Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 2,4-Diamino-5-fluor-benzo- nitrilen und neue Zwischenprodukte Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 2,4- Diamino-5-fluor-benzonitrilen, welche als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Herbiziden bekannt sind, neue N-substituierte 4-Brom-6-fluor-1, 3-phenylendiamine, neue N-substituierte 2-Brom-4-fluor-5-nitro-aniline und neue N-substituierte 2- Brom-4-fluor-aniline als Zwischenprodukte dafür und Verfahren zu deren Herstel- lung.

Es ist bekannt, daß man bestimmte N- (5-Amino-2-cyano-4-fluor-phenyl)-alkan- sulfonamide, wie z. B. N- (5-Amino-2-cyano-4-fluor-phenyl)-methansulfonamid, er- hält, wenn man entsprechende halogenierte Benzolderivate, wie z. B. 1-Amino-4- cyano-2,5-difluor-benzol, mit Alkansulfonamiden, wie z. B. Methansulfonamid, in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie z. B. Kaliumcarbonat, und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie z. B. N-Methyl-pyrrolidon, erhitzt (siehe EP-A- 648 772). Die gewünschten Produkte werden nach diesem Verfahren jedoch oft in unbefriedigenden Ausbeuten erhalten.

Weiter ist bekannt, daß man bestimmte N- (5-Amino-2-cyano-4-fluor-phenyl)-sulfon- amide, wie z. B. N- (5-Amino-2-cyano-4-fluor-phenyl)-methansulfonamid, erhalt, wenn man in einem ersten Schritt 2-Amino-4,5-difluor-benzonitril mit Sulfonsäure- halogeniden, wie z. B. Methansulfonsäurechlorid, in Gegenwart eines Säurebinde- mittels, wie z. B. Triethylamin, und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie z. B.

Acetonitril, umsetzt und die hierbei gebildeten Sulfonylierungsprodukte in einem zweiten Schritt mit Ammoniak in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie z. B.

Tetrahydrofuran, umsetzt (vgl. WO-A-99/05098). Auch bei diesem Verfahren werden die gewünschten Produkte oft in unbefriedigenden Ausbeuten erhalten.

Ferner sind bereits einige N-substituierte 4-Chlor-6-fluor-1, 3-phenylendiamine aus der (Patent-) Literatur bekannt (vgl. WO-A-98/37065). Entsprechende N-substituierte 4-Brom-6-fluor-1, 3-phenylendiamine sind jedoch bisher nicht bekannt geworden.

Es wurde nun gefunden, daß man N-substituierte 2,4-Diamino-5-fluor-benzonitrile der allgemeinen Formel (I) in welcher Ri finir jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht und R2 für Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl steht, in hohen Ausbeuten und in sehr guter Qualität erhält, wenn man in einer ersten Um- setzungsstufe 2-Brom-4-fluor-anilin der Formel (II) mit einem Acylierungs-oder Sulfonylierungsmittel der allgemeinen Formel (III) Xl-Rl (III) in welcher

Rl die oben angegebene Bedeutung hat und Xl für Halogen steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Reaktionshilfsmittel und gegebe- nenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen-20°C und +100°C umsetzt, die hierbei erhaltenen N-substituierten 2-Brom-4-fluor-aniline der allgemeinen For- mel (IV) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in einer zweiten Umsetzungsstufe mit Acylierungs-oder Sulfonylierungsmitteln der allgemeinen Formel (V) X-R (V) in welcher R3 für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfonyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylsulfonyl, Arylcarbonyl oder Aryloxycarbonyl steht und X2 für Halogen steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Reaktionshilfsmittel und gegebe- nenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen-20°C und 100°C umsetzt,

die hierbei erhaltenen N-substituierten 2-Brom-4-fluor-aniline der allgemeinen For- mel (VI) in welcher Ri und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in einer dritten Umsetzungsstufe mit Nitrierungsmitteln, gegebenenfalls in Gegen- wart eines oder mehrerer Nitrierungshilfsmittel und/oder gegebenenfalls in Gegen- wart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen-30°C und +50°C umsetzt, die hierbei erhaltenen N-substituierten 2-Brom-4-fluor-5-nitro-aniline der allgemei- nen Formel (VII) in welcher R'und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in einer vierten Umsetzungsstufe mit Reduktionsmitteln, gegebenenfalls in Gegen- wart eines oder mehrer Reduktionshilfsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel, bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C um- setzt, die hierbei erhaltenen N-substituierten 4-Brom-6-fluor-1, 3-phenylendiamine der all- gemeinen Formel (VIII)

in welcher Ri und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in einer fünften Umsetzungsstufe mit Acylierungsmitteln der allge- meinen Formel (IX) X3-R3-1 (IX) in welcher R3-1 mit Ausnahme von Wasserstoff die oben für R3 angegebene Bedeutung hat und X3 für Halogen steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Reaktionshilfsmittel und gegebe- nenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen-20°C und +100°C umsetzt, die in der vierten bzw. fünften Stufe erhaltenen N-substituierten 4-Brom-6-fluor-1, 3- phenylendiamine der allgemeinen Formel (X)

in welcher R', R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in einer sechsten Stufe mit Wasser in Gegenwart eines oder mehrerer Hydrolysehilfs- mittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen 0°C und 120°C umsetzt, und die hierbei erhaltenen N-substituierten 4-Brom-6-fluor-1, 3-phenylendiamine der allgemeinen Formel (XI) in welcher Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in einer siebenten Umsetzungsstufe mit einem Metallcyanid gegebenenfalls in Ge- genwart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen 50°C und 200°C umsetzt.

Überraschenderweise können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die N-sub- stituierten 2,4-Diamino-5-fluor-benzonitrile der allgemeinen Formel (I) auf relativ einfache Weise in hohen Ausbeuten und in sehr guter Qualität erhalten werden.

Dabei sei insbesondere darauf hingewiesen, dass die Reduktion der 2-Brom-4-fluor- 5-nitro-aniline der allgemeinen Formel (VII) zu den 4-Brom-6-fluor-1, 3-phenylen- diaminen der allgemeinen Formel (VIII) sehr gut gelingt, während im allgemeinen die Abspaltung von Brom-Substituenten an Arenen bei der Reduktion von Nitrover- bindungen zu entsprechenden Aminoverbindungen eine häufig beobachtete (uner- wünscht) Nebenreaktion ist. Da der Austausch des Brom-Substituenten gegen eine Cyanogruppe in der Endstufe besonders glatt verläuft-im Vergleich zur Substitution eines Chloratoms-stellt die erfindungsgemässe Reaktionsführung eine erhebliche Bereicherung des Standes der Technik dar.

Die in der ersten Umsetzungsstufe des erfindungsgemäl3en Verfahrens als Ausgangs- stoff zu verwendende Verbindung 2-Brom-4-fluor-anilin der Formel (II) ist bereits bekannt (vgl. J. Org. Chem. 28 (1963), 1759-1762).

Die in der ersten Umsetzungsstufe einzusetzenden Acylierungs-oder Sulfonylie- rungsmittel der allgemeinen Formel (III) sind bekannte Synthesechemikalien.

Bevorzugte Substituenten bzw. bevorzugte Bereiche der oben und nachstehend auf- geführten Formeln vorhandenen Reste werden im Folgenden definiert.

Ru steht bevorzugt für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substitu- iertes Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, C,-C4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy substituiertes Phenylsulfonyl.

R2 steht bevorzugt für Wasserstoff, für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, oder für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cl-C4-Alkyl oder Cl-C4-Alkoxy substituiertes Phenoxycarbonyl.

R3 steht bevorzugt für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom sub- stituiertes Alkylsulfonyl, Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, oder für jeweils gegebenen- falls durch Fluor, Chlor, Brom, C,-C4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy substituiertes Phenylsulfonyl, Phenylcarbonyl oder Phenoxycarbonyl.

X'steht bevorzugt für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.

X2 steht bevorzugt für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.

X3 steht bevorzugt für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.

R steht besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-oder i-Propylsulfonyl, n-, i-, s-oder t-Butylsulfonyl oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, n-, i-, s-oder t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-oder i-Propoxy substituiertes Phenylsulfonyl.

R2 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-oder i- Propoxycarbonyl, n-, i-, s-oder t-Butoxycarbonyl, oder für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, n-, i-, s-oder t- Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-oder i-Propoxy substituiertes Phenoxycarbonyl.

R3 steht besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-oder i-Propylsulfonyl, n-, i-, s-oder t-Butylsulfonyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-oder i-Propyl- carbonyl, n-, i-, s-oder t-Butylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-oder i-Propoxycarbonyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, n-, i-, s-oder t-Butyl, Methoxy,

Ethoxy, n-oder i-Propoxy substituiertes Phenylsulfonyl, Phenylcarbonyl oder Phenoxycarbonyl.

Xl steht besonders bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom.

X2 steht besonders bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom.

X3 steht besonders bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom.

R'steht ganz besonders bevorzugt fur jeweils gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-oder i-Propylsulfonyl, n-oder i-Butylsulfonyl.

R2 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-oder i-Propoxycarbonyl.

R3 steht ganz besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-oder i-Propylsulfonyl, n-oder i-Butylsulfonyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-oder i-Propyl- carbonyl, n-, i-, s-oder t-Butylcarbonyl, für Methoxycarbonyl, Ethoxycarb- onyl, n-oder i-Propoxycarbonyl.

X1 steht ganz besonders bevorzugt für Chlor.

X2 steht ganz besonders bevorzugt für Chlor.

X3 steht ganz besonders bevorzugt für Chlor.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (III), (V) und (IX) sind bekannte Syn- thesechemikalien.

Die erste und die zweite Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wer- den vorzugsweise in Gegenwart eines oder mehrerer Reaktionshilfsmittel durchge- führt. Als Reaktionshilfsmittel kommen hierbei im allgemeinen die üblichen anorga- nischen oder organischen Basen oder Säureakzeptoren in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalimetall-oder Erdalkalimetall--acetate,-amide,-carbonate,-hy- drogencarbonate,-hydride,-hydroxide oder-alkanolate, wie beispielsweise Natrium-, Kalium-oder Calcium-acetat, Lithium-, Natrium-, Kalium-oder Calcium-amid, Natrium-, Kalium-oder Calcium-carbonat, Natrium-, Kalium-oder Calcium-hydro- gencarbonat, Lithium-, Natrium-, Kalium-oder Calcium-hydrid, Lithium-, Natrium-, Kalium-oder Calcium-hydroxid, Natrium-oder Kalium--methanolat,-ethanolat,-n- oder-i-propanolat,-n-,-i-,-s-oder-t-butanolat ; weiterhin auch basische organische Stickstoffverbindungen, wie beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tripropyl- amin, Tributylamin, Ethyl-diisopropylamin, N, N-Dimethyl-cyclohexylamin, Dicyc- lohexylamin, Ethyl-dicyclohexylamin, N, N-Dimethyl-anilin, N, N-Dimethyl-benzyl- amin, Pyridin, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 2,4-Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-, 3,4- Dimethyl-und 3,5-Dimethyl-pyridin, 5-Ethyl-2-methyl-pyridin, 4-Dimethylamino- pyridin, N-Methyl-piperidin, 1, 4-Diazabicyclo [2.2.2]-octan (DABCO), 1,5-Diaza- bicyclo [4.3.0]-non-5-en (DBN), oder 1, 8-Diazabicyclo [5.4.0]-undec-7-en (DBU).

Vorzugsweise werden basische organische Stickstoffverbindungen, insbesondere Pyridin oder Triethylamin, als Reaktionshilfsmittel eingesetzt.

Die erste und die zweite Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wer- den vorzugsweise in Gegenwart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel durchge- führt. Als Verdünnungsmittel kommen hierbei vor allem inerte organische Lösungs- mittel in Betracht. Hierzu gehören insbesondere aliphatische, alicyclische oder aro- matische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzin, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Petrolether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff ; Ether, wie Diethyl- ether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethylenglykoldimethyl-oder -diethylether ; Ketone, wie Aceton, Butanon oder Methyl-isobutyl-keton ; Nitrile, wie

Acetonitril, Propionitril oder Butyronitril ; Amide, wie N, N-Dimethylformamid, N, N- Dimethylacetamid, N-Methyl-formanilid, N-Methyl-pyrrolidon oder Hexamethyl- phosphorsäuretriamid ; Ester wie Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester ; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.

Vorzugsweise werden halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Methylenchlo- rid, oder Nitrile, insbesondere Acetonitril, als Verdünnungsmittel eingesetzt.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der ersten und der zweiten Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen-20°C und +100°C, vorzugsweise zwischen-10°C und +80°C, insbesondere zwischen 0°C und +60°C.

Die erste und die zweite Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wer- den im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, diese Umsetzungen unter erhöhtem oder vermindertem Druck-im allgemeinen zwischen 0,1 bar und 10 bar-durchzuführen.

Zur Durchführung der ersten Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol 2-Brom-4-fluor-anilin der Formel (II) im allgemeinen zwischen 1 Mol und 5 Mol, vorzugsweise zwischen 1,0 Mol und 2,5 Mol Acylierungs-oder Sulfonylierungsmittel der allgemeinen Formel (III) und zwischen 1 und 5 Mol, vor- zugsweise zwischen 1,0 Mol und 2,5 Mol Reaktionshilfsmittel ein.

In einer bevorzugten Ausführungsform der ersten Umsetzungsstufe wird das 2-Brom- 4-fluor-anilin der Formel (II) zusammen mit einem Reaktionshilfsmittel in einem Verdünnungsmittel vorgelegt und das Acylierungs-oder Sulfonylierungsmittel der allgemeinen Formel (III) wird dann unter Rühren (gegebenenfalls unter leichtem Kühlen) langsam in diese Mischung eindosiert. Die komplette Reaktionsmischung

wird dann (gegebenenfalls bei etwas erhöhter Temperatur) bis zum Ende der Um- setzung gerührt Zur Durchführung der zweiten Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol eines N-substituierten 2-Brom-4-fluor-anilins der allgemeinen Formel (IV) im allgemeinen zwischen 1 Mol und 3 Mol, vorzugsweise zwischen 1, 0 Mol und 1,5 Mol Acylierungs-oder Sulfonylierungsmittel der allgemeinen Formel (V) und zwischen 1 und 3 Mol, vorzugsweise zwischen 1,0 Mol und 1,5 Mol Reaktionshilfsmittel ein.

In einer bevorzugten Ausführungsform der zweiten Umsetzungsstufe wird das N- substituierte 2-Brom-4-fluor-anilin der Formel (IV) zusammen mit einem Reaktions- hilfsmittel in einem Verdünnungsmittel vorgelegt und das Acylierungs-oder Sulfonylierungsmittel der allgemeinen Formel (V) wird dann unter Rühren (gege- benenfalls unter leichtem Kühlen) langsam in diese Mischung eindosiert. Die kom- plette Reaktionsmischung wird dann (gegebenenfalls bei etwas erhöhter Temperatur) bis zum Ende der Umsetzung gerührt.

Sofern in Einzelfällen die Acylierungs-oder Sulfonylierungsmittel der ersten und der zweiten Umsetzungsstufe identisch sind, können die beiden Stufen zu einer Umset- zungsstufe zusammengefasst werden, d. h. sie werden in einem Schritt durchgeführt Die Aufarbeitung der Produkte der ersten wie auch der zweiten Umsetzungsstufe kann auf übliche Weise durchgeführt werden. Sofern das eingesetzte Verdünnungs- mittel mit Wasser praktisch nicht mischbar ist, kann direkt mit Wasser gewaschen werden. Andernfalls wird (gegebenenfalls nach Einengen) mit Wasser und einem mit Wasser praktisch nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylen- chlorid geschüttelt. Aus der organischen Phase kann man dann, gegebenenfalls nach Trocknen und Filtrieren, durch sorgfältiges Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck das Intermediat der Formel (IV) bzw. der Formel (VI) als Rück- stand erhalten. In manchen Fällen fallen die Produkte der Formeln (IV) bzw. (VI)

auch kristallin an, wenn man die Reaktionsmischung in wässrige Säure (z. B. Salz- säure, gegebenenfalls mit Eis versetzt) gießt. Sie können dann durch Absaugen iso- liert werden.

Die nach der ersten Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlichen N-substituierten 2-Brom-4-fluor-aniline der allgemeinen Formel (IV) sind mit Aus- nahme der Verbindungen N- (2-Brom-4-fluor-phenyl)-benzolsulfonamid (vgl. Izv.

Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1985), (4), 900-904-zitiert in Chem. Abstracts 103 : 141325) und N- (2-Brom-4-fluor-phenyl)-1, 1, 1-trifluor-methansulfonamid (vgl.

J. Org. Chem. (1975), 40 (4), 428-431 ; US-A-3920444) noch nicht aus der Literatur bekannt ; sie sind unter Ausnahme von N- (2-Brom-4-fluor-phenyl)-benzolsulfonamid und N- (2-Brom-4-fluor-phenyl)-1, 1, 1-trifluor-methansulfonamid als neue Stoffe auch Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.

Die nach der zweiten Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhält- lichen N-substituierten 2-Brom-4-fluor-aniline der allgemeinen Formel (VI) sind noch nicht aus der Literatur bekannt ; sie sind als neue Stoffe auch Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.

Die dritte Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird unter Verwen- dung eines Nitrierungsmittels durchgeführt. Als Nitrierungsmittel wird vorzugsweise Salpetersäure (welche gegebenenfalls bis zu 30% Wasser enthält) eingesetzt.

Die dritte Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird gegebenenfalls unter Verwendung eines oder mehrerer Nitrierungshilfsmittel durchgeführt. Als Nitrierungshilfsmittel kommen vorzugsweise (praktisch wasserfreie) Säuren oder Säureanhydride, wie z. B. Schwefelsäure, Oleum", Essigsäure oder Acetanhydrid, in Betracht.

Gemische aus konz. Salpetersäure und konz. Schwefelsäure werden als Gemische aus Nitrierungsmittel und Nitrierungshilfsmittel ganz besonders bevorzugt.

Die dritte Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel durchgeführt. Als Verdün- nungsmittel sind vor allem inerte organische Lösungsmittel, insbesondere haloge- nierte Alkane, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, geeig- net.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der dritten Umsetzungs- stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden.

Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen-30°C und +50°C, vorzugs- weise zwischen-20°C und +40°C, insbesondere zwischen-10°C und +30°C.

Die dritte Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, die dritte Stufe des er- findungsgemäßen Verfahrens unter erhöhtem oder vermindertem Druck-im allge- meinen zwischen 0,1 bar und 10 bar-durchzuführen.

Zur Durchführung der dritten Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol eines N-substituierten 2-Brom-4-fluor-anilins der allgemeinen Formel (VI) im allgemeinen zwischen 1 Mol und 20 Mol, vorzugsweise zwischen 2 und 10 Mol Nitrierungsmittel, und zwischen 1 und 50 Mol, vorzugsweise zwischen 2 und 30 Mol Nitrierungshilfsmittel ein.

In einer bevorzugten Ausführungsform der dritten Umsetzungsstufe wird das Nitrie- rungsmittel-vorzugsweise zusammen mit einem Nitrierungshilfsmittel-vorgelegt und das N-substituierte 2-Brom-4-fluor-anilin wird-vorzugsweise unter Kühlen- zudosiert. Die Reaktionsmischung wird bis zum Ende der Umsetzung gerührt Die Aufarbeitung der Produkte der dritten Umsetzungsstufe kann auf übliche Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, das kristalline Produkt durch Absaugen isoliert, mit Wasser und einem mit Wasser

praktisch nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäureethyl- ester, geschüttelt, die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat- Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch sorgfältiges Ab- destillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das N-substituierte 2- Brom-4-fluor-5-nitro-anilin der Formel (VII) als Rückstand erhalten.

Die nach der dritten Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhält- lichen N-substituierten 2-Brom-4-fluor-5-nitro-aniline der allgemeinen Formel (VII) sind noch nicht aus der Literatur bekannt ; sie sind als neue Stoffe auch Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.

Die vierte Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird unter Verwen- dung eines Reduktionsmittels gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Re- duktionshilfsmittel und/oder gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Ver- dünnungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise werden hierbei die für die Umwandlung von aromatischen Nitroverbindungen in entsprechende Aminoverbindungen üblichen Reduktionsmittel (gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Reduktionshilfsmitteln und Verdünnungsmitteln) eingesetzt. Hierzu gehören vorzugsweise (a) Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie z. B. Platin oder Palladium (jeweils gegebenen- falls"vergiftet"und auf einem Trägermaterial wie z. B. Aktivkohle oder Bariumsul- fat, Raney-Nickel oder Raney-Cobalt) und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, (b) Metalle oder Metallsalze, wie z. B. Zinn, Zinn (II)-chlorid, Eisen (-Pulver) in Gegenwart einer Säure wie z. B. Salzsäure oder Essigsäure.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der vierten Umsetzungs- stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden.

Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, vorzugs- weise zwischen 10°C und 120°C, insbesondere zwischen 20°C und 100°C.

Zur Durchführung der vierten Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol eines N-substituierten 2-Brom-4-fluor-5-nitro-anilins der allge- meinen Formel (VII) im allgemeinen zwischen 1 Mol und 20 Mol, vorzugsweise zwischen 2 und 10 Mol Reduktionsmittel ein.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vierten Umsetzungsstufe wird das N-sub- stiuierte 2-Brom-4-fluor-5-nitro-anilin-vorzugsweise zusammen mit einem Reduk- tionshilfsmittel-vorgelegt und das Reduktionsmittel wird zudosiert. Die Reaktions- mischung wird dann bis zum Ende der Umsetzung gerührt.

Die Aufarbeitung der Produkte der vierten Umsetzungsstufe kann auf übliche Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie z. B. Essigsäureethylester aufgenommen, mit wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und filtriert. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels vom Filtrat unter vermindertem Druck sorgfältig wird das N-substituierte 4-Brom-6-fluor-1, 3- phenylendiamin der allgemeinen Formel (VIII) als Rückstand erhalten.

Die nach der vierten Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhält- lichen N-substituierten 2-Brom-6-fluor-1, 3-phenylendiamine der allgemeinen Formel (VIII) sind noch nicht aus der Literatur bekannt ; sie sind als neue Stoffe auch Gegen- stand der vorliegenden Anmeldung.

Die fünfte Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise in Gegenwart eines oder mehrerer Reaktionshilfsmittel durchgeführt. Als Reaktions- hilfsmittel kommen hierbei im allgemeinen die üblichen anorganischen oder orga- nischen Basen oder Säureakzeptoren in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalimetall-oder Erdalkalimetall--acetate,-amide,-carbonate,-hydrogencarbonat e, -hydride,-hydroxide oder-alkanolate, wie beispielsweise Natrium-, Kalium-oder Calcium-acetat, Lithium-, Natrium-, Kalium-oder Calcium-amid, Natrium-, Kalium-

oder Calcium-carbonat, Natrium-, Kalium-oder Calcium-hydrogencarbonat, Lithium-, Natrium-, Kalium-oder Calcium-hydrid, Lithium-, Natrium-, Kalium-oder Calcium-hydroxid, Natrium-oder Kalium--methanolat,-ethanolat,-n-oder-i-propa- nolat,-n-,-i-,-s-oder-t-butanolat ; weiterhin auch basische organische Stickstoffver- bindungen, wie beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tri- butylamin, Ethyl-diisopropylamin, N, N-Dimethyl-cyclohexylamin, Dicyclohexyl- amin, Ethyl-dicyclohexylamin, N, N-Dimethyl-anilin, N, N-Dimethyl-benzylamin, Pyridin, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 2,4-Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-, 3,4-Dime- thyl-und 3,5-Dimethyl-pyridin, 5-Ethyl-2-methyl-pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-piperidin, 1, 4-Diazabicyclo [2.2.2]-octan (DABCO), 1,5-Diazabicyclo- [4.3.0]-non-5-en (DBN), oder 1, 8-Diazabicyclo [5.4.0]-undec-7-en (DBU).

Vorzugsweise werden basische organische Stickstoffverbindungen, insbesondere Pyridin oder Triethylamin, als Reaktionshilfsmittel eingesetzt.

Die fünfte Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise in Gegenwart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel durchgeführt. Als Verdün- nungsmittel kommen hierbei vor allem inerte organische Lösungsmittel in Betracht.

Hierzu gehören insbesondere aliphatische, alicyclische oder aromatische, gegebenen- falls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzin, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Petrolether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff ; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethylenglykoldimethyl-oder-diethylether ; Ketone, wie Aceton, Butanon oder Methyl-isobutyl-keton ; Nitrile, wie Acetonitril, Propio- nitril oder Butyronitril ; Amide, wie N, N-Dimethylformamid, N, N-Dimethylacet- amid, N-Methyl-formanilid, N-Methyl-pyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäure- triamid ; Ester wie Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester ; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.

Vorzugsweise werden aprotisch polare Lösungsmittel aus der Reihe der Ketone wie z. B. Aceton, Butanon oder Methyl-isobutyl-keton, der Nitrile wie z. B. Acetonitril,

Propionitril oder Butyronitril, oder der Amide wie z. B. N, N-Dimethyl-formamid oder N, N-Dimethyl-acetamid, eingesetzt.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der fünften Umsetzungs- stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden.

Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen-20°C und +100°C, vor- zugsweise zwischen-10°C und 80°C, insbesondere zwischen 0°C und 60°C.

Die fünfte Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, die fünfte Umsetzungs- stufe unter erhöhtem oder vermindertem Druck-im allgemeinen zwischen 0,1 bar und 10 bar-durchzuführen.

Zur Durchführung der fünften Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol eines N-substituierten 4-Brom-6-fluor-1, 3-phenylendiamins der allgemeinen Formel (VIII) im allgemeinen zwischen 0,9 Mol und 1,5 Mol, vorzugs- weise zwischen 0,95 Mol und 1,2 Mol eines Acylierungsmittels der allgemeinen Formel (IX) und zwischen 1,0 und 2,0 Mol, vorzugsweise zwischen 1, 1 und 1,5 Mol eines Reaktionshilfsmittels ein.

In einer bevorzugten Ausführungsform der fünften Umsetzungsstufe des erfindungs- gemäßen Verfahrens wird das 4-Brom-6-fluor-1, 3-phenylendiamin der allgemeinen Formel (VIII) mit einem Reaktionshilfsmittel in einem Verdünnungsmittel vorgelegt und ein Acylierungsmittel der allgemeinen Formel (IX) wird-gegebenenfalls unter leichtem Kühlen-zudosiert. Die Reaktionsmischung wird bis zum Ende der Um- setzung gerührt Die Aufarbeitung der Produkte der fünften Umsetzungsstufe kann auf übliche Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Reaktionsmischung auf (Eis-) Wasser gegeben werden und das Produkt-sofern es kristallin anfällt-durch Absaugen iso- liert werden. Es kann aber auch mit Wasser und einem mit Wasser praktisch nicht

mischbaren organischen Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid geschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert werden. Durch sorgfaltiges Abdestillieren des Lösungsmittel unter vermindertem Druck kann das N- substituierte 4-Brom-6-fluor-1, 3-phenylendiamin der allgemeinen Formel (X) als Rückstand erhalten werden.

Die nach der fünften Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhält- lichen N-substituierten 4-Brom-6-fluor-1, 3-phenylendiamine der allgemeinen Formel (X) sind noch nicht aus der Literatur bekannt ; sie sind als neue Stoffe auch Gegen- stand der vorliegenden Anmeldung.

Die sechste Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in Gegenwart eines oder mehrerer Hydrolysehilfsmittel durchgeführt. Als Hydrolysehilfsmittel kommen hierbei vorzugsweise anorganische Basen in Betracht. Hierzu gehören vor- zugsweise Alkalimetall-oder Erdalkalimetall--acetate,-amide,-carbonate,-hydro- gencarbonate,-hydride,-hydroxide oder-alkanolate, wie beispielsweise Natrium-, Kalium-oder Calcium-acetat, Lithium-, Natrium-, Kalium-oder Calcium-amid, Natrium-, Kalium-oder Calcium-carbonat, Natrium-, Kalium-oder Calcium-hydro- gencarbonat, Lithium-, Natrium-, Kalium-oder Calcium-hydrid, Lithium-, Natrium-, Kalium-oder Calcium-hydroxid, Natrium-oder Kalium--methanolat,-ethanolat,-n- oder-i-propanolat,-n-,-i-,-s-oder-t-butanolat.

Vorzugsweise werden Alkalimetall-oder Erdalkalimetall-hydride oder-hydroxide, insbesondere Natriumhydrid sowie Natrium-oder Kalium-hydroxid als Hydrolyse- hilfsmittel eingesetzt.

Die sechste Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird gegebenen- falls unter Verwendung eines oder mehrerer Verdünnungsmittel durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen hierbei neben Wasser vor allem polare organische Lösungsmittel in Betracht. Hierzu gehören insbesondere Ether, wie Dioxan, Tetrahy- drofuran oder Ethylenglykoldimethyl-oder-diethylether ; Ketone, wie Aceton, Buta-

non oder Methyl-isobutyl-keton ; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril oder Butyro- nitril ; Amide, wie N, N-Dimethylformamid, N, N-Dimethylacetamid, N-Methyl-form- anilid, N-Methyl-pyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid ; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid ; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-oder i-Propanol, Ethylen- glykolmonomethylether, Ethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykolmono- methylether, Diethylenglykohnonoethylether, deren Gemische mit Wasser oder reines Wasser.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der sechsten Umsetzungs- stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden.

Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen-10°C und +120°C, vor- zugsweise zwischen 0°C und 100°C.

In einer bevorzugten Ausführungsform der sechsten Umsetzungsstufe des erfin- dungsgemäßen Verfahrens wird ein N-substituiertes 4-Brom-6-fluor-1, 3-phenylen- diamin der allgemeinen Formel (X) mit Wasser und einem Reaktionshilfsmittel-und gegebenenfalls einem weiteren Verdünnungsmittel-vermischt und die Reaktions- mischung wird bis zum Ende der Umsetzung gerührt.

Die Aufarbeitung der Produkte der sechsten Umsetzungsstufe kann auf übliche Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Reaktionsmischung auf (Eis-) Wasser gegeben werden und nach Ansäuern mit einer starken Säure wie z. B. Salz- säure das N-substituierte 4-Brom-6-fluor-1, 3-phenylendiamin der allgemeinen For- mel (XI) als kristallines Produkt durch Absaugen isoliert werden.

Die nach der sechsten Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhält- lichen N-substituierten 4-Brom-6-fluor-1, 3-phenylendiamine der allgemeinen Formel (XI) sind noch nicht aus der Literatur bekannt ; sie sind als neue Stoffe auch Gegen- stand der vorliegenden Anmeldung.

Die siebente Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird unter Ver- wendung eines Metallcyanids durchgeführt. Als Metallcyanide sind hierbei Alkali- metall-oder Erdalkalimetall-cyanide wie z. B. Natrium-, Kalium-, Rubidium-, Cäsium-, Magnesium-, Calcium-und Barium-cyanid, insbesondere aber Übergangs- metallcyanide wie Kupfer (I)-cyanid zu nennen. Auch Gemische der genannten Metallcyanide, in denen jedoch in jedem Fall Kupfer (I)-cyanid enthalten sein sollte, können eingesetzt werden.

Die siebente Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird gegebenen- falls unter Verwendung eines oder mehrerer Verdünnungsmittel durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen hierbei vor allem aprotisch-polare organische Lösungs- mittel in Betracht. Hierzu gehören insbesondere Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethylenglykoldimethyl-oder-diethylether ; Ketone, wie Aceton, Butanon oder Methyl-isobutyl-keton ; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril oder Butyronitril ; Amide, wie N, N-Dimethylformamid, N, N-Dimethylacetamid, N-Methyl-formanilid, N-Methyl-pyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid ; Ester wie Essigsäure- methylester oder Essigsäureethylester ; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.

Vorzugsweise wird ein hochsiedendes aprotisch-polares organisches Lösungsmittel wie z. B. N-Methyl-pyrrolidon als Verdünnungsmittel eingesetzt.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der siebenten Umsetzungs- stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden.

Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 50°C und 200°C, vorzugs- weise zwischen 80°C und 180°C, insbesondere zwischen 100°C und 160°C.

Die siebente Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird im allgemei- nen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, die siebente Stufe unter erhöhtem oder vermindertem Druck-im allgemeinen zwischen 0,1 bar und 10 bar-durchzuführen.

Zur Durchführung der siebenten Umsetzungsstufe des erfindungsgemäßen Verfah- rens setzt man auf 1 Mol eines N-substituierten 4-Brom-6-fluor-1, 3-phenylendiamins der allgemeinen Formel (XI) im allgemeinen zwischen 1 Mol und 1,5 Mol, vorzugs- weise zwischen 1,1 und 1,3 Mol eines Metallcyanids ein.

In einer bevorzugten Ausführungsform der siebenten Umsetzungsstufe des erfin- dungsgemäßen Verfahrens werden das N-substituierte 4-Brom-6-fluor-1, 3-phenylen- diamin der allgemeinen Formel (XI), das Metallcyanid und das Verdünnungsmittel bei Raumtemperatur vermischt und bei erhöhter Temperatur bis zum Ende der Um- setzung gerührt.

Die Aufarbeitung der Produkte der siebenten Umsetzungsstufe kann auf übliche Weise durchgeführt werden. Beispielsweise wird unter vermindertem Druck einge- engt, der Rückstand mit Essigsäureethylester und salzsaurer wässriger Eisen (III)- chlorid-Lösung verrührt, und über Kieselgel filtriert. Die organische Phase wird dann abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittel unter vermindertem Druck kann das N-substituierte 2,4-Diamino-5- fluor-benzonitril der allgemeinen Formel (I) als Rückstand erhalten werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herzustellenden Verbindungen der all- gemeinen Formel (I) können als Zwischenprodukte zur Herstellung von herbizid wirksamen Verbindungen verwendet werden (vgl. EP-A-648749, EP-A-648772, WO-A-95/29158).

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln (VIII), (X) und (XI) können eben- falls als Vorstufen für die Herstellung von Herbiziden eingesetzt werden (vgl. EP-A- 563384).

Auch die aus den N-substituierten 4-Brom-6-fluor-1, 3-phenylendiaminen der allge- meinen Formel (VIII) herstellbaren Isocyanate der allgemeinen Formel (XII)

in welcher R'und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, können als Vorstufen für Herbizide eingesetzt werden (vgl. EP-A-563384).

Die Isocyanate der allgemeinen Formel (XII) sind noch nicht aus der Literatur be- kannt. Sie sind als neue Stoffe auch Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.

Man erhält die neuen Isocyanate der allgemeinen Formel (XII), wenn man N-sub- stituierte 4-Brom-6-fluor-1, 3-phenylendiamine der allgemeinen Formel (VIII) -oben-mit Phosgen in Gegenwart eines Verdünnungsmittels wie z. B. 1,4-Dioxan bei Temperaturen zwischen 20°C und 120°C umsetzt (vgl. die Herstellungsbei- spiele).

Herstellungsbeispiele : Erste Umsetzungsstufe : Beispiel (IV-1) In einem 250 ml Dreihalskolben mit Innenthermometer, Tropftrichter und Rührer werden 18,5g (0,097 mol) 2-Brom-4-fluor-anilin in 100 ml Methylenchlorid und 10 g (0,12 mol) Pyridin gelöst und bei 5°C mit 12,6 g (0,11 mol) Methansulfonsäure- chlorid versetzt. Die Lösung wird 60 Minuten bei 20°C nachgerührt und dann mit 50 ml Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der Lösungsmittel am Rotationsverdampfer erhält man 21,9 g reines N- (2-Brom-4-fluor- phenyl)-methansulfonsäureamid (84 % der Theorie).

Beispiel (IV-2) In einem 1 1 Dreihalskolben mit Innenthermometer, Tropftrichter und Rührer werden 95 g (0,5 mol) 2-Brom-4-fluor-anilin in 400 ml Methylenchlorid und 44 g (0,55 mol) Pyridin gelöst und bei 0°C bis 5°C mit 65 g (0,5 mol) Ethansulfonsäurechlorid ver- setzt. Die Lösung wird 60 Minuten im Eisbad und 3 Stunden bei 20°C nachgerührt und dann mit 250 ml Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Nach Entfemen der Lösungsmittel am Rotationsverdampfer erhält man 135 g N- (2-

Brom-4-fluor-phenyl)-ethansulfonsäureamid (91 % der Theorie), das laut gaschro- matografischer Analyse 95,8 % ig ist (Schmelzpunkt : 79-81°C).

Erste und zweite Umsetzungsstufe : Beispiel (VI-1)

In einem 250 ml Dreihalskolben mit Innenthermometer, Tropftrichter und Rührer werden 19,0 g (0,1 mol) 2-Brom-4-fluor-anilin in 100 ml Acetonitril und 22,2 g (0,22 mol) Triethylamin gelöst und bei 10°C bis 20°C mit 25,2 g (0,22 mol) Methan- sulfonsäurechlorid versetzt. Die Lösung wird 60 Minuten bei 20°C nachgerührt und dann auf ein Gemisch aus 200 ml Eiswasser und 20 ml konz. Salzsäure gegossen.

Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungs- mittels am Rotationsverdampfer erhält man 30,0 g N- (2-Brom-4-fluor-phenyl)-N- methylsulfonyl-methansulfonsäureamid (87 % der Theorie), das laut HPLC 97,1 % ig ist.

Beispiel (VI-2) In einem 250 ml Dreihalskolben mit Innenthermometer, Tropftrichter und Rührer werden 28,2 g (0,1 mol) N- (2-Brom-4-fluor-phenyl)-ethansulfonsäureamid in 100 ml Acetonitril und 11 g (0,11 mol) Triethylamin gelöst und bei 15°C bis 20°C mit 13 g (0,1 mol) Ethansulfonsäurechlorid versetzt. Die Lösung wird 60 Minuten bei 20°C nachgerührt und dann auf ein Gemisch aus 200 ml Eiswasser und 20 ml konz. Salz- säure gegossen. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt, in 50 ml Methylenchlorid

gelöst und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittel am Rotationsverdampfer erhält man 31,6 g N- (2-Brom-4-fluor-phe- nyl)-N-ethylsulfonyl-ethansulfonsäureamid (81 % der Theorie), das laut HPLC 95,5 % ig ist (Schmelzpunkt : 114-116°C).

Zweite Umsetzungsstufe : Beispiel (VI-3) In einem 500 ml Dreihalskolben mit Innenthermometer, Tropftrichter und Rührer werden 56,2 g (0,199 mol) N- (2-Brom-4-fluor-phenyl)-ethansulfonsäureamid in 200 ml Methylenchlorid und 32 g (0,4 mol) Pyridin gelöst und bei 0°C bis 5°C mit 23,9 g (0,22 mol) Chlorameisensäure-ethylester versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei 20°C nachgerührt und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die Phasen werden ge- trennt und die wäßrige Phase wird mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die ver- einigten organischen Phasen werden mit 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfemen des Lösungsmittels am Rotationsver- dampfer erhält man 65,8 g N- (2-Brom-4-fluor-phenyl)-N-ethoxycarbonyl-ethansul- fonsäureamid (90,5 % der Theorie), das laut GC 96,9 % ig ist.

Dritte Umsetzungsstufe : Beispiel (VII-1)

In einem 250 ml Zweihalskolben mit Innenthermometer und Rührer werden 100 ml konz. Schwefelsäure und 35 ml konz. Salpetersäure vorgelegt und auf 0°C bis 5°C gekühlt. Zu diesem Gemisch werden 24,3 g (0,07 mol) N- (2-Brom-4-fluor-phenyl)- N-methylsulfonyl-methansulfonsäureamid gegeben. Man läßt den Ansatz auf 20°C erwärmen, rührt eine Stunde nach und gibt die Reaktionslösung dann auf 300 g Eis.

Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und in 100 ml Essigsäureethylester aufge- nommen. Die organische Phase wird mit 50 ml Wasser und dann mit 50 ml gesättig- ter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man 26,5 g reines N- (2-Brom-4-fluor-5-nitro-phenyl)-N-methylsulfonyl-methansulfo nsäureamid (97 % der Theorie).

Beispiel (VII-2) In einem 250 ml Zweihalskolben mit Innenthermometer und Rührer werden 100 ml konz. Schwefelsäure und 35 ml konz. Salpetersäure vorgelegt und auf 0°C bis 5°C gekühlt. Zu diesem Gemisch werden 29,9 g (0,08 mol) N- (2-Brom-4-fluor-phenyl)- N-ethylsulfonyl-ethansulfonsäureamid gegeben. Man läßt den Ansatz auf 20°C er- wärmen, rührt eine Stunde nach und gibt die Reaktionslösung dann auf 300 g Eis.

Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und in 100 ml Essigsäureethylester aufge- nommen. Die organische Phase wird mit 50 ml Wasser und dann mit 50 ml ge- sättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Nach Entfemen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man 29,1 g N- (2- Brom-4-fluor-5-nitro-phenyl)-N-ethylsulfonyl-ethansulfonsäu reamid (81,5 % der Theorie), das laut HPLC 93,9 % ig ist (Schmelzpunkt : 144-146°C).

Beispiel (VII-3)

In einem 500 ml Zweihalskolben mit Innenthermometer und Rührer werden 270 ml konz. Schwefelsäure und 110 ml konz. Salpetersäure vorgelegt und auf 0°C bis 5°C gekühlt. Zu diesem Gemisch werden 90,0 g (0,25 mol) N- (2-Brom-4-fluor-phenyl)- N-ethoxycarbonyl-ethansulfonsäureamid gegeben. Man läßt den Ansatz auf 15°C er- wärmen, rührt zwei Stunden nach und gibt die Reaktionslösung dann auf 1 kg Eis.

Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und in 300 ml Essigsäureethylester aufge- nommen. Die organische Phase wird mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml ge- sättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man 92.3 g N- (2- Brom-4-fluor-5-nitro-phenyl)-N-ethoxycarbonyl-ethansulfonsä ureamid (88 % der Theorie), das laut HPLC 95,7 % ig ist.

Vierte Umsetzungsstufe : Beispiel (VIII-1) In einem 250 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Innenthermometer und Rührer werden 8,4 g (0,02 mol) N- (2-Brom-4-fluor-5-nitro-phenyl)-N-ethylsulfonyl-ethan- sulfonsäureamid unter Erwärmen in 100 ml Essigsäure gelöst und bei 35°C mit 6,7 g (0,12 mol) Eisenpulver versetzt. Man erhitzt vorsichtig bis die exotherme Reaktion in Gang kommt (ca. 40°C) und hält dann durch leichtes Kühlen mit einem Wasserbad die Temperatur bei ca. 40°C. Das Gemisch wird nach beendeter Reaktion noch eine

Stunde nachgerührt und dann filtriert. Die abgetrennten Feststoffe werden mit 20 ml Essigsäure gewaschen und das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen, mit 50 ml Wasser und dann mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und über Natrium- sulfat getrocknet. Nach Entfemen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man 2,9 g N- (2-Brom-4-fluor-5-amino-phenyl)-N-ethylsulfonyl-ethansulfons äure- amid (34 % der Theorie), das laut HPLC 91,0 % ig ist.

Beispiel (VIII-2) In einem 1 1 Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Innenthermometer und Rührer wer- den 40,0 g (0,1 mol) N- (2-Brom-4-fluor-5-nitro-phenyl)-N-ethoxycarbonyl-ethan- sulfonsäureamid unter Erwärmen in 400 ml Essigsäure gelöst und bei 20°C mit 33,0 g (0,6 mol) Eisenpulver versetzt. Man erhitzt vorsichtig bis die exotherme Re- aktion in Gang kommt (ca. 50°C) und hält dann durch leichtes Kühlen mit einem Wasserbad die Temperatur bei ca. 50°C. Das Gemisch wird nach beendeter Reaktion noch eine Stunde nachgerührt und dann filtriert. Die abgetrennten Feststoffe werden mit 50 ml Essigsäure gewaschen und das Filtrat wird am Rotationsverdampfer einge- engt. Der Rückstand wird in 100 ml Essigsäureethylester und 100 ml Wasser aufge- nommen, die Wasserphase wird neutralisiert (pH = 7-8) und die Phasen werden ge- trennt. Die org. Phase wird mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Ent- fernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man 34,3 g reines N- (2- Brom-4-fluor-5-amino-phenyl)-N-ethoxycarbonyl-ethansulfonsä ureamid (93 % der Theorie).

Fünfte Umsetzungsstufe : Beispiel (X-1)

In einem 100 ml Dreihalskolben mit Innenthermometer, Tropftrichter und Rührer werden 2,8 g (0,0072 mol) N- (2-Brom-4-fluor-5-amino-phenyl)-N-ethylsulfonyl- ethansulfonsäureamid in 50 ml Acetonitril und 0,8 g (0,01 mol) Pyridin gelöst und bei 5-10°C mit 0,9 g (0,008 mol) Chlorameisensäure-ethylester versetzt. Die Lösung wird 60 Minuten bei 20°C nachgerührt und dann auf 100 ml Eiswasser gegeben. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man er- hält 3,3 g N- (2-Brom-4-fluor-5-ethoxycarbonylamino-phenyl)-N-ethylsulfony l- ethansulfonsäureamid (99 % der Theorie) als hellbraunen Feststoff, das laut GC 90,6 % ig ist.

Beispiel (X-2) In einem 250 ml Dreihalskolben mit Innenthermometer, Tropftrichter und Rührer werden 16,6 g (0,045 mol) N- (2-Brom-4-fluor-5-amino-phenyl)-N-ethoxycarbonyl- ethansulfonsäureamid in 120 ml Chloroform und 4,4 g (0,055 mol) Pyridin gelöst und bei 5°C bis 10°C mit 4,9 g (0,045 mol) Chlorameisensäure-ethylester versetzt.

Die Lösung wird 1 h bei ca. 20°C nachgerührt und dann mit 100 ml Wasser versetzt.

Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml Wasser gewa- schen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfemen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man 17,4 g N- (2-Brom-4-fluor-5-ethoxycarbonylamino- phenyl)-N-ethoxycarbonyl-ethansulfonsäureamid (87 % der Theorie), das laut HPLC 99,0 % ig ist (Schmelzpunkt : 142-143°C).

Beispiel (X-3)

In einem 100 ml Dreihalskolben mit Innenthermometer, Tropftrichter und Rührer werden 6,24 g (0,021 mol) N- (2-Brom-4-fluor-5-amino-phenyl)-ethansulfonsäure- amid in 50 ml Methylenchlorid und 2,0 g (0,025 mol) Pyridin gelöst und bei 15°C bis 20°C mit 2,7 g (0,025 mol) Chlorameisensäure-ethylester versetzt. Die Lösung wird 60 Minuten bei 20°C nachgerührt und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit 50 ml Methylenchlorid ex- trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rota- tionsverdampfer erhält man 7,25 g N- (2-Brom-4-fluor-5-ethoxycarbonylamino- phenyl)-ethansulfonsäureamid (91 % der Theorie), das laut HPLC 97,2 % ig ist.

Sechste Umsetzungsstufe : Beispiel (XI-1) In einem 500 ml Dreihalskolben mit Innenthermometer und Rührer werden 18,5 g (0,05 mol) N- (2-Brom-4-fluor-5-amino-phenyl)-N-ethoxycarbonyl-ethansulfon säure- amid in 100 ml Wasser und 20 ml konz. Natronlauge gelöst und 4 h auf 60°C bis 70°C erwärmt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, säuert vorsichtig mit 2N- Salzsäure an (pH 1) und saugt den ausfallenden Feststoff ab. Nach Waschen mit Wasser trocknet man den Feststoff im Exsikkator und erhält 13,7 g reines N- (2- Brom-4-fluor-5-amino-phenyl)-ethansulfonsäureamid (92 % der Theorie).

Beispiel (XI-2)

In einem 50 ml Dreihalskolben mit Innenthermometer und Rührer werden 0,2 g (0,005 mol) Natriumhydrid (60 % ig) in 20 ml N, N-Dimethyl-formamid vorgelegt und unter Kühlung (0°C bis 5°C) mit 2,15 g (0.0046 mol) N- (2-Brom-4-fluor-5- ethoxycarbonylamino-phenyl)-N-ethylsulfonyl-ethansulfonsäur eamid versetzt. Die Lösung wird 60 Minuten im Eisbad nachgerührt und dann auf ein Gemisch aus 10 ml konz. Salzsäure und 50 ml Eiswasser gegeben. Der ausfallende Feststoff wird abge- saugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,4 g N- (2-Brom-4-fluor-5- ethoxycarbonylamino-phenyl)-ethansulfonsäureamid (82 % der Theorie), das laut HPLC 78,6 % ig ist.

Siebente Umsetzungsstufe : Beispiel (I-1) In einem 2 l Dreihalskolben mit Innenthermometer, Rückflußkühler und Rührer wer- den 383,8 g (1,00 mol) N- (2-Brom-4-fluor-5-ethoxycarbonylamino-phenyl)-ethan- sulfonsäureamid und 107,5 g (1,20 mol) Kupfer (I)-cyanid in 1 Liter trockenem N- Methyl-pyrrolidon gelöst und 6 Stunden auf 140°C erhitzt. Man läßt auf Raumtem-

peratur abkühlen und destilliert im Ölpumpenvakuum 800 ml N-Methyl-pyrrolidon ab. Der Rückstand wird mit 1 Liter Essigsäureethylester und salzsaurer Eisen (III)- chlorid-Lösung versetzt. Das zweiphasige System wird über Kieselgel filtriert und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrock- net und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der klebrige Rückstand wird zum Waschen mit Petrolether verrührt, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 275,9 g N- (2-Cyano-4-fluor-5-ethoxycarbonylamino-phenyl)-ethansulfonsà ¤ureamid (75 % der Theorie), das laut HPLC 86,0 % ig ist.

Beispiel (1-2)

In einem 50 ml Zweihalskolben mit Innenthermometer, Rückflußkühler und Rührer werden 1,49 g (0,005 mol) N- (2-Brom-4-fluor-5-amino-phenyl)-ethansulfonsäure- amid und 0,49 g (0,0055 mol) Kupfer (I)-cyanid in 10 ml trockenem N-Methyl- pyrrolidon gelöst und 6 Stunden auf 130°C erhitzt. Man läßt auf Raumtemperatur ab- kühlen und destilliert im Ölpumpenvakuum das N-Methyl-pyrrolidon ab. Im Roh- produkt befinden sich laut HPLC 76 % N- (2-Cyano-4-fluor-5-amino-phenyl)-ethan- sulfonsäureamid und 8,5 % Ausgangsverbindung.

Isocyanate der Formel (XII) : Beispiel (XII-1)

In einem 1 1 Dreihalskolben mit Innenthermometer, Gaseinleitung und Rührer wer- den 50,0 g (0,165 mol) N- (2-Brom-4-fluor-5-amino-phenyl)-ethansulfonsäureamid in

490 ml Acetonitril gelöst und bei 15°C bis 20°C mit 7,3 g (0,2 mol) Hydrogenchlo- rid-Gas versetzt, woraufhin ein weißer Feststoff ausfällt. Die Suspension wird an- schließend bei 20°C bis 60°C unter Rühren mit 69,3 g (0,70 mol) Phosgen versetzt und 150 Minuten bei 60°C nachgerührt. Man läßt über Nacht stehen und destilliert überschüssiges Phosgen ab. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsver- dampfer erhält man 53,9 g 2-Fluor-4-brom-5-ethylsulfonylamino-phenylisocyanat (97 % der Theorie), das laut HPLC 96,2 % ig ist.

Beispiel (XII-2) In einem 500 ml Vierhalskolben mit Innenthermometer, Gaseinleitung, Tropftrichter und Rührer werden 8 g (0,080 mol) Phosgen in 220 ml 1,4-Dioxan gelöst und bei 15°C bis 20°C mit 5,0 g (0,0135 mol) N- (2-Brom-4-fluor-5-amino-phenyl)-N- ethoxyvarbonyl-ethansulfonsäureamid, gelöst in 70 ml 1,4-Dioxan, versetzt (1 h). Die Lösung wird anschließend auf 70°C bis 80°C erhitzt und weitere 35,4 g (0,35 mol) Phosgen werden eingeleitet. Nach ca. 3 Stunden lässt man auf Raumtemperatur ab- kühlen und bläst über Nacht überschüssiges Phosgen mit Stickstoff aus. Nach Ent- fernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man 6,24 g 2-Fluor-4- brom-5-N-ethylsulfonyl-N-ethoxycarbonylamino-phenylisocyanat (86 % d. Th.), das laut HPLC 74 % ig ist.