Verfahren zur Herstellung von zyklischen O-alkylierten Aminoalkoholen

Stand der Technik

Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung von zyklischen N- unsubstituierten und N-monosubstituierten Aminoalkylethern bzw. Aminobenzylethern gerichtet. Insbesondere beschäftigt sich die Erfindung mit der regioselektiven O- Alkylierung, bzw. O-Benzylierung von zyklischen N-unsubstituierten und N- monosubstituierten Aminoalkoholen. Derartige Aminoalkylether bzw. Aminobenzylether sind wertvolle Intermediate zur Herstellung bioaktiver Wirkstoffe ( T. Nishi et al. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33(3), 1 140-1 147; D. Lewis et al. Steroids, 1995, 60, 475-483; D. Kikelj et al. J. Med. Chem. 1998, 41 , 530-539; Koert et al. Ang. Chem. Int. Ed. 2001 , 40(11 ), 2076-2078) sowie chirale Auxiliare für die chemische Synthese (J. Lacour et al. J. Org. Chem. 2003, 68(16), Price et al. Tetrahedron Letters 2004, 45, 5581-5583).

Etherbildungen gehören zu den Standardreaktionen der organischen Chemie, die auch im industriellen Maßstab durchgeführt werden (Organikum, VEB, Berlin 1986, S. 191ff.).

Prinzipiell unterscheidet man die saure und die basische Ethersynthese nach William- son. Bei der Williamson-O-Alkylierung wird ein Alkoholatanion erzeugt und dieses mit einer Verbindung mit nukleofuger Abgangsgruppe, z.B. einem Alkylhalogenid, zur Reaktion gebracht.

Verbindungen mit nukleofuger Abgangsgruppe - also elektrophile Reagenzien - wie z.B. Alkylhalogenide, Alkylsulfate, -sulfonate, aber auch Benzylhalogenide oder dergleichen reagieren jedoch auch leicht mit nukleophilen Aminofunktionen eines organischen Moleküls. Will man jetzt einen Alkohol basisch verethern, der auch eine ungeschützte oder nur monosubtituierte Aminofunktion im Molekül enthält, so muss man Bedingungen finden, unter denen die Reaktion der Aminofunktion möglichst unterbleibt und die Alkoholfunktion vollständig umgesetzt wird. Derartige Synthesen werden im Schrifttum verschiedentlich und mit unterschiedlichem Erfolg aufgeführt. Zumeist handelt es sich dabei um die Reaktion des Aminoalkohols mit extrem starken, irreversibel reagierenden Basen, wobei zunächst das Alkalialkoholation gebildet wird und an- schließend die Umsetzung mit dem Elektrophil erfolgt (Whitesell et al. J. Org. Chem. 1977, 42, 377; Mayer et al. J. Med. Pharm. Chem. 1961 , 3, 409; Meyers et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 892, Hu et al. Synth. Commun. 1995, 25(6), 907.). Im Falle des Einsatzes von Alkalihydriden muss zudem die gefährliche Wasserstoffentwicklung im Produktionsmaßstab unter Kontrolle gebracht werden.

In DE 103 44 447 A1 wird der Einsatz von Alkalialkoholaten als Deprotonierungsrea- genz beschrieben, wobei jedoch nur azyklische Aminoalkohole umgesetzt werden, die

vor allem im industriellen Maßstab vorteilhaft einsetzbar sind, einsetzbar sind.

Aufgabenstellung

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war deshalb die Angabe eines weiteren Verfahrens zur regioselektiven O-Alkylierung, bzw. O-Benzylierung von N-ungeschützten und N-monosubstituierten zyklischen Aminoalkoholen, welches im Gegensatz zum Stand der Technik auch in technischem Maßstab und für zyklische Substrate vorteilhaft anzuwenden ist. Insbesondere sollte das Verfahren vom ökonomischen und ökologischen Standpunkt aus gesehen den Verfahren des Standes der Technik überlegen sein und die Generierung der gewünschten Ether in verbesserten Ausbeuten und Re- gioselektivitaten - auch für die sich in der Reaktivität von azyklischen Aminoalkoholen sich stark unterscheidenden zyklischen Aminoalkohole - gestatten helfen.

Gegenstand der Erfindung

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von O-alkylierten Aminoalkoholen der Formel (I) durch Umsetzen von N-unsubstituierten oder N- monosubstituierten Aminoalkoholatsalzen mit Alkylhalogeniden, wobei die Aminoalko- holatsalze mittels Alkoholaten gebildet werden

(I)

worin unabhängig voneinander n = 0, 1 , 2, 3, 4 und m = 0, 1 , 2, 3, 4 bedeuten und R1 , R2, R3, R4 bzw. R5 unabhängig voneinander H, substituierte und unsubstituiert (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl-((C1-C8)-Alkyl)1-3, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C6-C18)-Aryl, (C7- C19)-Aralkylrest, (C6-C18)-Aryl-((C1-C8)-Alkyl)1-3, (C3-C18)-Heteroarylrest, (C4-C19)- Heteroaralkyl, (C3-C18)-Heteroarylrest-((C1 -C8)-Alkyl)1 -3, bedeuten. Als (C1-C8)-Alkyl sind anzusehen: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl einschließlich aller Bindungsiso-

meren.

Als (C2-C8)-Alkenyl ist mit Ausnahme von Methyl ein wie oben dargestellter (C1-C8)- Alkyl-Rest zu verstehen, der mindestens eine Doppelbindung aufweist. [0018] Unter (C2-C8)-Alkinyl ist mit Ausnahme von Methyl ein wie oben dargestellter (C1-C8)-Alkyl-Rest zu verstehen, der mindestens eine Dreifachbindung aufweist. [0019] Unter (C3-C8)-Cycloalkyl versteht man Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bzw. Cycloheptylreste etc. Diese können N-, O-, atomhaltige Reste im Ring aufweisen, wie z. B. 1-, 2-, 3-, 4-Piperidyl, 1-, 2-, 3-Pyrrolidinyl, 2-, 3-Tetrahydrofuryl, 2- , 3-, 4-Morpholinyl.

Unter einem (C6-C18)-Arylrest wird ein aromatischer Rest mit 6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere zahlen hierzu Verbindungen wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-, Biphenylreste.

Ein (C7-C19)-Aralkylrest ist ein über einen (C1-C8)-Alkylrest an das Molekül gebundener (C6-C18)-Arylrest.

Ein (C3-C18)-Heteroarylrest bezeichnet im Rahmen der Erfindung ein fünf-, sechs- oder siebengliedriges aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18 C-Atomen, welches Hete- roatome wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring aufweist. Als solche Heteroaromaten werden insbesondere Reste angesehen, wie 1-, 2-, 3-Furyl, wie 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 3-Thienyl, 2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-lndolyl, 3-, 4-, 5- Pyrazolyl, 2-, 4-, 5-lmidazolyl, Acridinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl, 2-, 4-, 5-, 6- Pyrimidinyl. Unter einem (C4-C19)-Heteroaralkyl wird ein dem (C7-C19)-Aralkylrest entsprechendes heteroaromatisches System verstanden.

Die oben definierten Reste können sowohl unsubstituiert als auch ein oder mehrfach substituiert sein durch Reste, die sich unter den Reaktionsbedingungen entweder inert verhalten oder die zuvor durch Schutzgruppen maskiert worden sind. Beispiele für Substituenten sind OH; NH ₂ , SH, NO ₂ , CN, CO, COOH, F, Cl, Br, J.

Unter dem Begriff enantiomerenangereichert wird im Rahmen der Erfindung der Anteil eines Enantiomers im Gemisch mit seiner optischen Antipode in einem Bereich von > 50% und < 100% verstanden.

Die eingesetzten N-unsubstituierten und N-monosubstituiertenen Aminoalkohole können achiral oder chiral sein. Sie können auch als racemische, enantiomerenangerei- cherte oder diasteremerenangereicherte Mischungen vorliegen. Bevorzugt ist der Ein- satz von N-unsubstituieren oder N-monosubstituierten 2-Amino-cycloalkanolen oder, besonders bevorzugt von N-unsubstituieren oder N-monosubstituierten trans-2-

Aminocycloalkanolen. Diese sind z.B. durch Ringöffnung der entsprechenden Epoxide mit Ammoniak bzw. monosubstituierten Aminen zugänglich.

Ganz besonders bevorzugt ist der Einsatz von N-unsubstituieren oder N- monosubstituierten trans-2-Aminocyclopentanol oder N-unsubstituieren oder N- monosubstituierten trans-2-Aminocyclohexanol.

Als Alkylhalogenide können alle dem Fachmann für diese Reaktion bekannten Verbindungen herangezogen werden. Vorzugsweise werden (C1-C8)-Alkylchloride oder - bromide in die erfindungsgemäße Reaktion eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt sind hier primäre und sekundäre Alkylhalogenide, wovon solche mit Methyl- bzw. Ethylre- sten besonders zu empfehlen sind. Besonders bevorzugt sind Alkylchloride. Neben den Alkylhalogeniden können auch Alkylsulfate als Alkylierungsreagenzien eingesetzt werden.

Als Benzylhalogenide können bevorzugt Benzylchlorid oder Benzylbromid verwendet werden, wobei die Verbindungen am Arylrest ein oder mehrfach durch gängige Substi- tuenten substituiert sein können. Besonders bevorzugt ist Benzylchlorid.

Die abhängigen Ansprüche betreffen bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Für die Reaktion ist es vorteilhaft, dass man diese in einem Lösungsmittel durchführt. Der Fachmann orientiert sich bezüglich der Auswahl des Lösungsmittels an der Pro- duktausbeute, Reaktionsgeschwindigkeit, Handhabbarkeit der Alkoholat-Suspensionen und dem Preis des Lösungsmittels. Von Vorteil sind Lösungsmittel, die sich mit dem Aminoalkohol mischen lassen, chemisch inert sind, d.h. nicht mit dem Aminoalkohol, einem Alkoholat oder dem Alkylierungs- bzw. Benzylierungsmittel reagieren, und typischerweise einen Siedepunkt haben, der über dem des Alkohols liegt, der aus dem korrespondierendem Alkoholat bei der Deprotonierung des Aminoalkohols entsteht. Typische Lösungsmittel sind Aliphaten oder Aromaten mit entsprechenden Siedepunkten, auch Mischungen und Siedeschnitte.

Bevorzugt sind Aromaten, wie Toluol, ortho-Xylol, meta-Xylol, para-Xylol, Ethylbenzol, Methylethylbenzol, andere Alkylbenzole, etc. pp. oder Mischungen daraus: Besonders bevorzugt sind Xylol-Isomerengemische, da insbesondere bei den eingesetzten zyklischen Aminoalkoholen die gebildeten und ausgefällten Aminoalkoholatsalze in einer besonders gut handhabbaren und leicht vom Rest-Alkohol zu befreienden Form anfallen. Zudem ist eine einfache Rezyklierung der Lösungsmittelströme möglich .

Die umzusetzenden N-unsubstituierten und N-monosubstituierten Aminoalkoholatsalze werden mittels Alkalialkoholaten generiert. Die Alkalialkoholate können als Feststoff

oder vorzugsweise in leichtflüchtigen Lösungsmitteln gelöst oder suspendiert in die Reaktion eingesetzt werden. In diesem Fall kann man zur Vervollständigung der Reaktion den sich bildenden Alkohol und das ggf. eingesetzte Lösungsmittel abdestillieren. Um die Verwendung unterschiedlicher Lösungsmittel, deren Gemische bei der Re- zyklierung wieder mühsam auseinander zu destillieren waren, zu vermeiden, werden besonders bevorzugt die Alkalialkoholate als Lösung im korrespondierenden Alkohol zur Deprotonierung eingesetzt.

Wie oben geschildert kann der sich bei der erfindungsgemäßen Reaktion bildende Al- kohol aus der Reaktionsmischung destillativ entfernt werden. Es ist deshalb von Vorteil, dass man Alkalisalze kurzkettiger Alkohole zur Deprotonierung verwendet, da diese einen vergleichsweise niedrigen Siedepunkt besitzen und so leicht zu entfernen sind. Bevorzugt setzt der Fachmann als Alkalialkoholat/Alkohol-Gemisch vorzugsweise Natrium- oder Kalium-Methylat in Methanol oder Natrium- oder Kalium-Ethylat in Etha- nol bei der Umsetzung ein. Besonders bevorzugt wird Natriummethylat in Methanol verwendet.

Nach vollendeter Reaktion kann man die Mischung ggf. abkühlen lassen und das ausgefallene anorganische Salz abfiltrieren oder auf eine andere dem Fachmann bekannte Art und Weise, beispielsweise mit Zentrifuge, Zyklotron etc., abtrennen. Alternativ kann das gebildete anorganische Salz auch in der Rohmischung verbleiben. Danach wird das Produkt auf fachmännische Art und Weise, vorzugsweise durch Destillation isoliert. Die Destillation kann vorteilhaft durch einstufige Verdampfung, bevorzugt durch fraktionierende Destillation in einer oder mehreren, wie 2 oder 3 Destillationsapparaturen erfolgen. Dabei kommen für die Destillation hierfür übliche Apparaturen in Betracht, wie sie beispielsweise in: Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 3. Ed., Vol. 7, John Wiley & Sons, New York, 1979, Seite 870-881 beschrieben sind, wie Siebbodenkolonnen, Glockenbodenkolonnen, Packungskolonnen, Füllkörperkolonnen, Kolonnen mit Seitenabzug oder Trennwandkolonnen. Die Destillation kann in Batchfahrweise oder kontinuierlich durchgeführt werden. Wegen der Temperaturempfindlichkeit der Substrate wird die Destillation bevorzugt bei vermindertem Druck - in Abhängigkeit vom entsprechenden Reaktionsprodukt - von 1 bis 500 hPa, bevorzugt von 5 bis 200 hPa, durchgeführt.[0018] Als (C1-C8)-Alkyl sind anzusehen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl samt aller Bindungsisomeren.

Die umzusetzenden N-unsubstituierten und N-monosubstituierten Aminoalkoholatsalze werden mittels tertiären Alkalialkoholaten generiert. Die tertiären Alkalialkoholate können vorzugsweise als Feststoff oder aber auch in leichtflüchtigen Lösungsmitteln gelöst oder suspendiert in die Reaktion eingesetzt werden. In diesem Fall kann man den A- minoalkohol und das tertiäre Alkoholat zusammen vorlegen und erhitzen, es ist nicht mehr notwendig, den entstehenden Alkohol abzudestillieren. Dazu werden tertiäre Na-

trium- oder Kalium-Alkalialkoholate, bevorzugt C4-C10 Alkoholate, besonders bevorzugt Kalium-tert-Butanolat zur Deprotonierung eingesetzt. Der Vorteil der tertiären Alkoholate liegt daran, dass sie basischer als die eingesetzten Aminoalkohole sind, und somit die Deprotonierung der Aminoalkohole gewährleistet ist. Zum anderen sind die entstehenden Alkohole im Vergleich zum deprotonierten Aminoalkohol nicht nukleophil genug, um mit dem eingesetzten Alkylierungs- bzw. Benzylierungsmittel zu reagieren.

In einer besonderen Ausführungsform kann ein weiteres Lösungsmittel eingesetzt werden, dessen Siedepunkt zwischen dem sich bildendem Wasser und dem anderen Lö- sungsmittel liegt. Diese Reaktionsführung erlaubt die bessere Entfernung des Wassers. Als weiteres Lösungsmittel werden bevorzugt Alkohole, aliphatische und aromatische Ether und Ketone, sowohl cyclische als auch acylische, eingesetzt; besonders bevorzugt solche mit einer Kohlenstoffatomanzahl zwischen 2 und 10, insbesondere C2-C10-Alkohole, C2-C10-Ether und C2-C10-Ketone.

Bei der erfindungsgemäßen Reaktion geht man vorzugsweise so vor, dass man im Lösungsmittel das Substrat und die Base bei Temperaturen von 20-200°C, vorzugsweise 100-150°C, besonders bevorzugt bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, vorlegt. Leichtsiedende Lösungsmittel wie insbesondere das entstehende Wasser und das eventuell eingesetzte zweite Lösungsmittel können anschließend durch Destillation entfernt werden. Danach gibt man das Alkylierungs- bzw. Benzylierungsmittel bei Temperaturen von 20-200°C, vorzugsweise 50-150°C, besonders bevorzugt bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels zu. Der Druck, bei dem die Reaktion durchgeführt wird, ist an sich nicht kritisch. Aus praktischen Gründen wird die Reaktion bevorzugt bei 500-5000 hPa, besonders bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.

Unter dem Begriff diastereomerenangereichert wird im Rahmen der Erfindung der Anteil eines Diastereomers im Gemisch mit anderen diastereomeren Isomeren in einem Bereich von > 50% und < 100% verstanden.

Die dargestellten chiralen Strukturen beziehen sich auf alle möglichen Diastereomere und Enantiomere (R-, S-) sowie deren Gemische und das Racemat.

Dadurch, dass man in einem Verfahren zur Herstellung von zyklischen O-alkylierten, bzw. O-benzylierten Aminoalkoholen durch Umsetzen von zyklischen N- unsubstituierten bzw. N-monosubstituierten Aminoalkoholatsalzen mit Alkylhalogeni- den, bzw. Benzylhalogeniden in Lösungsmitteln, die Aminoalkoholatsalze mittels Alka- lialkoholaten generiert, gelangt man völlig überraschend, dafür aber umso einfacher und erfindungsgemäß besonders vorteilhaft zur Lösung der gestellten Aufgaben.

Während man ursprünglich davon ausgehen musste, dass möglichst starke Basen (z.B. Hydride) für die Reaktion herangezogen werden sollten, so zeigte sich in der vorliegenden Erfindung, dass auch Alkalialkoholate, vorzugsweise im korrespondierenden Alkohol eingesetzt, hierzu in der Lage sind. Dies führt dazu, dass auf den Einsatz der hochpreisigen und zum Teil gefährlichen starken Basen verzichtet werden kann. überraschend wurde auch gefunden, dass mit Alkoholaten als Basen an zyklischen Amino- alkoholen, die generell leichter zu unerwünschten Nebenreaktionen neigen, selektiv die O-Alkylierung durchgeführt werden kann.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

340 kg einer ca. 35%igen trans-2-Amino-cyclohexanol Lösung in XyIoI-

Isomerengemisch und weitere 400 kg Xylol-Isomerengemisch werden in einem Kessel zum Rückfluss erhitzt. Zu dieser Lösung wird über drei Stunden 240 kg einer 30%igen methanolischen Natrium-Methylat Lösung zudosiert, wobei die Kesseltemperatur nicht über 140 °C steigen soll. Dabei wird Methanol abdestilliert. Nach beendeter Zugabe wird so lange Methanol abdestilliert, bis die übergangstemperatur bei 140-145 °C liegt. Bei einer Kesseltemperatur von 135 °C wird nun über sechs Stunden 153 kg Benzylch- lorid zudosiert. Nach beendeter Zugabe lässt man die Mischung weitere zwei Stunden bei 140 °C rühren. Nach wässriger Aufarbeitung erhält man 172 kg Rohaustrag (Produkt 56 %, GC). Die Isolierung des Produktes erfolgte über eine fraktionierende Destillation bei einem Druck von 10 hPa und einer Temperatur bei etwa 160 °C. Es wurden 109 kg des gewünschten Produktes (Gesamtausbeute von 51 %) mit einer Reinheit >99.7 % (GC) erhalten.

Beispiel 2

35,9 g Kalium-tert-Butanolat werden in 100 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und auf 60 °C erhitzt. Zu dieser Lösung werden 30,3 g trans-2-Aminocyclohexanol, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, über 20 Minuten zugetroft. Danach lässt man 30 Minuten bei 60 °C rühren und gibt anschließend 32,9 g Benzylchlorid innerhalb einer halben Stunde so zu, dass die Temperatur bei 60 °C bleibt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung zwei Stunden bei 60 °C gerührt und anschließend mit 60 ml Wasser versetzt. Durch Extraktion wird das gewünschte O-benzylierte Produkt in einer Ausbeute von 86 % (GC Fl%) erhalten.

Beispiel 3

30,3 g trans-2-Aminopentanol und 35,9 g Kalium-tert-Butanolat werden in 100 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und auf 60 °C erwärmt. Zu dieser Mischung wird 32,9 g Ben- zylchlorid über eine Stunde lang zugetropft. Nach beendeter Zugabe lässt man die

Reaktionsmischung für drei Stunden bei 60 °C rühren und arbeitet dann wässrig auf. 2- Benzyloxy-cyclopentylamin wird in 81 % (GC Fl%) erhalten.