Verfahren zur Herstellung von Nebivolol

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des razemischen Arzneistoffes

Nebivolol als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches Salz, vorzugsweise als

Hydrochlorid.

Der Arzneistoff Nebivolol der Formel 1 ,

welcher als Hydrochlorid vermarktet wird, gehört zur Arzneistoffgruppe der beta- Rezeptorenblocker. Das Molekül weist 4 Chiralitätszentren auf und ist zugleich zentrosymmetrisch gebaut. Der zugelassene Arzneistoff Nebivolol wird als Razemat eingesetzt. Wegen seines symmetrischen Aufbaus sind formal statt 8 Diastereomeren (aus theoretisch 16 Enantiomeren) nur 6 Diasteromere (R ^* R ^* R ^* R ^* , R ^* R ^* S ^* S ^* , R ^* R ^* R ^* S ^* , R*R ^* S ^* R*, R*S*R*S ^* und R ^* S ^* S*R*) mit 10 Isomeren grundsätzlich in Betracht zu ziehen. Von diesen ist das reine Diastereomer mit der Bezeichnung R ^* R*R*S ^* , welches ein 1:1- Gemisch der Enantiomere mit den Absolutkonfigurationen RRRS und SSSR ist, der eigentliche zugelassene Wirkstoff. Eine ganz besonders spezielle Situation ergibt sich aus der Tatsache, daß beide Enantiomere des Nebivolols mit unterschiedlichem Profil synergistisch zu seiner pharmakologischen Wirkung beitragen. Daher ist als höchstmöglicher Standard nicht die gezielte Synthese eines reinen Enantiomers, sondern die Synthese des razemischen Diastereomers mit der gewünschten relativen Konfiguration der Chiralitätszentren anzusehen.

In der Literatur findet sich keine unmittelbar brauchbare Synthese für das razemische Nebivolol selbst. Wohl sind mehrere Synthesen für die Bausteine beschrieben, aber zur Trennung in die einzelnen Stereoisomere werden jeweils chromatographische Schritte eingesetzt (z. B. EP 145067), deren Beschreibung so unklar gehalten ist, daß eine grundsätzliche technische Brauchbarkeit daraus nicht abgeleitet werden kann. Bemerkenswerterweise finden sich relativ viele mehr oder weniger interessante Synthesen für das reine Enantiomer des Nebivolol (z. B. S. Chandrasekhar, V. Reddy, Tetrahedron, 56 (2000), 6339-6344; C. W. Johannes, M. S. Visser, G. S. Weatherhead, A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc.120 (1998), 8340-8347). Eine übertragung dieser Synthesen zur Herstellung des razemischen Wirkstoffes würde jedoch die separierte Herstellung der Enantiomere bedingen, welche dann 1 :1 gemischt werden müßten. Aus Sicht der Syntheseplanung ist daher die Herstellung des razemischen Wirkstoffes aufwendiger, als jene des reinen Enantiomers.

Nebivolol ist - abgesehen vom Zentralelement - formal aus zwei bis auf ihre relative Stereochemie identischen Molekülteilen aufgebaut. Die relative Stereochemie ihrer beiden Chiralitätszentren wird mit R ^* R ^* und R ^* S ^* bezeichnet. Ungeachtet der tatsächlichen Relativkonfiguration werden im Folgenden die diastereomeren Zwischenprodukte bezüglich ihrer unterschiedlichen Konfiguration mit A und B differenziert. Abgesehen von einer total unselektiven Synthese von Nebivolol, bei welcher alle möglichen Stereoisomere gebildet und getrennt werden, bieten sich Strategien an, bei welchen die Synthese durch Verknüpfung von zwei Zwischenprodukten mit relativer Stereochemie A und B der Chiralitätszentren erfolgt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Nebivolol, bei welchem als Zwischenprodukte razemische diastereomere Cyanhydrine - im folgenden Diastereomere A und B - der allgemeinen Formel 2

eingesetzt werden, in welcher X die Bedeutung von X = H, oder eine für Cyanhydrine typische Schutzgruppe, zum Beispiel eine benzylische (z.B. Benzyl oder 4- Methoxybenzyl) oder acetalische Schutzgruppe (z.B. Tetrahydropyranly, oder MEM), vorzugsweise eine Silylschutzgruppe, ganz besonders bevorzugt eine tert.Butyldimethyl- silylschutzgruppe, bedeutet.

Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind gemäß Unteransprüche offenbart.

Die Erfindung betrifft weiters α-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2- [1]benzopyranacetonitril als kristallines razemisches Diastereomer A.

Die Erfindung betrifft ebenso . α-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2- [1]benzopyranacetonitril als öliges razemisches Diastereomer B. Die Cyanhydrine können aus dem Aldehyd 3

durch eine Cyanhydrinreaktion hergestellt werden.

Der Aldehyd 3 kann unter anderem auch auf dem Wege des Esters 4 durch Reduktion des Pyranringes, anschließende direkte oder indirekte (d.i. auf dem Wege des Alkohols) Reduktion der Estergruppe zum Aldehyd erhalten werden.

Die Cyanhydrinreaktion kann stereoselektiv oder nicht stereoselektiv durchgeführt werden, wobei in der bevorzugten Variante eine nicht stereoselektive Synthese mit O- Derivatisierung erfolgt. Diastereomere der Verbindung der Formel 2, welche Silylschutzgruppen tragen, lassen sich auch in einem Schritt mit Hilfe eines entsprechenden Silylcyanids (bevorzugt ist tert. Butyldimethylsilylcyanid) aus dem Aldehyd 3 herstellen. Die weitere Synthese der Komponenten vor der Kopplung wird mit der Trennung der diastereomeren Cyanhydrine 2 mit Konfiguration A und B, welche beide für die weitere Synthese benötigt werden, eingeleitet. Besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung sind derivatisierte Diastereomere A und B, welche deutlich unterschiedliche Kristallisationseigenschaften haben, vorzugsweise solche, bei welchen 1 Diasteromer in kristalliner Form vorliegt und das andere ölig ist. Auf diese Weise wird eine technologisch ganz besonders einfache und effiziente Trennung der Diastereomere durch Digerieren in einem organischen Lösungsmittel ermöglicht. Ganz besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung ist die tert. Butyldimethylsilylschutzgruppe. Eines der beiden Diastereomere (A) kristallisiert besonders gut, während das andere Diastereomer (B) als öl erhalten wird, aus welchem bei Verwendung eines apolaren Lösungsmittels, vorzugsweise einem niederen Alkan, insbesondere Hexan, sich auch kleine Anteile von A leicht unter Kühlung durch Kristallisation abtrennen lassen. Das kristalline Diastereomer kann durch Umkristallisation aus einem apolaren Lösungsmittels, vorzugsweise einem niederen Alkan, insbesondere Hexan, zu hoher Reinheit gebracht werden.

Zur Vorbereitung der Verknüpfung werden die beiden Molekülteile mit Konfiguration A bzw. B unterschiedlich weiter umgesetzt. Die Verwendung von Cyanhydrinen als Zwischenprodukte erweist sich zu diesem Zweck als besonders vorteilhaft, weil sich die Cyanhydringruppe in verschiedener Weise weiter umsetzen läßt, um optimale Bedingungen für die Verknüpfung der beiden Molekülteile (A und B) zu erhalten. Bevorzugte Reaktionen zur weiteren Umsetzung sind: die Reduktion zum O-geschützten Aldehyd der allgemeinen Formel 5, worin X die für die Formel 2 angegebene Bedeutung hat, sowie die Reduktion zum O-geschützten bzw. O-ungeschützten Aminoalkohol der allgemeine Formel 6, worin X die für die Formel 2 angegebene Bedeutung hat, und die

Pinner-Verseifung zum O-ungeschützten Hydroxyester der allgemeinen Formel 7, worin R verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl, oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeutet.

Sowohl das kristalline Cyanhydrin A der Formel 2, als auch das ölige Cyanhydrin B der Formel 2 können einmal zum Aldehyd 5, bzw. zum Hydroxyester 7 und das andere Mal zum Amin 6 reduziert werden. Es ergeben sich dabei Unterschiede in den Ausbeuten bei der Herstellung und Durchführung der anschließenden Reaktionssequenzen.

Die Verknüpfung und Reaktion zu Nebivolol erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung eines Aldehyds mit einem Amin in einer reduktiven Aminierung, über Schiff' sehe Basenbildung mit anschließender Reduktion, vorzugsweise in einer Eintopfreaktion unter Verwendung ein komplexen Hydrids mit eingeschränkter Reduktionskraft, wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 8,

worin X die für Formel 2 gegebene Bedeutung hat,

oder sie erfolgt durch Reaktion eines Esters der allgemeinen Formel 7 mit einem Amin der allgemeinen Formel 6 zum Amid der allgemeinen Formel 9, worin X die für die Verbindung 2 angegebene Bedeutung hat

9

und anschließender Reduktion des Amids 9 - über das Amin der allgemeinen Formel 10, worin X die für die Verbindung 2 angegebene Bedeutung hat.

10

Aus den Verbindungen der Formeln 8 und 10 wird, gegebenenfalls nach vorheriger Aufreinigung, durch Schutzgruppenabspaltung Nebivolol erhalten wird und gegebenenfalls durch Umkristallisation des Hydrochlorids und/oder der freien Base zu Nebivololbase oder einem pharmazeutisch geeigneten Salz davon in pharmazeutischer Qualität aufgereinigt.

Der wahlweise Einsatz von O-geschützten bzw. O-ungeschützten Derivaten in die Kopplung, insbesondere die Kopplung eines O-geschützten Aldehyds mit einem O- ungeschützten Amin, öffnet die Möglichkeit, nach erfolgter Kopplung durch Reinigung des monogeschützten Nebivolols der Formel 10 gegebenenfalls in geringen Mengen vorhandene Nebenprodukt-Diastereomere besonders effizient abzutrennen. Diese

Synthesevariante ist für den Fall X = tert. Butyldimethylsilyl im folgenden Formelschema dargestellt.

Es ist zu beachten, daß bei der Kopplung eines Moleküls mit Konfiguration A mit einem der Konfiguration B kein einheitliches Diastereomer, sondern ein Gemisch aus zwei Diastereomeren entsteht. Bei der Kopplung einer Verbindung der R ^* R ^* Konfiguration mit

einem der R*S* Konfiguration entstehen nämlich die Diastereomere R*R*R*S* (Nebivolol, bestehend aus den Enantiomeren RRRS und SSSR) und R*R*S*R* (bestehend aus den Enantiomeren RRSR und SSRS). Tatsächlich ist razemisches Nebivolol eine sowohl als freie Base als auch als Hydrochlorid sehr gut kristallisierende Verbindung. Besonders vorteilhaft ist die Tatsache, dass sich das bei der Kopplung im 1:1 Verhältnis bildende Diastereomer mit der R*R ^* S*R*-Konfιguration besonders leicht bei der Umkristallisation der freien Base und des Hydrochlorids abreichern lässt. Aufgrund der wesentlich besseren Löslichkeitseigenschaften des unerwünschten Diastereomers kann somit reines Nebivolol leicht durch Umkristallisation des Diastereomerengemisches erhalten werden. Die Erfindung wird im folgenden anhand von möglichen Ausführungsbeispielen zur Durchführung der Erfindung näher erläutert:

Beispiel 1 : (R ^* ,R*/R ^* ,S ^* ) 6-Fluor-3,4-dihydro-α-hydoxy-2H- 2-[1]benzopyran-acetonitril - razemisches Diastereomerengemisch

Eine Lösung von 33 g (R*S ^* ) 6-Fluor-3,4-dihydro-2H-[1]benzopyran-2-carbaldehyd in 150 ml MTBE und 150 ml 80%-iger Essigsäure wird mit 23,8 g Kaliumcyanid versetzt und 1 h bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam in 600 ml gekühlte gesättigte wäßrige Natriumcabinatlösung zugetropft und anschließend solange festes Natriumcarbonat zugegeben, bis die Reaktionslösung neutral reagiert. Dann wird mehrmals mit MTBE extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Na ₂ SO ₄ getrocknet, mit einem Tropfen Phosphorsäure versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 36,1 g (95%), gelbliches öl. ¹ H-NMR: (CDCI ₃ ): δ(ppm) = 6,82-6,74 (m, 3H), 4,20-4,14 (dd, 1H), 4,20-4,14 (m, 1H) 2,84-2,79 (m, 2H), 2,21-2,02 (m, 1H), 2,00-1 ,88 (m, 1H ₁ ).

Beispiel 2: (R ^* ,R*/R ^* ,S ^* ) - -α-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2-2H- [1]benzopyranacetonitril - razemisches Diastereomerengemisch

Variante 1: Zu einer Lösung von 25 g Imidazol in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden bei 0 ⁰ C 31 ,5 g t-Butyldimethylsilylchlorid zugegeben und die Mischung 15 Minuten bei 0 ⁰ C gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 36 g Cyanhydrin (Beispiel 1) in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugetropft. Nachdem die Zugabe vollständig ist wird noch 15 Minuten bei 0 ⁰ C gerührt, dann auf Raumtemperatur gebracht und 2 h gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zwischen ges. NaHCO ₃ -Lösung und MTBE verteilt, die wäßrige Phase mit MTBE extrahiert, die vereinigten organische Phasen mit Wasser gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das DMF wird mehrmals mit Toluol abgeschleppt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute: 53,1g (95%), gelbes öl; ¹ H-NMR: (CDCI ₃ ): δ(ppm) = 6,84-6,79 (m, 3H), 4,75/4,62 (dd, 1H), 4,25-4,07 (m, 1 H) 2,89-2,85 (m, 2H), 2,37-2,17 (m, 1 H), 2,03-1 ,85 (m, 1 H), 0,97 (d, 9H), 0,23 (t, 6H).

Variante 2: Mit Hilfe von tert. Butyldimethylsilylcyanid

Zu einer Lösung von (R*S*) 6-Fluor-3,4-dihydro-2H-[1]benzopyran-2-carbaldehyd 2 g in 20 ml wasserfreiem DCM wird 1 ,77 g Zinkiodid zugegeben. Bei -10 ⁰ C werden 1,88 g tert. Butyldimethylsilylcyanid zugegeben und die Mischung 2 Stunden bei dieser Remperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zwischen 5%-ige NaHCO ₃ -Lösung und MTBE verteilt, die wäßrige Phase zwei mal mit MTBE extrahiert, die vereinigten organische Phasen mit Wasser gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 3,1 g (87%), gelbes öl. ¹ H-NMR: (CDCI ₃ ): δ(ppm) = 6,83-6,79 (m, 3H), 4,73/4,61 (dd, 1H), 4,23-4,07 (m, 1H) 2,90- 2,85 (m, 2H), 2,37-2,15 (m, 1H), 2,01-1,83 (m, 1H), 0,96 (d, 9H), 0,21 (t, 6H).

Beispiel 3: α-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2- [1]benzopyranacetonitril - kristallines razemisches Diastereomer A

16 g des razemischen Diastereomerengemisches aus Beispiel 2 werden in der 20-fachen Menge Petrolether gelöst, auf -45°C gebracht und mit _^ einem Impfkristall der kristallinen Diastereomerenkomponente angeimpft. Nach 4 Stunden wird die Mutterlauge abdekantiert, die Kristalle mit wenig tiefgekühltem Petrolether digeriert, dieser abdekantiert und die vereinigten Mutterlaugen auf ein Drittel des Volumens der ursprünglichen Lösung eingeengt, erneut angeimpft und die beschriebene Prozedur wiederholt, wodurch eine zweite Ernte an Produkt erhalten wird. Man erhält eine kristalline Fraktion des R ^* ,S ^* -Diastereomeren (Restgehalt an R*,R ^* -Diastereomer 8%), welche zur weiteren Aufreinigung nochmals in Petrolether unter Erwärmen gelöst und bei tiefer Temperatur auskristallisiert werden. Ausbeute: Kristallfraktion: 6,5 g = 40%, weiße Kristalle; Fp = 66 ⁰ C, ¹ H-NMR: (CDCI ₃ ): δ(ppm) 6,83-6,73 (m, 3H), 4,71 (d, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H) 2,91-2,79 (m, 2H), 2,30-2,25 (m, 1 H), 1 ,97-1 ,88 (m, 1H), 0,94 (s, 9H), 0,23 (s, 3H), 0,19 (s, 3H).

Beispiel 4: α-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2- [1]benzopyranacetonitril - öliges razemisches Diastereomer B

Nach dem Eindampfen der zweimal abgereicherten Mutterlauge aus der Kristallisation des Diastereomers A erhält man das Diastereomer B (Restgehalt an Diastereomer = 10%); Ausbeute: 9.0 g = 55%, gelbes öl; ¹ H-NMR: (CDCI ₃ ): δ(ppm) 6,83-6,72 (m, 3H),

4,58 (d, 1 H), 4,18-4,14 (m, 1 H) 2,90-2,77 (m, 2H), 2,22-2,17 (m, 1H), 1 ,93-1 ,85 (m, 1H), 0,92 (d, 9H), 0,24 (s, 3H), 0,16 (s, 3H).

Beispiel 5: α-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2- [1]benzopyranacetaldehyd - razemisches Diastereomer B

Eine Lösung von 8 g des öligen razemischen diastereomeren Cyanhydrins B aus Beispiel 4 in 80 ml Toluol wird bei 5°C gebracht mit 18,25 ml einer 1 ,5M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 600 ml 1N Salzsäure gegeben und mit 100 ml MTBE verdünnt. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase noch dreimal mit je 200 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 7,1g (88 %), gelbes öl. ¹ H-NMR: (CDCI ₃ ): δ(ppm) = 9,79 (s, 1H), 6,84-6,77 (m, 3H), 4,32-4,25 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,00-1 ,91 (m, 2H) 0,98 (d, 9H), 0,25 (t, 6H).

Beispiel 6a: 6-Fluor-3,4-dihydro-α-hydoxy-2H- 2-[1]benzopyranethanamin - razemisches Diastereomer A

Zu einer Lösung von 5 g des kristallinen razemischen Diastereomers A von α- [(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2/-/-2-[1 ]benzopyranacetonitril in 50 ml Toluol werden bei -20 ⁰ C 20,7 ml einer 1,5M DIBAL-Lösung in Toluol zugetropft. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 15 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 0 ⁰ C abgekühlt und mit 1 ,18 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden weitere 20,7 ml einer 1 ,5M DIBAL-Lösung in Toluol zugegeben, 1h bei Raumtemperatur und 1 h bei 35 ⁰ C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gekühlte Lösung von 400 ml Ethylacetat und 20 ml MeOH gegeben. Dazu werden 300 ml Kaliumtartratlösung und 30 ml 2N NaOH gegeben und für 1 h gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, der Rückstand und die Celite werden dreimal mit je 150 ml Ethylacetat nachgewaschen. Die Phasen werden getrennt, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es werden 3,49 g kristallines Rohprodukt erhalten. Dieses wird aus MTBE umkristallisert. Ausbeute: 2,15g (65,5%), weißer Feststoff; Fp = 124 ⁰ C, ¹ H-NMR: (CDCI ₃ ): δ(ppm) = 6,81-6,77 (m, 3H), 4,02-3,95 (m, 1 H), 3,71-3,65 (m, 1 H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,04-1 ,85 (m, 5H).

Beispiel 6b: 6-Fluor-3,4-dihydro-α-hydoxy-2H- 2-[1]benzopyranethanamin - razemisches Diastereomer B

Zu einer Lösung von 4 g des razemischen Diastereomers B von α- [(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2-[1]b enzopyranacetonitril in 40 ml Toluol werden bei -40 ⁰ C 16,6 ml einer 1,5M DIBAL-Lösung in Toluol zugetropft. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 15 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 0 ⁰ C abgekühlt und mit 1,18 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden weitere 16,6 ml einer 1,5M DIBAL-Lösung in Toluol zugegeben, 1h bei Raumtemperatur und 1 h bei 35 ⁰ C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gekühlte Lösung von 300 ml Ethylacetat und 20 ml MeOH gegeben. Dazu werden 250 ml Kaliumtartratlösung und 25 ml 2N NaOH gegeben und für 1 h gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, der Rückstand und die Celite werden dreimal mit je 120 ml Ethylacetat nachgewaschen. Die Phasen werden getrennt, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es werden 2,4 g kristallines Rohprodukt erhalten. Dieses wird aus MTBE umkristallisert. Ausbeute: 1 ,7g (64,6%), weißer Feststoff; ¹ H-NMR: (CDCI ₃ ): δ(ppm) = 6,78-6,65 (m, 3H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,00-2,71 (m, 4H ₁ ), 2,51 (bs, 1H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1 ,84-1 ,76 (m, 1H).

Beispiel 7: N-{2-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-2-(6-fluor-3,4-dihydro-2 H-2- [1]benzopyranyl)ethyl}-6-fluor-3,4-dihydro-α-hydoxy-2H- 2-[1]benzopyran-ethanamin - razemisches A/B Diastereomer

Zu einer Lösung von 2,28 g des razemischen Diastereomers A von 6-Fluor-3,4-dihydro-α- hydoxy-2H-2-[1]benzopyranethanamin und 7 g des razemischen Diastereomers B von α- [(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2-[1]b enzopyranacetaldehyd in 250 ml THF und 50 ml Methanol werden 0,81g Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Es wird 1 ml Eisessig zugegeben und für 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden weitere 0,81g Natriumcyanoborhydrid zugesetzt. Es wird für weitere 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 400 ml 5%-iger NaHCO ₃ -Lösung versetzt und nach 5 Minuten Rühren mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt (10,1g) wird flash-chromatographisch (LM. DCM/MeOH 50+1) gereinigt. Es werden 4,2 g gelbes öl erhalten. ¹ H-NMR: (CDCI ₃ ): δ(ppm) = 6,81-6,75 (m, 6H), 4,09-3,95 (m, 4H), 2,92-2,65 (m, 8H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,87-1,72 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,18 (s, 3H), 0,13 (s, 3H).

Beispiel 8: (R ^* ,R ^* ,R*,S ^* )-α,α ^' -[!minobis(methylen)bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-methanol]] hydrochlorid - Nebivolol

Eine Lösung von 4,2 g des razemischen A/B Diastereomer N-{2-[(tert.Butyldimethyl- silyl)oxy]-2-(6-fluor-3,4-dihydro-2f/-2-[1]benzopyranyl)ethy l}-6-fluor-3,4-dihydro-α-hydoxy- 2H- 2-[1]benzopyran-ethanamin in 75 ml THF und 75 ml MeOH wird mit 25 ml 6N Salzsäure versetzt und 1 h bei 70 ⁰ C gerührt. Anschließend wird auf die Hälfte eingeengt, mit 350 ml Wasser verdünnt und mit Petrolether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 2N NaOH basisch gestellt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 3,2 g (97%), gelbes öl. Das öl wird in 30 ml Methanol aufgenommen, mit 6 ml 2N HCl in Diethylether versetzt und bei -20 ⁰ C zur Kristallisation stehengelassen. Spuren von diastereomeren Verunreinigungen können durch Umkristallisieren aus Methanol abgetrennt werden. Ausbeute: 1.15 g (32,1%); ¹ H- NMR: (MeOD): δ(ppm) = 6,84-6,75 (m, 6H), 4,14-4,11 (m, 1H), 4,04-4,01 (m, 2H), 3,95- 3,91 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,44-3,34 (m, 2H), 3,26 (dd, 1H), 2,96-2,78 (m, 4H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,05-1,89 (m, 2H), 1 ,84-1,74 (m, 1H).

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass durch das erfindungsgemäße Verfahren die razemischen Diastereomeren von Nebivolol mit der gewünschten relativen Konfiguration der Chiralitätszentren mit hohen Ausbeuten und zufrieden- stellenden Reinheitsgraden erhalten werden. Dies gelingt erfindungsgemäß insofern, als die entsprechenden diastereomeren Cyanhydrine hergestellt, getrennt und die getrennten Diastereomere nach einer Transformation, vorzugsweise einer teilweisen oder vollen Reduktion der Cyanogruppe oder einer Pinner-Verseifung, miteinander gekoppelt werden.