадийном получении микрокапсулированных лекарст- венных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых и агрегативно устойчивых порошков и паст растворимых и нерастворимых в воде органических субстанций с узким диапазоном размеров частиц при использовании низкого вакуума в диапазоне средних размеров частиц 0,5 - 5,0 мкм без каких либо дополнительных силовых воздействий. указанная задача достигается тем, что в способе получения микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых порошков и паст путем испарения органических лекарственных
субстанции в разряженной газовой среде с последующей конденсацией на поверхность осаждения со стабильной температурой, в газовой среде с разряжением 5 - 10 "5 " торр осуществляют одновременно испарение органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно активного веще- ства, а соконденсацию паров последнего и органической лекарственной субстанции производят соответственно со скоростями 3 • 10 iz - 10 17 молек/сек • см 2 и 10 14 - 5 • 10 17 молек/сек • см 2 на поверхность осаждения с температурой от - 196 до 50 ° C с последующим доведением температуры поверхности осаждения после окончания процессов соконденсации до температуры окружаю- щей среды, при этом векторы скоростей осаждения паров органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно активного вещества направлены в центр поверхности осаждения, а угол между векторами скоростей осаждения органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно активного вещества и угол наклона биссектрисы этого угла к по- верхности осаждения составляют соответственно 5 - 170° и 10 - 90°, при этом процесс микрокапсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур соконденсата, полученного при отрицательных температурах поверхности осаждения. кроме того в способе получения микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых порошков и паст скорости испарений органических лекарственных субстанций и вспомогательных поверхностно активных веществ могут превышать скорости их осаждения в 1,2 - 2,5 раза. сущность изобретения заключается в следующем: исходную органическую лекарственную субстанцию и вспомогательное поверхностно активное вещество одновременно испаряют в газовой среде, имеющей разряжение 1,0
- 10*Topp. после чего полученные пары лекарственных субстанций и вспомогательного поверхностно активного вещества соконденсируют соответственно со скоростями 3 • 1O 1Z -10 17 молек/сек • см 2 и 10 14 - 5 - 10 1? молек/сек - см 2 на поверхность осаждения с температурой от - 196 до 5O 0 C с последующим до- ведением температуры поверхности осаждения до температуры окружающей среды после окончания процессов соконденсации, при этом векторы скоростей осаждения паров органической лекарственной субстанции и вспомогательного ~ "~xнocтнσ активного вешества напDавлены в uенто поверхности осаждения, а угол между векторами скоростей осаждения органической лекарствен- ной субстанции и вспомогательного поверхностно активного вещества и угол наклона биссектрисы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5 - 170° и 10 - 90°, причем процесс микрокапсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур полу- ченного соконденсаτа при отрицательных температурах поверхности осаждения
предлагаемое в заявленном способе использование одновременного испарения лекарственной органической субстанции и вспомогательного поверхностно активного вещества в газовой среде с низкой степенью разряже- ния облегчает осуществление используемых технологических процессов и уменьшает капитальные затраты. указанный в формуле изобретения верхний предел температуры поверхности осаждения обусловлен тем, что при увеличении температуры поверхности осаждения выше 5O 0 C уменьшается доля осажденной на поверхность лекарственной субстанции и вспомогательного вещества. указанные в формуле изобретения допустимые нижний и верхний пределы скорости осаждения обуславливают соответственно при уменьшении скорости осаждения увеличение среднего размера получаемых частиц, а при
повышении скорости осаждения резко растет градиент температуры по слою осаждаемого вещества, что обуславливает рост неоднородности получаемых порошков, как по размерам частиц, так и по внутренней структуре.
л уч ш и й вар иан т осуществл е н и я и зо б р ете н и я примеры осуществления изобретения поясняются чертежами, где: на фиг.1 показана фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка карведилола, поясняющая пример 1; на фиг.2 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка карведилола, поясняющая пример 1 ; на фиг.з - фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка карведилола, поясняющая пример 2; на фиr.4 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка карведилола, поясняющая пример 2; на фиг. 5 - ик-спектры исходного карведилола, твин 80 и суспензий примеров 1 и 2 после испарения воды. ик-спектры сус- пензии карведилола сразу после получения и после отстаивания (оседания) в течении 50 мин. (ик-спектр 1 - твин 80, ик-спектр 2 - карведилол, ик-спектр 3 - суспензии по примеру 1 ; ик-спектр 4 - суспензия по примеру 2 через 3 мин после получения и ик-спектр 5 - суспензии по примеру 2 через 50 мин после получения); на фиг. 6 - фотография микрокапсулированных частиц дисперrи- рованного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 3; на фиг.7 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 3; на фиг. 8 - фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 4; на фиг.9 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 4; на фиг.10 - ик-спектры исходного феназепама, кремофора и суспензии по примеру 4 после испарения воды (ик-
б
спектр 1 - кремофор, ик-спектр 2 - суспензия феназепама через 3 мин после получения и ик-спектр 4 - суспензия феназепама после отстаивания (оседания) в течении 50 мин); на фиг.11 — фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 5; на фиг.12 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 5; на фиг. 13 - фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 6; на фиг.14 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 6 и на фиг. 15 - ик-спектры исходных моноглицерида, каптоприла и суспензии по примеру 7 после испарения воды (ик-спектр 1 - моноглицерида, ик-спектр 2 - каптоприла, ик-спектр 3 - суспензии каптоприла через 3 мин после получения, и ик-спектр 4 - суспензии каптоприла после отстаивания (оседания) в течении 3 часов). . пример 1. порошок исходного карведилола (практически нерастворим в воде) со средним размером частиц 70 - 110 мкм и твин 80 поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. после чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени её разряжения 6 - 10 κ торр и охлаждают поверхность осаждения до - 4O 0 C, установив её предварительно под углом 15° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации карведилола и твин 80 равному 20°. по достижению в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. компоненты в соотношении 1:0,7 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 5 - 10 мо- лек/сек - см^ для карведилола и 3 - 10 " молек/сек • см" для твин 80. по окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения
давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулиро- ванный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оп- тической микроскопии 0,9 мкм. ик-спектр обезвоженной суспензии, свидетельствует о наличии в сухом остатке карведилола и твин 80, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.
пример 2. порошок исходного карведилола (практически нерастворим в воде) со средним размером частиц 70 - 110 мкм и твин 80 поместили в раз- мещенные в реакторе отдельные испарители. после чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени её разряжения 10 " ' торр и охлаждают поверхность осаждения до O 0 C, установив её предварительно под углом 18° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации карведилола и твин 80 равному 25°. по достижению в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. компоненты в соотношении 1 :0,2 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 3,5 • 10 молек/сек • см " для карведилола и 7-10 '" молек/сек • см'' для твин 80. по окончанию в реакторе процесса соконденсации, его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 2,5 мкм ик-спектр обезвоженный суспензии, свидетельствует о нали- чии в сухом остатке карведилола и твин 80, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.
пример 3. порошок исходного феназепама (нерастворим в воде) со средним размером частиц 50 - 80 мкм и твин 80 поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. после чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 0,5 торр и установив её предва- рительно поверхность осаждения под углом 10° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и твин 80 равному 22°. по достижению в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и температуры поверхности осаждения равной 25 0 C включают нагрев поверхностей испарителей. компоненты в соотношении 1 :0,3 конденсируют на поверх- ности осаждения со скоростью 4 • 10 " молек/сек • см" для феназепама и 1,2 •
10 молек/сек - см" для твин 80. по окончанию в реакторе процесса соконденсации, его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 1,2 мкм. ик- спекτр обезвоженной суспензии, свидетельствует о наличии в сухом остатке феназепама и твин 80, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии. пример 4. порошок исходного феназепама (нерастворим в воде) со средним размером частиц 50 - 80 мкм и кремофора поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. после чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени её разряжения 0,5 торр и охлаждают поверхность осаждения до - 60 0 C, установив её предварительно под углом 16° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и кремофора равному 20°. по достижению в реакторе указанной выше степени
разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. компоненты в соотношении 1 :0,4 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 1,5 • 10 молек/сек - cм z для феназепама и 6 - 10 молек/сек * cм z для кремофора. по окончанию в реакторе процесса соконденсации, его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической мик- роскопии 1,4 мкм. ик-спектр обезвоженной высохшей суспензии, свидетельствует о наличии в сухом остатке феназепама и кремофора, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.
пример 5. порошок исходного феназепама (нерастворим в воде) со средним размером частиц 50-80 мкм и кремофор поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. после чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени её разряжения 2,5Topp и нагревают поверхность осаждения до 4O 0 C 1 установив её предварительно под углом 16° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и кремофора равному 20°. по достижению в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. компоненты в соотношении 1:0,1 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 9 - 10 1 молек/сек - см * для феназепама и 9 • 10 молек/сек - cм z для кремофора. по окончанию в реакторе процесса соконденсации, его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодис-
персный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 2,6 и 5 мкм. ик-спектр обезвоженной суспензии, свидетельствует о наличии в сухом остатке феназепама и кремофора, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.
пример 6. порошок исходного феназепама (нерастворим в воде) со средним размером частиц 70 - 110 мкм и стеариновую кислоту поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. после чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени её разряжения 10 " ' торр и охла- ждают поверхность осаждения до - 7O 0 C, установив её предварительно под углом 18° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и стеариновой кислоты равному 25°. по достижению в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. компонен- ты в соотношении 1:0,65 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 2 - 10 молек/сек - см* для феназепама и 1,3 • 10 " молек/сек • см^ для стеариновой кислоты. по окончанию в реакторе процесса соконденсации, его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. затем с поверхности осаж- дения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешиваний с 0,1 M раствором NaHCO 3 в дистиллированной воде суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 1,3 и 4,4 мкм. ик-спекр обезвоженной суспензии, свидетельствует о наличии в сухом остатке феназепама и стеарата натрия, что подтверждается дан- ными тонкослойной хроматографии.
пример 7. порошок исходного каптоприла (растворим в воде) со средним размером частиц 65 - 90 мкм и моноглицерид поместили в размещенные в реаюOре отдельные испарители. после чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени её разряжения 2,5 • 10 "z торр и охладили по- верхность осаждения до - 1O 0 C 1 установив её предварительно под углом 15° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации каптоприла и мо- ноглицерида равному 24°. по достижению в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. компоненты в соот- ношении 1:0,9 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 3 * 10 ~ молек/сек - см* для каптоприла и 2,7 - 10 ~ молек/сек • см* для моноглицерида. по окончанию в реакторе процесса соконденсации, его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. затем с поверхности осаждения собирают микрокап- сулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию с частицами каптоприла, микрокапсу- лированными в моноглицериде. содержание водорастворимого каптоприла в водной вытяжке суспензии уменьшается после отстаивания суспензии в течении 3 часов. ик-спектр обезвоженной суспензии, свидетельствует о наличии в сухом остатке каптоприла и моноглицерида, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.
пример 8. порошок исходного каптоприла (нерастворим в воде) со средним размером частиц 65 - 90 мкм и тристеарин помещают в размещенные в реакторе отдельные испарители. после чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени её разряжения 7 - 10 " * торр и охлаждают поверхность осаждения до O 0 C, установив её предварительно под углом 16° к
биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации каптоприла и тристеарина равному 20°. по достижению в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхностью осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. компоненты в соотношении 1:0,7 конденсируют на поверхность осаждения со скоростью 4 • 10 молек/сек • см* для каптоприла и 2,8 • 10 " молек/сек - cм z для тристеарина. по окончанию в реакторе процесса соконденсации, его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный поро- шок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию с частицами каптоприла, микрокапсулированными в тристеарин. скорость перехода микрокапсулированного каптоприла в водный раствор составляет не более 0,01 от скорости растворения исходного каптоприла. ик-спектр обезвоженной водной вытяжки, отобранной через 3 часа после помещения образца в воду, свидетельствует о переходе микрокапсулированного в тристеарин каптоприла в раствор в количестве не более 3-5%, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.
п р о м ы ш л е н н а я п р и м е н и м о с т ь эффект от использования заявленного способа заключается в обеспе- чении возможности использования растворимых и нерастворимых в воде лекарственных субстанций для получения из них усовершенствованных и новых инъекционных, пероральных и ингаляционных лекарственных форм.