O/W-Emulsion

ANWENDUNGSGEBIET UND STAND DER TECHNIK

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer O/W-Emulsion, eine O/W-Emulsion sowie eine Anlage zur Herstellung einer O/W-Emulsion.

Unter einer Emulsion versteht man ein fein verteiltes Gemisch zweier normalerweise nicht mischbarer Flüssigkeiten ohne sichtbare Entmischung. Eine Flüssigkeit (Phase) bildet kleine Tropfen, verteilt in der anderen Flüssigkeit. Die Phase, welche Tropfen bildet, nennt man innere oder disperse Phase. Die Phase, in der die Tropfen schwimmen, wird äußere oder kontinuierliche Phase genannt. Emulsionen aus Wasser und Öl unterscheidet man in Wasser- in-ÖI-Emulsion (W/O-Emulsion) und ÖI-in-Wasser-Emulsion (O/W-Emulsion).

Ein weiterer wichtiger Bestandteil von Emulsionen ist der Emulgator, welcher die Bildung von Tropfen erleichtert und einer Entmischung (Phasentrennung) entgegenwirkt.

Üblicherweise werden die zur Herstellung einer Emulsion verwendeten Komponenten zunächst zu einer grob dispersen Präemulsion, welche auch als Roh- oder Voremulsion bzw. Prämix bezeichnet werden kann, vorgemischt. Anschließend erfolgt ein Homogenisieren, wobei eine Tropfenzerkleinerung der dispersen Phase stattfindet (Feinemulgieren). Dabei verschiebt sich das Tropfengrößenspektrum der Roh- bzw. Voremulsion deutlich hin zu kleineren Tropfen.

O/W-Emulsionen für eine parenterale Anwendung werden üblicherweise hergestellt, indem zunächst eine Ölphase und Wasserphase mittels eines Rotor-Stator-Rührers zu einer Präemulsion vorgemischt und anschließend mittels eines Kolben-Spalt-Homogenisators homogenisiert werden. Kolben-Spalt-Homogenisatoren stellen sogenannte Hochdruckhomogenisatoren dar, welche auf einer Hochdruckpumpe sowie einer Homogenisierdüse basieren. Die Hochdruckpumpe baut Energie auf, welche sodann durch Entspannen in einem Homogenisierventil zur Tropfenzerkleinerung genutzt werden kann. In einem Kolben-Spalt-Homogenisator können Drücke von 100 bis einige Hundert bar realisiert werden. In einem Kolben-Spalt-Homogenisator wird die Voremulsion in der Regel durch eine zentrische Zulaufbohrung gepumpt, wobei die Voremulsion danach einen Radialspalt zwischen einem Ventilsitz und einem Ventilstempel durchläuft. ln Hochdruckhomogenisatoren sind grundsätzlich Scher- und Dehnkräfte, Prallströmungen so- wie üblicherweise zu einem entscheidenden Anteil auch Kavitationskräfte wirksam. Als Kavitati- on bezeichnet man die Entstehung und Auflösung von Hohlräumen in Flüssigkeiten durch Druckschwankungen. Die Kavitation entsteht etwa durch sehr schnell bewegte Objekte in der Flüssigkeit (zum Beispiel durch Propeller oder Rührer) oder durch schnelle Bewegung der Flüs sigkeit etwa durch eine Düse sowie durch Einwirkung von Ultraschall.

O/W-Emulsionen, welche für eine parenterale Verabreichung vorgesehen sind, müssen bestimmte Spezifikationen erfüllen. Beispielsweise sollten derartige Emulsionen zur Einhaltung von medizinischen Mindeststandards einen mittleren Tropfendurchmesser von 500 nm, bevorzugt 350 nm, nicht überschreiten.

Des Weiteren sollten derartige O/W-Emulsionen einen sogenannten pFAT5-Wert von < 0,05 % aufweisen. Dieser Wert definiert den prozentualen Anteil von Tropfen innerhalb einer Ölphase einer O/W-Emulsion mit einem Durchmesser, insbesondere mittleren Durchmesser, von 5 pm bis 50 pm. Hierbei handelt es sich um einen Sicherheitsparameter zur Vermeidung von Fettembolien bei Patienten.

Nachteilig bei konventionellen Prozessen zur Herstellung von O/W-Emulsionen sind lange Prozesszeiten und insbesondere oftmals nur begrenzte oder unzureichende Prozesssteuerungsmöglichkeiten, insbesondere bezüglich der Qualität der herzustellenden O/W-Emulsionen. So können bereits leichte Abweichungen von Prozessparametern zu Fehlchargen und mithin zu Chargenvernichtungen in erheblichem Umfang führen.

AUFGABE UND LÖSUNG

Es ist eine Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer O/W-Emulsion bereitzu- stellen, welche im Zusammenhang von aus dem Stand der Technik bekannten Herstellungsver- fahren für O/W-Emulsionen auftretende Nachteile vermeidet und sich insbesondere durch kür- zere Prozesszeiten und eine bessere Prozesskontrolle auszeichnet. Es sind des Weiteren Aufgaben der Erfindung, eine zugehörige O/W-Emulsion sowie eine zugehörige Anlage zur Herstellung einer O/W-Emulsion bereitzustellen.

Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung einer O/W- Emulsion, eine O/W-Emulsion sowie durch eine Anlage gemäß den jeweiligen Hauptansprüchen erreicht. Bevorzugte Ausgestaltungen können insbesondere den jeweiligen Unteransprüchen entnommen werden. Der Inhalt der Ansprüche wird durch ausdrückliche Inbezugnahme zum Inhalt der Beschreibung gemacht.

Gemäß einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Öl-in- Wasser-Emulsion, nachfolgend als O/W-Emulsion abgekürzt, insbesondere für eine parenterale Verabreichung. Das Verfahren weist die folgenden Schritte auf: a) Bereitstellen einer Ölphase und einer Wasserphase, b) Vormischen, d.h. Vorhomogenisieren oder Voremulgieren, der Ölphase und der Wasserphase zu einer Öl-in-Wasser-Präemulsion, d.h. einer Öl-in-Wasser-Voremulsion, nachfolgend als O/W-Präemulsion (O/W-Voremulsion) abgekürzt, und c) Homogenisieren der O/W-Präemulsion zu einer O/W-Emulsion mittels wenigstens eines Gegenstrahldispergators.

Unter dem Ausdruck„Wasserphase“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung Wasser oder eine wasserhaltige Flüssigkeit, insbesondere eine wässrige Lösung, verstanden werden, welches bzw. welche bei der fertigen O/W-Emulsion, d.h. in der mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten O/W-Emulsion, die äußere oder kontinuierliche Phase bildet.

Unter dem Ausdruck„Ölphase“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Öl und/oder Lipid und/oder eine öl- und/oder lipidhaltige Flüssigkeit, insbesondere eine öl- und/oder lipidhaltige Lösung, verstanden werden, welches bzw. welche in Form von Tropfen bei der fertigen O/W- Emulsion, d.h. bei der mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten O/W-Emulsion, die innere oder disperse Phase bildet.

Unter dem Ausdruck„Tropfen“ sollen im Sinne der vorliegenden Erfindung Öltropfen und/oder Lipidtropfen, d. h. aus wenigstens einem Öl und/oder wenigstens einem Lipid bestehende Tropfen, und/oder öl- und/oder lipidhaltige Tropfen verstanden werden, welche die innere oder disperse Phase der O/W-Präemulsion und/oder O/W-Emulsion bilden. Üblicherweise zeichnet sich die O/W-Präemulsion dabei durch eine breitere Tropfendurchmesserverteilung und/oder durch Tropfen größeren Durchmessers, insbesondere größeren mittleren Durchmessers, aus als die O/W-Emulsion. Unter dem Ausdruck„Gegenstrahldispergator“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Hochdruckhomogenisator verstanden werden, bei welchem zwei oder mehr Strahlen einer Prä- emulsion (Vor- oder Rohemulsion) aus mindestens zwei, vorzugsweise zwei gegenüberliegenden, Bohrungen oder Kanälen in einer Tropfenzerkleinerungszone aufeinandertreffen. Durch das Aufeinandertreffen der Präemulsionsstrahlen findet insbesondere unter der Einwirkung von Scherkräften eine Tropfenzerkleinerung von in der Präemulsion enthaltenen Tropfen statt. Die vorstehend erwähnte Tropfenzerkleinerungszone kann daher auch als Scherzone bezeichnet werden. Das Ausmaß der Tropfenzerkleinerung ist dabei insbesondere von der Fördergeschwindigkeit, mit welcher die O/W-Präemulsion oder O/W- Präemulsionsstrahlen innerhalb des Gegenstrahldispergators befördert wird bzw. werden, abhängig. Die Fördergeschwindigkeit der O/W-Präemulsion bzw. O/W-Präemulsionsstrahlen ist dabei über einen Druck, welcher von einer Pumpe, insbesondere Hochdruckpumpe, des Gegenstrahldispergators erzeugt wird, steuerbar.

Der Ausdruck „wenigstens ein Gegenstrahldispergator“ kann, wie nachfolgend noch näher erläutert werden wird, ein Gegenstrahldispergator oder, was bevorzugt ist, eine Mehrzahl von Gegenstrahldispergatoren, d.h. mehrere Gegenstrahldispergatoren, bedeuten.

Der zum Durchführen von Schritt c) vorgesehene wenigstens eine Gegenstrahldispergator weist vorzugsweise wenigstens zwei, insbesondere zwei, bevorzugt zwei gegenüberliegende, Kanäle oder mehr Kanäle auf. Die Kanäle haben beispielsweise einen Innendurchmesser im Mikrometerbereich. Dadurch ist eine besonders intensive Scherung von in der O/W- Präemulsion enthaltenen Tropfen und mithin die Herstellung von O/W-Emulsionen mit einer engen oder schmalen Tropfendurchmesserverteilung erzielbar.

Die Kanäle des wenigstens einen Gegenstrahldispergators können weiterhin insbesondere eine Y-förmige Konfiguration oder Anordnung aufweisen.

Die vorliegende Erfindung beruht unter anderem auf den nachfolgenden überraschenden Befunden sowie Vorteilen:

Durch Voremulgieren einer Ölphase und Wasserphase und eine anschließende Hochdruckhomogenisation unter Verwendung wenigstens eines Gegenstrahldispergators ist zum einen eine signifikante Verkürzung der Herstellungszeiten für O/W-Emulsionen und zum anderen eine bessere Steuerbarkeit der Qualität der herzustellenden O/W-Emulsionen sowie insbesondere die Herstellung qualitativ hochwertiger O/W-Emulsionen erzielbar. So ist mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens eine Verkürzung der Prozesszeiten um bis zu 75% möglich. Dadurch können Herstellungskosten in erheblichem Umfang eingespart und die Anzahl an produzierbaren Emulsionschargen pro Zeiteinheit signifikant erhöht werden. Dies führt insgesamt zu einer deutlichen Produktivitätssteigerung.

Unter Produktivitätsgesichtspunkten ist es weiterhin von Vorteil, dass Gegenstrahldispergatoren in der Regel Regel statische, d.h. konstante, Kammerabmessungen aufweisen. Dies erleichtert die Durchführung von Scale-up- Prozessen, indem beispielsweise bei Verwendung mehrerer Gegenstrahldispergatoren die Anzahl der Kammern linear mit dem Volumen hochskaliert werden kann.

Unter Qualitätsgesichtspunkten ist insbesondere von Vorteil, dass sich durch die Verwendung wenigstens eines Gegenstrahldispergators die

Tropfendurchmesserverteilung in der final herzustellenden O/W-Emulsion gezielt vorgeben und kontrollieren lässt. So erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren insbesondere die Herstellung von O/W-Emulsionen mit einem Tropfendurchmesser, insbesondere mittleren Tropfendurchmesser (bestimmt nach

Photonenkorrelationsspektroskopie, PCS), von 180 nm bis 340 nm, insbesondere 200 nm bis 320 nm, bevorzugt 200 nm bis 300 nm, besonders bevorzugt 240 nm bis 280 nm.

Des Weiteren ist von Vorteil, dass sich mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens, wie nachfolgend noch näher erläutert werden wird, der pFAT5-Wert der herzustellenden O/W-Emulsionen besser steuern und insbesondere signifikant reduzieren lässt. Dadurch kann das Risiko von Fettembolien im Falle einer parenteralen Verabreichung einer mittels des erfindungsgemäßen hergestellten O/W-Emulsion deutlich gesenkt werden.

Die erfindungsgemäß vorgesehene Wasserphase kann unter Verwendung eines Emulgators, d.h. durch Zugabe eines Emulgators zu Wasser oder einer wasserhaltigen Flüssigkeit, bereitgestellt werden. Insbesondere kann die Wasserphase durch Lösen eines Emulgators in Wasser oder einer wasserhaltigen Flüssigkeit bereitgestellt werden. Hierzu kann die Wasserphase auf eine Temperatur von 40 °C bis 80 °C, insbesondere 50 °C bis 70 °C, erwärmt werden. Als Emulgator kann eine Verbindung verwendet werden, welche ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phospholipide, Phospholipide tierischen Ursprungs, Phospholipide pflanzlichen Ursprungs, Lecithine wie Eilecithin, Krillphospholipide und Mischungen von wenigstens zwei der genannten Emulgatoren. Weiterhin kann die Wasserphase unter Verwendung eines Zusatzstoffes, d.h. durch Zugabe eines Zusatzstoffes zu Wasser oder einer wasserhaltigen Flüssigkeit, bereitgestellt werden. Insbesondere kann die Wasserphase durch Lösen eines Zusatzstoffes in Wasser oder einer wasserhaltigen Flüssigkeit bereitgestellt werden. Als Zusatzstoff kann eine Verbindung verwendet werden, welche ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Emulgierhilfsstoff, Stabilisator, Isotonisierungszusatz und Mischung von wenigstens zwei der genannten Zusatzstoffe. Als Emulgierhilfsstoff kann beispielsweise ein Alkalisalz einer langkettigen Fettsäure, beispielsweise einer Fettsäure mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen, verwendet werden. Als Stabilisator oder Isotonisierungszusatz kann beispielsweise ein mehrwertiger Alkohol, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glycerin, Glucose, Xylit und Mischungen von wenigstens zwei der genannten Stabilisatoren bzw. Isotonisierungszusätze, verwendet werden.

Die Ölphase kann unter Verwendung eines Öls und/oder Lipids bereitgestellt werden, welches vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Öle pflanzlichen Ursprungs, mittelkettige Triglyceride (MCT), Öle tierischen Ursprungs, Öle marinen Ursprungs und Mischungen von wenigstens zwei der genannten Öle bzw. Lipide. Als Öle pflanzlichen Ursprungs können beispielsweise Safloröl und/oder Sojabohenenöl verwendet werden. Diese Öle sind durch einen hohen Anteil an mehrfach ungesättigten Fettsäuren aus der w-6-Reihe gekennzeichnet (überwiegend Linolsäure, 18:2 co-6), während ihr Gehalt an w-3-Fettsäuren (praktisch ausschließlich als a-Linolensäure, 18:3 co-3) gering ist. Mittelkettige Triglyceride (MCT) haben eine Kohlenstoffkettenlänge von 6 Kohlenstoffatomen bis 14 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt von 8 Kohlenstoffatomen bis 10 Kohlenstoffatomen. Als Öle marinen Ursprungs können beispielsweise Fischöle und/oder Krillöle verwendet werden. Die aus Kaltwasserfischen gewonnenen Fischöle sind, wie auch aus Krill gewonnene Krillöle, durch einen hohen Anteil an mehrfach ungesättigten Fettsäuren gekennzeichnet (in der Hauptsache Eikosapentaensäure, EPA, 20:5 co-3 und Docosahexaensäure, DHA, 20:6 <o-3), während ihr Gehalt an w-6-Fettsäuren gering ist. Geeignete Fischöle sind beispielsweise solche, wie sie technisch in bedeutendem Umfang aus Kaltwasserfischen gewonnen werden. Fischöle enthalten im Allgemeinen Triglyceride von Fettsäuren mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen. Als Fischöle können beispielsweise Öle verwendet werden, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sardinenöl, Lachsöl, Heringöl, Makrelenöl und Mischungen von wenigstens zwei der genannten Fischöle. Alternativ oder zusätzlich können auch entsprechende Fischölkonzentrate und/oder Krillöle verwendet werden.

Weiterhin kann die Ölphase unter Verwendung eines Emulgators, d.h. durch Zugabe eines Emulgators zu einem Öl oder Ölgemisch, einer ölhaltigen Flüssigkeit, einem Lipid oder Lipidgemisch oder einer lipidhaltigen Flüssigkeit, insbesondere durch Lösen eines Emulgators in einem Öl oder Ölgemisch, einer ölhaltigen Flüssigkeit, einem Lipid oder Lipidgemisch oder einer lipidhaltigen Flüssigkeit, bereitgestellt werden. Als Emulgator kann in diesem Fall eine Verbindung verwendet werden, welche vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phospholipide und Mischungen von wenigstens zwei Phospholipiden.

Weiterhin kann die Ölphase unter Verwendung eines Zusatzstoffes, d. h. durch Zugabe eines Zusatzstoffes zu einem Öl oder Ölgemisch, einer ölhaltigen Flüssigkeit, einem Lipid oder Lipidgemisch oder einer lipidhaltigen Flüssigkeit, insbesondere durch Lösen eines Zusatzstoffes in einem Öl oder Ölgemisch, einer ölhaltigen Flüssigkeit, einem Lipid oder Lipidgemisch oder einer lipidhaltigen Flüssigkeit, bereitgestellt werden. Als Zusatzstoff kann beispielsweise ein Antioxidans, beispielsweise ein Tocopherol und/oder physiologisch unbedenkliche Tocopherolester, wie beispielsweise a-Tocopherolacetat, verwendet werden.

Weiterhin können eine emulgatorhaltige Wasserphase und eine emulgatorfreie Ölphase bereit- gestellt werden. Diese als englische Methode bezeichnete Variante zur Herstellung einer O/W- Emulsion hat gegenüber der nachfolgend beschriebenen kontinentalen Methode den Vorteil, dass oftmals geringere Emulgatormengen benötigt werden.

Alternativ können eine emulgatorfreie Wasserphase und eine emulgatorhaltige Ölphase bereit- gestellt werden. Diese als kontinentale Methode bezeichnete Variante zur Herstellung einer O/W-Emulsion hat den Vorteil, dass sie aufgrund der besseren Dispergierbarkeit der Phospholipide zu einer Prozesszeitverkürzung führt.

Das erfindungsgemäße Verfahren lässt sich mit besonderem Vorteil, insbesondere ohne Modifizierung des Prozessablaufs und/oder ohne Umbau einer Prozessanlage, sowohl basierend auf der englischen Methode als auch basierend auf der kontinentalen Methode betreiben.

Grundsätzlich können die Ölphase und die Wasserphase bereits vor Durchführen von Schritt b) zusammengeführt werden. Insbesondere kann die Ölphase bereits vor Durchführen von Schritt b) zu der Wasserphase zugegeben werden.

Alternativ können die Ölphase und die Wasserphase erst beim Durchführen von Schritt b) zusammengeführt werden. In Ausgestaltung der Erfindung wird Schritt b) mittels wenigstens eines Rotor-Stator- Dispergators, insbesondere Rotor-Stator-Rührers, durchgeführt.

Unter dem Ausdruck„Rotor-Stator-Dispergator“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Dispergator, insbesondere Rührer oder Vorhomogenisator, verstanden werden, welcher nach dem Rotor-Stator-Prinzip arbeitet, d.h. einen Rotor sowie einen Stator (sogenanntes Rotor- Stator-System) aufweist.

Über die Ausgestaltung des Rotors und/oder des Stators des wenigstens einen Rotor-Stator- Dispergators, wie beispielsweise über die Breite und/oder die Anzahl und/oder den gegenseitigen Abstand von Scherschlitzen, und/oder über die Drehzahl des Rotors und/oder über die Durchflussgeschwindigkeit, mit welcher die Ölphase und die Wasserphase durch den wenigstens einen Rotor-Stator-Dispergator hindurchgeführt werden, lässt sich mit besonderem Vorteil der spezifische Energieeintrag für eine Tropfenzerkleinerung, insbesondere Tropfenscherung, beeinflussen.

In weiterer Ausgestaltung der Erfindung werden die Ölphase und die Wasserphase räumlich voneinander getrennt dem wenigstens einen Rotor-Stator-Dispergator zugeführt.

In weiterer Ausgestaltung der Erfindung werden die Ölphase und die Wasserphase mittels eines Koaxialrohrs, d. h. einer Rohr-in-Rohr-Anordnung, oder mittels eines Koaxialschlauchs, d. h. einer Schlauch-in-Schlauch-Anordnung, dem wenigstens einen Rotor-Stator-Dispergator zugeführt. Auf diese Weise kann mit besonderem Vorteil sichergestellt werden, dass jeder Tropfen innerhalb des wenigstens einen Rotor-Stator-Dispergators einer ausreichenden Emulgatorkonzentration ausgesetzt wird. Wird das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise unter Verwendung der englischen Methode betrieben, ist es bevorzugt, wenn die Ölphase durch das mittlere Rohr bzw. den mittleren Schlauch und die Wasserphase durch das das mittlere Rohr umgebende (koaxiale) äußere Rohr bzw. durch den den mittleren Schlauch umgebenden (koaxialen) äußeren Schlauch geführt wird. Bei Anwendung der kontinentalen Methode ist es dagegen bevorzugt, wenn die Wasserphase durch das mittlere Rohr bzw. den mittleren Schlauch und die Ölphase durch das das mittlere Rohr umgebende (koaxiale) äußere Rohr bzw. durch den den mittleren Schlauch umgebenden (koaxialen) äußeren Schlauch geführt wird. Bei Mischformen der Verfahren kann nach der Konfiguration der englischen Methode verfahren werden.

Der Ausdruck „wenigstens ein Rotor-Stator-Dispergator“ kann im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Rotor-Stator-Dispergator oder eine Mehrzahl von Rotor-Stator-Dispergatoren, d.h. mehrere Rotor-Stator-Dispergatoren, wie beispielsweise zwei, drei, vier oder fünf Rotor-Stator- Dispergatoren, bedeuten.

Dementsprechend kann der Schritt b) grundsätzlich mittels nur eines Rotor-Stator-Dispergators durchgeführt werden.

Alternativ kann der Schritt b) mittels einer Mehrzahl von Rotor-Stator-Dispergatoren, insbesondere mittels einer Mehrzahl von parallel geschalteten Rotor-Stator-Dispergatoren und/oder mittels einer Mehrzahl von in Reihe geschalteten Rotor-Stator-Dispergatoren durchgeführt werden. Insbesondere kann der Schritt b) nur mittels parallel geschalteter Rotor- Stator-Dispergatoren durchgeführt werden. Alternativ kann der Schritt b) nur mittels in Reihe geschalteter Rotor-Stator-Dispergatoren durchgeführt werden. Durch eine Parallel- und/oder Reihenschaltung der Rotor-Stator-Dispergatoren kann mit besonderem Vorteil sowohl die Prozessproduktivität als auch die Prozessqualität erhöht werden, ohne Einfluss auf die Prozesszeit zu nehmen. Die in den vorherigen Absätzen in Bezug auf den wenigstens einen Rotor-Stator-Dispergator beschriebenen Merkmale und Vorteile gelten im Falle der Verwendung einer Mehrzahl von Rotor-Stator-Dispergatoren sinngemäß.

Der Schritt b) kann beispielsweise mittels eines oder einer Mehrzahl von unter der Bezeichnung Inline ULTRA-TURRAX ^® kommerziell erhältlichen Rotor-Stator-Dispergatoren durchgeführt werden.

In weiterer Ausgestaltung der Erfindung werden die Ölphase und die Wasserphase, vorzugsweise ausschließlich, durch eine Tropfenzerkleinerungszone, insbesondere Scherzone, des wenigstens einen Rotor-Stator-Dispergators geführt. Unter dem Ausdruck „Tropfenzerkleinerungszone“ soll in diesem Zusammenhang eine Zone, d.h. ein Bereich oder Abschnitt des wenigstens einen Rotor-Stator-Dispergators verstanden werden, innerhalb derer aufgrund der Einwirkung des Rotors und/Stators eine Tropfenzerkleinerung, insbesondere unter dem Einfluss von Scherkräften, stattfindet. Die in diesem Absatz beschriebene Verfahrensführung kann auch als Zwangspassage der Ölphase und der Wasserphase durch die Tropfenzerkleinerungszone, insbesondere Scherzone, des wenigstens einen Rotor-Stator- Dispergators bezeichnet werden. Dadurch ist mit besonderem Vorteil (bereits) während des Schritts b) eine signifikante Reduktion von Tropfen, welche einen Durchmesser, insbesondere mittleren Durchmesser, > 1 pm aufweisen, erzielbar.

Grundsätzlich kann die O/W-Präemulsion unmittelbar, d.h. ohne weitere Zwischenschritte, zu einer O/W-Emulsion homogenisiert werden. Dadurch ist in vorteilhafter Weise eine weitere Verkürzung der Herstellungszeit und mithin eine weitere Erhöhung der Prozessproduktivität erreichbar.

Alternativ kann die O/W-Präemulsion vor Durchführen von Schritt c) durch einen Zwischenspeicher oder -behälter geführt werden. Der Zwischenspeicher bzw. -behälter dient mit besonderem Vorteil der Aufrechterhaltung des Prozessflusses und erleichtert mithin die Abstimmung zwischen dem wenigstens einen Rotor-Stator-Dispergator und dem wenigstens einen Gegenstrahldispergator.

In weiterer Ausgestaltung der Erfindung wird der Schritt c) mittels eines Pumpendrucks von 500 bar bis 2000 bar, insbesondere 800 bar bis 1900 bar, bevorzugt 1000 bar bis 1500 bar, durchgeführt. Der in diesem Absatz offenbarte Pumpendruck hat sich als besonders vorteilhaft für eine Tropfenzerkleinerung, insbesondere Tropfenscherung, sowie bevorzugt zur Realisierung einer engen oder schmalen Tropfendurchmesserverteilung herausgestellt.

Unter dem Ausdruck„Pumpendruck“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein von einer Pumpe, insbesondere Hochdruckpumpe, des wenigstens einen Gegenstrahldispergators erzeugter Druck verstanden werden. Dieser ist u.a. für die Fördergeschwindigkeit der O/W- Präemulsion, insbesondere von O/W-Präemulsionsstrahlen, innerhalb des wenigstens einen Gegenstrahldispergators verantwortlich. Über den Pumpendruck kann daher die Aufprallgeschwindigkeit von O/W-Präemulsionsstrahlen innerhalb einer Tropfenzerkleinerungszone, insbesondere Scherzone, des wenigstens einen Gegenstrahldispergators und mithin die Tropfenzerkleinerung und damit die Homogenisation der O/W-Präemulsion zu einer O/W-Emulsion gesteuert werden. Insoweit kann der Pumpendruck im Sinne der vorliegenden Erfindung auch als Homogenisierdruck bezeichnet werden.

In weiterer Ausgestaltung der Erfindung wird der Schritt c) bei einer Temperatur der O/W- Präemulsion von 30 °C bis 80 °C, insbesondere 40 °C bis 77,5 °C, bevorzugt 40 °C bis 75 °C, besonders bevorzugt 40 °C bis 65 °C, durchgeführt wird. Mit anderen Worten ist es bevorzugt, wenn der wenigstens eine Gegenstrahldispergator bei einer Temperatur der O/W-Präemulsion von 30 °C bis 80 °C, insbesondere 40 °C bis 77,5 °C, bevorzugt 40 °C bis 75 °C, besonders bevorzugt 40 °C bis 65 °C, betrieben wird oder, nochmals anders ausgedrückt, die O/W- Präemulsionen beim Durchführen von Schnitt c) eine Temperatur von 30 °C bis 80 °C, insbesondere 40 °C bis 77,5 °C, bevorzugt 40 °C bis 75 °C, besonders bevorzugt 40 °C bis 65 °C, aufweist. Die in diesem Absatz offenbarte Temperatur kann im Sinne der vorliegenden Erfindung daher auch als Homogenisiertemperatur bezeichnet werden. Die in diesem Assatz offenbarte Temperatur hat sich (ebenfalls) als besonders vorteilhaft für eine Tropfenzerkleinerung, insbesondere Tropfenscherung, sowie bevorzugt zur Realisierung einer engen oder schmalen Tropfendurchmesserverteilung herausgestellt.

Beispielsweise kann der wenigstens eine Gegenstrahldispergator zum Durchführen von Schritt c) bei einem Pumpendruck von 1900 bar und bei einer Temperatur der O/W-Präemulsion von 40 °C betrieben werden.

Weiterhin kann der wenigstens eine Gegenstrahldispergator zum Durchführen von Schritt c) beispielsweise bei einem Pumpendruck von 1500 bar und bei einer Temperatur der O/W- Präemulsion von 50 °C betrieben werden.

Weiterhin kann der wenigstens eine Gegenstrahldispergator zum Durchführen von Schritt c) beispielsweise bei einem Pumpendruck von 1000 bar und bei einer Temperatur der O/W- Präemulsion von 60 °C betrieben werden.

In weiterer Ausgestaltung der Erfindung wird die O/W-Präemulsion beim Durchführen von Schritt c) mehrmals, insbesondere zwei Mal, drei Mal, vier Mal oder fünf Mal, durch den wenigstens einen Gegenstrahldispergator geleitet. Durch ein mehrmaliges Durchleiten der O/W- Präemulsion durch den wenigstens einen Gegenstrahldispergator ist mit besonderem Vorteil eine Erhöhung der Prozessqualität, insbesondere in Bezug auf den mittleren Tropfendurchmesser und/oder den pFAT5-Wert, erzielbar.

In weiterer Ausgestaltung der Erfindung wird der Schritt c) mittels einer Mehrzahl von Gegenstrahldispergatoren, insbesondere mittels zwei, drei, vier oder fünf Gegenstrahldispergatoren, durchgeführt. Bevorzugt wird der Schritt c) mittels einer Mehrzahl von parallel geschalteten Gegenstrahldispergatoren und/oder mittels einer Mehrzahl von in Reihe geschalteten Gegenstrahldispergatoren durchgeführt. Durch die Verwendung einer Mehrzahl von Gegenstrahldispergatoren, insbesondere durch eine Parallel- und/oder Reihenschaltung der Gegenstrahldispergatoren, ist ebenfalls eine signifikante Verbesserung der Prozessqualität, insbesondere in Bezug auf den mittleren Tropfendurchmesser und/oder den pFAT5-Wert, erzielbar. Zusätzlich lässt sich durch diese Verfahrensmaßnahme(n) die Prozessproduktivität erhöhen. So verändert sich die Prozesszeit im Falle einer Reihenschaltung der Gegenstrahldispergatoren nicht. Im Falle einer Parallelschaltung verringert sich die Prozesszeit linear. Insgesamt ergibt sich daher eine beträchtliche Zeitersparnis, wodurch eine signifikante Erhöhung der Anzahl an produzierbaren O/W-Emulsionschargen pro Zeiteinheit und mithin eine signifikante Steigerung der Prozessproduktivität erzielbar ist. Insbesondere kann der Schritt c) nur mittels parallel geschalteter Gegenstrahldispergatoren durchgeführt werden.

Alternativ kann der Schritt c) nur mittels in Reihe geschalteter Gegenstrahldispergatoren durchgeführt werden.

In weiterer Ausgestaltung der Erfindung wird der Schritt c) wenigstens mittels zwei in Reihe geschalteter Gegenstrahldispergatoren, insbesondere nur mittels zwei in Reihe geschalteter Gegenstrahldispergatoren, durchgeführt. Bevorzugt wird der erste Gegenstrahldispergator mit einem höheren Pumpendruck betrieben als der zweite, d.h. nachgeschaltete, Gegenstrahldispergator. Besonders bevorzugt wird der erste Gegenstrahldispergator mit einem Pumpendruck von höchstens 1900 bar, vorzugsweise höchstens 1500 bar, insbesondere bei einem Pumpendruck von 800 bar bis 1400 bar, bevorzugt 1000 bar bis 1200 bar, und der zweite, d.h. nachgeschaltete, Gegenstrahldispergator mit einem Pumpendruck < 1000 bar, insbesondere von 500 bar bis 800 bar, bevorzugt von 500 bar, betrieben.

Die vorliegende Erfindung basiert weiterhin auf dem überraschenden Befund, dass sich Tropfen mit einem Durchmesser, insbesondere mittleren Durchmesser, von 1 pm bis 50 pm bei einem Pumpendruck von < 1000 bar, insbesondere von 500 bar bis 800 bar, bevorzugt von 500 bar, bevorzugt zerkleinern lassen. Dadurch ist mit besonderem Vorteil eine Steuerbarkeit des für parenteral zu verabreichende O/W-Emulsionen wichtigen pFAT5-Werts realisierbar.

Des Weiteren beruht die vorliegende Erfindung auf dem überraschenden Befund, dass sich mittels einer Druckkaskade, insbesondere mittels wenigstens zweier in Reihe geschalteter Gegenstrahldispergatoren, wobei - wie im vorletzten Absatz beschrieben - der erste Gegenstrahldispergator bei einem höheren Pumpendruck betrieben wird als der zweite (nachgeschaltete) Gegenstrahldispergator, Tropfen mit einem Durchmesser, insbesondere mittleren Durchmesser, < 500 nm, insbesondere < 400 nm, bevorzugt < 350 nm, insbesondere von 200 nm bis 320 nm, bevorzugt 200 nm bis 300 nm, besonders bevorzugt 240 nm bis 280 nm, hersteilen lassen, und zwar über den Pumpendruck des ersten Gegenstrahldispergators, und außerdem der Anteil an Tropfen mit einem Durchmesser, insbesondere mittleren Durchmesser, > 1 pm, insbesondere von 1 pm bis 50 pm, signifikant und insbesondere reproduzierbar reduziert werden kann, und zwar über den Pumpendruck des zweiten Gegenstrahldispergators.

Beispielsweise kann der erste Gegenstrahldispergator bei einem Pumpendruck von 1900 bar und der zweite Gegenstrahldispergator bei einem Pumpendruck von 500 bar betrieben werden. Weiterhin kann beispielsweise der erste Gegenstrahldispergator bei einem Pumpendruck von 1500 bar und der zweite Gegenstrahldispergator bei einem Pumpendruck von 500 bar betrieben werden.

Weiterhin kann beispielsweise der erste Gegenstrahldispergator bei einem Pumpendruck von 1200 bar und der zweite Gegenstrahldispergator bei einem Pumpendruck von 500 bar betrieben werden.

Weiterhin kann der erste Gegenstrahldispergator und der zweite Gegenstrahldispergator jeweils bei einer gleichen Temperatur der O/W-Präemulsion betrieben werden. Insoweit wird auf die in der bisherigen Beschreibung bereits im Zusammenhang der O/W-Präemulsion offenbarten Homogenisiertemperaturen Bezug genommen. Beispielsweise können sowohl der erste Gegenstrahldispergator als auch der zweite Gegenstrahldispergator bei einer Temperatur der O/W-Präemulsion von 50 °C betrieben werden.

Als Gegenstrahldispergator kann beispielsweise ein oder eine Mehrzahl von unter der Bezeichnung Nanojet oder Microfluidizer ^® kommerziell erhältlichen Gegenstrahldispergatoren verwendet werden.

In weiterer Ausgestaltung wird dem wenigstens einen Gegenstrahldispergator ein Druckminderer nachgeschaltet. Der Druckminderer ist vorzugsweise dazu eingerichtet, einen Gegendruck zu einem von dem wenigstens einen Gegenstrahldispergator erzeugten Druck, insbesondere Pumpendruck, zu erzeugen. Beispielsweise kann der Druckminderer dazu eingerichtet sein, einen Gegenruck von 10 bar bis 100 bar, insbesondere 30 bar bis 70 bar, zu erzeugen. Durch die Verwendung eines Druckminderers kann mit besonderem Vorteil eine Prozessstabilität erzielt werden. Insbesondere können Ausgasungsphänomene mittels eines Druckminderers vermieden werden. Im Falle einer Mehrzahl von Gegenstrahldispergatoren kann jedem Gegenstrahldispergator ein Druckminderer nachgeschaltet werden.

Vorzugsweise wird mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens eine O/W-Emulsion mit einem Tropfendurchmesser, insbesondere mittleren Tropfendurchmesser (bestimmt nach Photonenkorrelationsspektroskopie, PCS), von 180 nm bis 340 nm, insbesondere 200 nm bis 320 nm, bevorzugt 240 nm bis 280 nm, hergestellt.

Weiterhin bevorzugt wird mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens eine O/W-Emulsion mit einem pFAT5-Wert < 0,05 %, insbesondere < 0,04 %, bevorzugt < 0,03 %, weiter bevorzugt < 0,02 %, besonders bevorzugt < 0,01 %, insbesondere < 0,01 % hergestellt. Beispielsweise kann mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens eine O/W-Emulsion mit einem pFAT5-Wert von 0,001 % bis 0,01 % hergestellt werden.

In weiterer Ausgestaltung der Erfindung wird mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens eine parenteral zu verabreichende O/W-Emulsion hergestellt.

Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung eine ÖI-in-Wasser-Emulsion, nachfolgend als O/W-Emulsion abgekürzt, welche nach einem Verfahren gemäß erstem Erfindungsaspekt hergestellt oder herstellbar ist.

Alternativ oder in Kombination betrifft die Erfindung gemäß einem zweiten Aspekt eine ÖI-in- Wasser-Emulsion, nachfolgend als O/W-Emulsion abgekürzt, welche einen pFAT5-Wert < 0,04 %, insbesondere < 0,03 %, bevorzugt < 0,02 %, besonders bevorzugt < 0,01 %, insbesondere < 0,01 %, aufweist. Beispielsweise kann die O/W-Emulsion einen pFAT5-Wert von 0,001 % bis 0,01 % aufweisen.

Weiterhin ist es bevorzugt, wenn die O/W-Emulsion einen Tropfendurchmesser, insbesondere mittleren Tropfendurchmesser (bestimmt nach Photonenkorrelationsspektroskopie, PCS), von 180 nm bis 340 nm, insbesondere 200 nm bis 320 nm, bevorzugt 200 nm bis 300 nm, besonders bevorzugt 240 nm bis 280 nm, aufweist.

Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile der O/W-Emulsion wird vollständig auf die im Rahmen des ersten Erfindungsaspekts gemachten Ausführungen Bezug genommen. Die dort im Zusammenhang des erfindungsgemäßen Verfahrens beschriebenen Merkmale und Vorteile gelten sinngemäß auch für die O/W-Emulsion gemäß zweitem Erfindungsaspekt.

Gemäß einem dritten Aspekt betrifft die Erfindung eine Anlage zur Herstellung einer ÖI-in- Wasser-Emulsion, nachfolgend als O/W-Emulsion abgekürzt, und/oder zur Durchführung eines Verfahrens gemäß erstem Erfindungsaspekt.

Die Anlage weist wenigstens einen Dispergator zum Vormischen, d.h. Vorhomogenisieren oder Voremulgieren, einer Ölphase und einer Wasserphase zu einer Öl-in-Wasser-Präemulsion (Öl- in-Wasser-Voremulsion), nachfolgend als O/W-Präemulsion abgekürzt, und wenigstens einen vorzugsweise nachgeschalteten Gegenstrahldispergator zum Homogenisieren der O/W- Präemulsion zu einer ÖI-in-Wasser-Emulsion, nachfolgend als O/W-Emulsion abgekürzt, auf.

Der wenigstens eine Dispergator (zum Vormischen der O/W-Präemulsion) ist vorzugsweise als Rotor-Stator-Dispergator, insbesondere Rotor-Stator, ausgeführt. Die Anlage kann einen Rotor-Stator-Dispergator oder eine Mehrzahl von Rotor-Stator- Dispergatoren, d.h. mehrere Rotor-Stator-Dispergatoren, wie beispielsweise zwei, drei, vier oder fünf, Rotor-Stator-Dispergatoren, aufweisen.

Insbesondere kann die Anlage eine Mehrzahl von parallel geschalteten Rotor-Stator- Dispergatoren und/oder eine Mehrzahl von in Reihe geschalteten Rotor-Stator-Dispergatoren aufweisen.

Weiterhin kann die Anlage einen Gegenstrahldispergator oder eine Mehrzahl von Gegenstrahldispergatoren, d.h. mehrere Gegenstrahldispergatoren, wie beispielsweise zwei, drei, vier oder fünf Gegenstrahldispergatoren, aufweisen.

Insbesondere kann die Anlage eine Mehrzahl von parallel geschalteten Gegenstrahldispergatoren und/oder eine Mehrzahl von in Reihe geschalteten Gegenstrahldispergatoren aufweisen.

Bevorzugt weist die Anlage wenigstens zwei in Reihe geschaltete Gegenstrahldispergatoren auf.

Weiterhin kann zwischen dem wenigstens einen Dispergator (zum Vormischen der O/W- Präemulsion) und dem wenigstens einen Gegenstrahldispergator ein Zwischenbehälter geschaltet sein. Der Zwischenbehälter erleichtert mit besonderem Vorteil durch Pufferung des Prozessflusses die Abstimmung zwischen dem wenigstens einen Rotor-Stator-Dispergator und dem wenigstens einen Gegenstrahldispergator.

Weiterhin kann dem wenigstens einen Gegenstrahldispergator ein Druckminderer nachgeschaltet sein. Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen in Form von Figurenbeschreibungen und der zugehörigen Figuren sowie von Beispielen. Dabei können einzelne Merkmale jeweils für sich alleine oder in Kombination miteinander verwirklicht sein. Die nachfolgend beschriebenen Ausführungsformen geben die vorliegende Erfindung lediglich beispielhaft wieder, ohne diese hierauf zu beschränken. FIGURENKURZBESCHREIBUNGEN

In den Figuren ist Folgendes schematisch gezeigt:

Fig. 1 : eine Mikrokanalstruktur eines erfindungsgemäß verwendbaren Gegenstrahldispergators,

Fig. 2: ein Flussdiagramm eines erfindungsgemäßen Verfahrens,

Fig. 3: ein weiteres Flussdiagramm eines erfindungsgemäßen Verfahrens und

Fig. 4: ein weiteres Flussdiagramm eines erfindungsgemäßen Verfahrens.

Fig. 1 zeigt eine Kanalstruktur 1 eines erfindungsgemäß verwendbaren Gegenstrahldispergators. Die gezeigte Kanalstruktur 1 besitzt eine Y-förmige Anordnung und kann beispielsweise einen Innendurchmesser d im Mikrometerbereich aufweisen. Über die Einlässe 2 und 3 kann eine O/W-Präemulsion mittels eines von einer Pumpe (Hochdruckpumpe) des Gegenstrahldispergators erzeugten Drucks durch die Kanalstruktur 1 hindurchgeleitet. Aufgrund der gegenüberliegend angeordneten Kanäle 4 und 6 treffen Strahlen der O/W-Präemulsion in einer Tropfenzerkleinerungszone 5 aufeinander. Insbesondere unter dem Einfluss von Scherkräften kommt es dort zu einer Zerkleinerung von in der O/W- Präemulsion enthaltenen Tropfen. Die entstehende O/W-Emulsion kann die Kanalstruktur 1 über einen Auslass 7 verlassen.

Fig. 2 zeigt schematisch ein Flussdiagramm eines erfindungsgemäßen Verfahrens nach der englischen Methode.

Zum Bereitstellen einer Wasserphase wird ein Vordispergator 10 mit einem Rotor-Stator System 1 1 verwendet. Dadurch ist ein Dispergieren eines Emulgators, wie beispielsweise von Eilecithin, in Wasser, insbesondere in Wasser für Injektionszwecke (WFI), möglich. Neben einem Emulgator kann das Wasser noch mit einem Stabilisator oder Isotonierungszusatz, wie beispielsweise Glycerin, sowie mit einem Emulgierhilfsstoff, wie beispielsweise Natriumoleat, versetzt werden. Anschließend kann die Mischung beispielsweise über einen Zeitraum von 60 Minuten auf eine Temperatur von 55 °C bis 75 °C erwärmt oder temperiert werden.

Das Bereitstellen einer Ölphase kann in einem Behälter 20, welcher als Vortemperierbehälter ausgeführt sein kann, mit einem Rührelement 21 erfolgen. Zum Bereitstellen der Ölphase können beispielsweise Sojaöl und mittelkettige Trigyceride (MCT) sowie a-Tocopherol verwendet werden. Die in dem Behälter 20 hergestellte Mischung kann ebenfalls auf eine Temperatur von beispielsweise 55 °C bis 75 °C erhitzt oder temperiert werden. Die auf diese Weise bereitgestellten Ölphase und Wasserphase werden anschließend in einen Rotor-Stator-Dispergator 30 eingespeist. Dabei werden die Ölphase und die Wasserphase bevorzugt räumlich voneinander getrennt in den Rotor-Stator-Dispergator 30 eingespeist. Dies kann beispielsweise mittels eines Koaxialrohrs oder eines Koaxialschlauchs erfolgen. Dadurch kann sichergestellt werden, dass die Öltropfen einer ausreichenden Emulgatorkonzentration ausgesetzt werden.

Bevorzugt werden die Ölphase und die Wasserphase durch eine Scherzone 32 des Rotor- Stator-Dispergators 30 geführt. Dadurch ist bereits auf dieser Verfahrensstufe eine effektive Zerkleinerung von Öltropfen mit einem Durchmesser, insbesondere mittleren Durchmesser, > 1 pm erzielbar. In dem Rotor-Stator-Dispergator 30 erfolgt ein Vormischen der Ölphase und der Wasserphase zu einer O/W-Präemulsion.

Über einen Auslass 34 des Rotor-Stator-Dispergators kann die O/W-Präemulsion über einen Zwischenspeicher 40 wenigstens einem Gegenstrahldispergator 50 zugeführt werden. Der Zwischenspeicher bzw. -behälter dient mit besonderem Vorteil der Aufrechterhaltung des Prozessflusses und erleichtert mithin die Abstimmung zwischen dem Rotor-Stator-Dispergator 30 und dem wenigstens einen Gegenstrahldispergator 50.

Der Gegenstrahldispergator 50 wird mittels einer Hochdruckpumpe, welche insbesondere einen Druck im Bereich von 500 bar bis 1900 bar erzeugen kann, betrieben. Mittels des innerhalb des Gegenstrahldispergator 50 erzeugten Pumpendrucks wird die O/W-Präemulsion durch eine Mikrokanalstruktur mit vorzugsweise gegenüberliegenden Kanälen gepumpt. Dabei treffen Strahlen der O/W-Präemulsion in der Tropfenzerkleinerungszone aufeinander, wodurch in der O/W-Präemulsion enthaltene Tropfen, insbesondere unter der Einwirkung von Scherkräften, zerkleinert werden. Dabei können mit besonderem Vorteil Tropfen erzeugt werden, welche einen Durchmesser, insbesondere mittleren Durchmesser (bestimmt nach Photonenkorrelationsspektroskopie, PCS), von 180 nm bis 340 nm, insbesondere 200 nm bis 320 nm, bevorzugt 240 nm bis 280 nm, aufweisen.

Die in dem Gegenstrahldispergator 50 erzeugte O/W-Emulsion kann anschließend in einen Abfüllbehälter 70 zur weiteren Abfüllung in geeigneten Verpackungsgrößen überführt werden.

Fig. 3 zeigt schematisch ein weiteres Flussdiagramm eines erfindungsgemäßen Verfahrens, welches nach der englischen Methode betrieben wird. Das dargestellte Verfahren unterscheidet sich gegenüber dem in Fig. 1 dargestellten Verfahren darin, dass es mit zwei in Reihe geschalteten Gegenstrahldispergatoren 50 und 60 betrieben wird.

Dabei werden in dem ersten Gegenstrahldispergator 50 bevorzugt Tropfen mit einem Durchmesser, insbesondere mittleren Durchmesser (bestimmt nach der Photonenkorrelationsspektroskopie, PCS), von 180 nm bis 340 nm, insbesondere 200 nm bis 320 nm, bevorzugt 200 nm bis 300 nm, besonders bevorzugt 240 nm bis 280 nm, erzeugt, während im zweiten, d. h. nachgeschalteten, Gegenstrahldispergator 60 bevorzugt eine Reduktion des Anteils von Tropfen mit einem Durchmesser, insbesondere mittleren Durchmesser, von > 1 pm und mithin eine Reduktion des pFAT5-Werts stattfindet. Hierzu kann der erste Gegenstrahldispergator 50 beispielsweise bei einem Pumpendruck von 1500 bar betrieben werden, wobei die O/W-Präemulsion innerhalb des Gegenstrahldispergators 50 bevorzugt eine Temperatur von 50 °C aufweist. Der zweite Gegenstrahldispergator 60 wird bevorzugt bei einem Pumpendruck von 500 bar betrieben, wobei die O/W-Emulsion innerhalb des Gegenstrahldispergators 60 bevorzugt eine Temperatur von 50 °C aufweist.

Im Übrigen entsprechen der Verfahrensablauf und die Bezugsziffern dem in Figur 2 dargestellten Verfahrensablauf sowie den in Figur 2 dargestellten Bezugsziffern.

Fig. 4 zeigt schematisch ein weiteres Flussdiagramm eines erfindungsgemäßen Verfahrens. In diesem Fall basiert das Verfahren jedoch auf der kontinentalen Methode.

Hierzu wird eine Wasserphase mittels eines Behälters 15, welcher als Vortemperierbehälter ausgeführt sein kann, und die Ölphase mittels eines Vordispergators 25 mit einem Rotor-Stator- System 23 bereitgestellt.

Zum Bereitstellen der Wasserphase kann Wasser, insbesondere Wasser für Injektionszwecke (WFI), beispielsweise mit Natronlauge und Gylcerin versetzt und die hierbei erhaltene Mischung unter Rühren mittels eines Rührerelements 13 beispielsweise auf eine Temperatur von 55 °C bis 75 °C erwärmt oder temperiert werden. Zum Bereitstellen der Ölphase können beispielsweise Ölsäure, Sojaöl und mittelkettige Triglyceride mit einem Emulgator, wie beispielsweise Eilecithin, und einem Antioxidans, wie beispielsweise a-Tocopherol, versetzt und die hierbei erhaltene Mischung ebenfalls unter Rühren auf eine Temperatur von 55 °C bis 75 °C erwärmt oder temperiert werden. Im Übrigen entsprechen der Verfahrensablauf und die Bezugsziffern dem in Figur 2 dargestellten Verfahrensablauf sowie den in Figur 2 dargestellten Bezugsziffern.

BEISPIELTEIL

1. Herstellung einer parenteralen Fettemulsion (Lipofundin MCT/LCT 20 %)

Das Herstellungsverfahren gliederte sich in die nachfolgenden drei Prozessschritte.

In einem ersten Schritt erfolgte die Herstellung der Ölphase und Wasserphase. Die Wasserphase wurde in einem Rührkesselreaktor zum Zerkleinern und Lösen des Emulgators vorbereitet. Die Herstellung der Ölphase erfolgte durch einfache Temperierung der Ölphase auf einem Magnetrührer.

In einem zweiten Schritt erfolgte die Herstellung einer O/W-Präemulsion mittels eines unter der Bezeichnung Inline ULTRA-TURRAX ^® (Ytron-Z) kommerziell erhältlichen Rotor-Stator- Dispergators. Im Gegensatz zu konventionellen Verfahren wurden die Ölphase und die Wasserphase mittels einer Zwangspassage durch die Scherzone des Rotor-Stator-Dispergators geführt. Damit wurde sichergestellt, dass auch jeder Anteil der Ölphase die Homogenisierzone passierte. In den klassischen Rührkesselreaktoren kann das Einbringen der Ölphase in den Rotor-Stator-Rührer nur statistisch betrachtet werden und führt erfahrungsgemäß zu einer unerwünscht breiten und nur begrenzt steuerbaren Partikelverteilung.

In einem dritten Schritt erfolgte die Herstellung der finalen Feinemulsion mittels eines als Gegenstrahldispergators ausgeführten Hochdruckhomogenisators vom Typ PSI-40. Im Gegensatz zu den bei konventionellen Verfahren eingesetzten Kolben-Spalt-Homogenisatoren, welche ein dynamisches Ventil für den Tropfenaufbruch verwenden, wies der Gegenstrahldispergator eine statische Mikrokanalstruktur für den Tropfenaufbruch auf.

1.1 Rotor-Stator-Disperqator (Inline-Rotor-Stator, Ytron-Z)

Die verwendete Rotor-Stator-Dispergator (Ytron-Z) bestand insgesamt aus elf Hauptkomponenten. Die Rohstoffe (Ölphase und Wasserphase) konnten zur Dosierung der Anlage über zwei Vorlagetrichter zugeführt werden, welche jeweils über ein Scheibenventil verschlossen bzw. geöffnet werden konnten. Von dort aus liefen die Rohstoffe direkt in den Zulauf zweier Membran-Motordosierpumpen (ProMinent ^® Sigma/1 Controltyp S1 Cb). Diese beiden Pumpen arbeiteten nach dem Prinzip einer oszillierenden Verdrängerpumpe, welche über einen elektrischen Motor angetrieben wurden. Dieser übertrug mittels einer Schubstange eine Hubbewegung auf eine Dosiermembran. Die Hubbewegung des Verdrängers wurde kontinuierlich erfasst und geregelt, so dass der Hub gemäß einem vorgegebenen Dosierprofil ausgeführt werden konnte und somit entsprechend an die Eigenschaften der Rohstoffe (Viskosität und/oder ausgasende Eigenschaft) angepasst werden konnte. Damit jeder Öltropfen einer direkten Emulgatorkonzentration ausgesetzt war, erfolgte die Dosierung über einen Dosierkopf mit einer Rohr-in-Rohr-Struktur. Während die Ölphase mittig durch das innere Rohr geführt wurde, wurde die Wasserphase in einem umliegenden äußeren Rohr geführt. Die Rohstoffe wurden mittels der beiden Dosierpumpen direkt in einen Reaktorkopf gepumpt und liefen dort mittels einer Zwangspassage direkt in einen rotierenden Rotor/Stator-Satz. Dieser wurde mittels eines Drehstrommotors (ATB Motorenwerke GmbH, IM B3; 1 ,5 kW) angetrieben.

Das Produkt passierte den Rotor/Stator und verließ den Reaktorkopf über einen Produktauslass, welcher von einem druckluftgetriebenen Guetschventil (KVT GmbH) verengt wurde.

Das Guetschventil diente zum einen als technisch obligatorisches Gegendruckventil zur korrekten Funktionalität der beiden Membrandosierpumpen, zum anderen als Reduktionseinheit des Produktauslasses, um zu garantieren, dass der Reaktorkopf sein Arbeitsvolumen erreicht und im Prozess nicht leerlaufen konnte. Die Anlage wurde über einen Schaltschrank mittels einer speicherprogrammierbaren Steuerung (SPS, SIMATIC, Siemens AG) gesteuert. Die Mengenverhältnisse der beiden Dosierpumpen sowie die Drehzahl des Rotor-Stator- Dispergators konnten über ein in die Schaltschranktür montiertes Touchpanel eingegeben und simultan gestartet werden. Die Welle des Rotor-Stator-Dispergators war mittels einer produktgeschmierten Gleitringdichtung abgedichtet.

Die Rotorscheibe war mittels einer Passfeder auf die Drehwelle des Drehstrommotors gespannt und war mittels einer Rotorschraube mit einer O-Ringdichtung auf dieser fest fixiert. Der Stator war fest auf dem Reaktordeckel verschraubt und wurde beim Verschließen des Reaktorkopfes berührungslos gegen die Rotorscheibe versetzt. Der Verschluss des Reaktorkopfes erfolgte über eine Clampverbindung mit einer O-Ringdichtung.

1.2 Rezeptur einer Modellemulsion (Lipofundin MCT/LCT 20 %; parenterale Fettemulsion ^' )

Zur Herstellung einer beispielhaften O/W-Emulsion wurde die in nachfolgender Tabelle 1 wiedergegebene Rezeptur verwendet:

Tabelle 1 : Rezeptur einer Modellemulsion (parenterale Fettemulsion)

1.3 Verfahrensdurchführunq:

Die Herstellung der Wasserphase erfolgte in einem 10 I-Rührkessel, welcher mittels einer Temperierungseinheit über einen Doppelmantel auf 65 °C Prozesstemperatur temperiert wurde. Dieser Prozessschritt diente im Wesentlichen dem Zerkleinern und der Hydratation des Emulgators in der Wasserphase. Für diesen Prozessschritt wurden Eilecithin (Emulgator), Glycerol und Natriumoleat in einem Rührkessel vorgelegt und mit temperiertem (65 °C) Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auf ein Volumen von 10 I aufgefüllt.

Zur Dispergierung wurde ein unter der Bezeichnung IKA T 50 ULTRA-TURRAX ^® erhältlicher Rotor-Stator-Rührer bei maximaler Drehzahl (10.000 U/min) eingesetzt. Die Dispergierung erfolgte für 1 h im Rührkessel am Rotor-Stator-Rührer bei gleichzeitiger Temperierung mittels der Manteltemperierung des Rührkessels bei 65 °C.

Anschließend wurde die Wasserphase auf eine Prozesstemperatur von 75 °C, vorbereitend zum Einsatz in dem Inline ULTRA-TURRAX ^® , auf einem Magnetrührer weiter temperiert und in einen ersten Vorlagebehälter des Inline-Rotor-Stator-Reaktors überführt. Dieser verfügte ebenfalls über eine Manteltemperierung, welche die Wasserphase während der Emulgierung auf Prozesstemperatur temperierte. Die Herstellung der Wasserphase war mit diesem Schritt abgeschlossen.

Zur Herstellung der Ölphase wurden Sojaöl, MCT und alpha-Tocopherol in ein Becherglas gegeben und anschließend auf eine Prozesstemperatur von 75 °C auf einem Magnetrührer, vorbereitend zum Einsatz im Inline ULTRA-TURRAX ^® , temperiert und in einen zweiten Vorlagebehälter des Inline-Rotor-Stator-Reaktors überführt. Dieser Vorlagebehälter verfügte ebenfalls über eine Manteltemperierung, welche die Ölphase während der Emulgierung auf Prozesstemperatur temperierte. Die Herstellung der Ölphase war mit diesem Schritt abgeschlossen.

Zum Einsatz kam ein Rotor mit einer Schlitzbreite von 1 mm und einem Rührerumfang von 33 mm für einen innersten Zahnkranz, einem Rührerumfang von 44 mm für einen mittleren Zahnkranz und einem Rührerumfang von 55 mm für einen äußeren Zahnkranz.

Der Zahnabstand des Stators betrug 0,5 mm. Der Umfang der drei Zahnkränze betrug für einen inneren Zahnkranz 38 mm, für einen mittleren Zahnkranz 49 mm und für einen äußeren Zahnkranz 60 mm.

Vor dem Start der Emulgierung wurden die Prozessparameter für die Dosierung sowie für die Rotor-Stator-Drehzahl an der SPS der Steuerungseinheit des Inline-Rotor-Stators gemäß nachstehender Tabelle 2 eingestellt:

Tabelle 2: Prozessparameter des Inline-Rotor-Stators

Nach dem Starten der Anlage wurde der Druck am Produktauslass auf einen Gegendruck von 2 bar eingestellt. Die O/W-Präemulsion wurde am Produktauslass in einem Becherglas aufgefangen und dabei stetig unter Rührung gehalten.

Anschließend wurde die O/W-Emulsion in einen als Gegenstrahldispergator ausgeführten Hochdruckhomogenisator vom Typ PSI-40 mit drei Durchgängen fein emulgiert. Dieser Hochdruckhomogenisator verwendete statt eines konventionellen dynamischen Ventils eine statische mikrometerdimensionierte Kanalstruktur, in welcher der Tropfenaufbruch stattfand. Durch die wesentlich engere und unveränderliche Kanaldimension fanden eine intensivere Scherung sowie eine geringere und reproduzierbare Strömungsverteilung mit resultierenden schmalen Tropfenverteilungen statt. Des Weiteren sind derartige Hochdruckhomogenisatoren aufgrund ihrer statischen Kammer-Geometrie einfacher skalierbar. Der Tropfenaufbruch fand in einer Interaktionskammer (Scherkammer), bestehend aus einem Diamantkern, welcher in einer 316L-Edelstahlummantelung versenkt war, statt. Der Diamantkern war mit den oben erwähnten mikrostrukturierten Kanälen beschaffen, in denen die Tropfen bei hohem Prozessdruck beschleunigt und aufgebrochen wurden. Zur Emulsifikation wurden sogenannte Y-Kammern eingesetzt. Die Mikrokanäle formten in derartigen Kammern die Form eines Ypsilons. Dabei waren Prozessdrücke von 500 bar bis 2.000 bar möglich.

Um die Interaktionskammer bei hohen Prozessdrücken vor Schäden durch Kavitation zu schützen, war der Interaktionskammer ein APM (Auxiliary Processing Module) nachgeschaltet (Sekundärkammer). Diese Sekundärkammer fungierte als Druckminderer und erzeugte auf der Auslassseite (Ausgang) der Primärkammer einen geringen Gegendruck. Einem Entspannen der Interaktionskammer gegen den direkten Atmosphärendruck mit induzierter Kavitation wurde so vorgebeugt. Praktisch handelte es sich bei dem APM-Modul um einen mit einer speziell dimensionierten Bohrung versehenen Edelstahlkern in einer Edelstahlummantelung.

Folgende Prozessparameter und Kammerkonfigurationen wurden für den Hochdruckhomogenisator festgelegt:

Tabelle 3: Prozessparameter und Kammerkonfigurationen des Hochdruckhomogenisators

Die Kammer E101 D war eine Einzelslot-Y-Kammer und lieferte Durchflüsse bis zu 20 L/h.

Das APM-Modul lieferte einen Gegendruck von ca. 50 bar für die Primärkammer E101 D.

Durch weitere Optimierungen der Kammerkonfiguration konnte eine zusätzlich verbesserte Emulsionsqualität mit dem PSI-40-Hochdruckhomogenisator erzielt werden. Diese Konfiguration wurde mit nachfolgenden Prozessparametern festgelegt:

Tabelle 4: weiter optimierte Prozessparameter und Kammerkonfigurationen des

Hochdruckhomogenisators

Die Kammer E101 D war eine Einzelslot-Y-Kammer und lieferte Durchflüsse bis zu 20 L/h.

Das APM-Modul (verminderter Gegendruck) lieferte einen Gegendruck für die Primärkammer E101 D, jedoch mit einem verringerten Gegendruck nahe 50 bar.

Die Angaben bezüglich der generierten Gegendrücke basierten auf Herstellerangaben.

Zur Charakterisierung der hergestellten O/W-Emulsionen wurde die nachfolgende Partikelanalytik eingesetzt. a) Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS):

Bei dieser Methode wird die Brownsche Molekularbewegung unter Zuhilfenahme einer Autokorrelationsfunktion des Streulichtsignals disperser Partikel quantifiziert. Zur Messung wird mittels eines Lasers ein Lichtstrahl mit definierter Wellenlänge durch eine Probe geschickt, wobei es zu einer Streuung des Laserlichts kommt. Die Streulichtintensität unterliegt aufgrund der ungerichteten Diffusion von Molekülen, welche die Partikel umgeben, zeitabhängigen Schwankungen. Diese zeitabhängigen Interferenzerscheinungen sind von der Größe der streuenden Partikel abhängig.

Als Ausgabeparameter wird der mittlere Partikel- oder Tropfendurchmesser in Nanometern [nm] geführt. b) Mikroskopische Bildaufnahme (Mikrobild):

Für die mikroskopische Bildaufnahme wurde jeweils ein Tropfen (ca. 10 I Probe) auf einem Objektträger unter einem Lichtmikroskop mit einem x100 Immersionsöl-Objektiv betrachtet. Von dieser Probe wurde an fünf Stellen (oben links, unten links, unten rechts, oben rechts, Mitte) des Objektträgers eine Bildprobe entnommen, welche anschließend mittels eines Software durch Zählung von Tropfen ab einer Größe von 2 pm ausgewertet wurden.

Als Ausgabeparameter wurde das Mikrobild mit der Einheit [Tropfen] geführt. Das Mikrobild entsprach der Anzahl an Tropfen von fünf Bildproben eines betrachteten Probevolumens.

2. Herstellung von O/W-Emulsionen bei unterschiedlichen Homoaenisiertemperaturen und

-drücken

Die gemäß 1. hergestellte Fettemulsion wurde unter Anwendung verschiedener Homogenisiertemperaturen und -drücken hergestellt. Es wurde ein Gegenstrahldispergator vom Typ PSI-40 verwendet. Aus einer Beschreibung der Firma Microfluidics (Chamber User Guide, 12/30/14) ist bekannt, wie sich die Prozesstemperatur mit dem Druck während der Homogenisierung ändert (2,5 °C pro 100 bar). Diese Temperatur ist der jeweiligen Versuchstemperatur T _H der O/W-Präemulsion, d.h. der Temperatur der O/W-Präemulsion vor ihrem Eintritt in den wenigstens einen Gegenstrahldispergator zuzuaddieren, und ergibt die Homogenisiertemperatur im Sinne der vorliegenden Erfindung. Beispielsweise errechnet sich für eine O/W-Präemulsion, welche vor ihrem Eintritt in den wenigstens einen Gegenstrahldispergator eine Temperatur von 20 °C aufweist, bei einem Gegenstrahldispergator, welcher mit einem Homogenisierdruck (Pumpendruck) von 1000 bar betrieben wird, eine Temperatur der O/W-Präemulsion innerhalb des Gegenstrahldispergators von 45 °C.

Gemessen wurden der prozentuale Anteil an Emulsionstropfen größer 5 Mikrometer (pFat5), der mittlere Teilchen- bzw. Tropfendurchmesser (MDS = mean droplet size), gemessen mittels Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS), die Anzahl an Tropfen mittels mikrosopischer Auszählung und der pH-Wert. .1 20 °C-Studie

Tab. 5 Untersuchung von Emulsionsparametern nach Herstellung einer Fettmulsion bei 20 °C

(Versuchstemperatur) und unterschiedlichen Homogenisierdrücken

.2 30 °C-Studie

Tab. 6 Untersuchung von Emulsionsparametern nach Herstellung einer Fettemulsion bei 30 °C

(Versuchstemperatur) und unterschiedlichen Homogenisierdrücken

.3 40 °C-Studie

Tab. 7 Untersuchung von Emulsionsparametern nach Herstellung einer Emulsion bei 40 °C

(Versuchstemperatur) und unterschiedlichen Homogenisierdrücken

.4 50 °C-Studie

Tab. 8 Untersuchung von Emulsionsparametern nach Herstellung einer Emulsion bei 50 °C

(Versuchstemperatur) und unterschiedlichen Homogenisierdrücken

.5 60 °C-Studie

Tab. 9 Untersuchung von Emulsionsparametern nach Herstellung einer Emulsion bei 60 °C

(Versuchstemperatur) und unterschiedlichen Homogenisierdrücken

2.6 70 °C-Studie

Tab.10 Untersuchung von Emulsionsparametern nach Herstellung einer Emulsion bei 70 °C

(Versuchstemperatur) und unterschiedlichen Homogenisierdrücken

Die in den Tabellen 5 bis 10 wiedergegebenen Versuchsergebnisse zeigen, dass der für die parenterale Verabreichung von O/W-Emulsionen vorausgesetzte medizinische Mindeststandard, wonach der mittlere Tropfendurchmesser der O/W-Emulsionen einen Wert von 500 nm nicht überschreiten soll, von allen hergestellten O/W-Emulsionen erfüllt wird. Des Weiteren zeigen die in den Tabellen 5 bis 10 tabellarisch wiedergegebenen Ergebnisse, dass sich der mittlere Tropfendurchmesser mit steigendem Druck und/oder mit zunehmender Anzahl an Homogenisierzyklen verringern lässt.

Außerdem zeigen die erhaltenen Versuchsergebnisse, dass Tropfen mit einem Durchmesser, insbesondere mittleren Durchmesser, oberhalb von 1 pm, insbesondere zwischen 1 pm und 5 pm, bevorzugt bei einem Homogenisierdruck unterhalb von 1000 bar, insbesondere bei einem Homogenisierdruck von 500 bar, zerkleinert werden. Dadurch ist es insbesondere bei zwei in Reihe geschalteten Gegenstrahldispergatoren möglich, den mittleren Tropfendurchmesser der herzustellenden O/W-Emulsionen über den ersten Gegenstrahldispergator und den pFAT5- Wert der herzustellenden O/W-Emulsionen über den zweiten, d. h. nachgeschalteten, Gegenstrahldispergator zu steuern. Auf diese Weise können daher gezielt sowohl der in Bezug auf den mittleren Tropfendurchmesser bestehende Mindeststandard als auch der in Bezug auf den pFAT5-Wert vorausgesetzte Mindeststandard erfüllt und mithin die Prozessqualität signifikant gesteigert werden.

3. Herstellung von O/W-Emulsionen mittels Homogenisieren mit unterschiedlichen Druckstufen

Die gemäß 1. hergestellte Fettemulsion wurde unter Verwendung von zwei in Reihe geschalteten Gegenstrahldispergatoren (jeweils vom Typ PSI-40) hergestellt. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen 1 1 bis 13 dargestellt.

2.7 Erste Druckstufe 1900 bar

Tab. 1 1 Untersuchung des Emulsionstropfendurchmessers nach Herstellung einer Emulsion mit zwei unterschiedlichen Microfluidizerdrücken 2.8 Erste Druckstufe 1500 bar

Tab. 12 Untersuchung des Emulsionstropfendurchmessers nach Herstellung einer Emulsion mit zwei unterschiedlichen Microfluidizerdrücken

2.9 Erste Druckstufe 1000 bar

Tab. 13 Untersuchung des Emulsionstropfendurchmessers nach Herstellung einer Emulsion mit zwei unterschiedlichen Microfluidizerdrücken

Die tabellarisch dargestellten Ergebnisse zeigen, dass der für parenteral zu verabreichende O/W-Emulsionen in Bezug auf den mittleren Tropfendurchmesser vorausgesetzte medizinische Mindeststandard von allen hergestellten O/W-Emulsionen erfüllt wird. Des Weiteren zeigen die Ergebnisse, dass sich der mittlere Tropfendurchmesser durch die Verwendung eines zweiten in Reihe geschalteten Gegenstrahldispergators zusätzlich reduzieren lässt. Wird der zweite Gegenstrahldispergator zudem bei einem Homogenisierdruck (Pumpendruck) < 1000 bar, insbesondere bei einem Homogenisierdruck von 500 bar, betrieben, kann der für parenteral zu verabreichende O/W-Emulsionen gültige pFAT5-Wert deutlich unterschritten werden. Insgesamt ist daher eine signifikante Erhöhung der Prozessqualität, insbesondere in Bezug auf den mittleren Tropfendurchmesser sowie den pFAT5-Wert der herzustellenden O/W-Emulsionen, erzielbar.