Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen durch Spaltung der entsprechenden racemischen Amine. Optisch aktive Amine spielen bei der Herstellung von Wirkstoffen, beispielsweise für

Arzneimittel, eine bedeutende Rolle. Oft sind nur die Vertreter, die sich von einem bestimmten optischen Isomeren ableiten oder dieses Isomere enthalten, als Wirkstoffe brauchbar, während die von dem Antipoden abgeleiteten oder den Antipoden enthaltenden Stoffe unwirksam oder gar schädlich sind. Beispielsweise enthält der bioaktive Wirkstoff des bekannten Tuberkulosemedikaments Ethambutol, (+)-2,2'-(l,2-Ethandiyldiimino)bis[l-butanol], den Baustein S-(+)-2-Amino- 1 -butanol.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen durch Spaltung der entsprechenden racemischen Amine zur Verfügung zu stellen, das von kostengünstigen Ausgangsstoffen ausgeht und die optisch aktiven Amine in guten Ausbeuten und hervorragender optischer Reinheit ergibt.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen, die eine Aminogruppe am Chiralitätszentrum und mindestens eine weitere Amino- gruppe und/oder mindestens eine Hydroxylgruppe enthalten, bei dem die den optisch aktiven Aminen entsprechenden Racemate gespalten werden, indem man (1) das racemische Amin mit einem Lacton einer optisch aktiven Zuckersäure zu den entsprechenden Amiden umsetzt,

(2) das entstehende Gemisch der diastereomeren Amide trennt und

(3) mindestens eines der diastereomeren Amide in Gegenwart starker Basen hydrolysiert. Die racemischen Amine, von denen das Verfahren nach der Erfindung ausgeht, entsprechen im Allgemeinen der Formel

in der C* das Kohlenstoffatom des Chiralitätszentrums bezeichnet, R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ jeweils für Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest stehen, mit der Maßgabe, dass (1) R ² , R ³ und R ⁴ verschieden sind und (2) die racemischen Amine neben der Aminogruppe am Chiralitätszentrum mindestens eine weitere, wahlweise ein-

oder zweifach durch einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest substituierte Aminogruppe und/oder mindestens eine Hydroxylgruppe enthalten.

In bevorzugten racemischen Aminen der Formel (I) stehen R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ jeweils für Wasserstoff oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, dass (1) R ² , R ³ und R ⁴ wiederum verschieden sind und (2) die racemischen Amine neben der Aminogruppe am Chiralitätszentrum mindestens eine weitere, wahlweise ein- oder zweifach durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und/oder mindestens eine Hydroxylgruppe enthalten. Geeignete nach der Erfindung spaltbare racemische Amine sind u.a. 2-Amino-l-butanol,

1 ,2-Diaminopropan, 1 ,2-trans-Diaminocyclohexan, Phenylglycinol, Ephedrin und Norephedrin, die eis- und trans-2-Aminocyclopentanole, die eis- und trans-2-Aminocyclohexanole, 1 ,2- Diphenylamino-ethanol sowie die eis- und trans-l-Amino-2-indanole.

Es ist ein wichtiges Merkmal des Verfahrens nach der Erfindung, dass zur Herstellung des Gemisches der diastereomeren Amide in der Stufe (1) das Lacton einer Zuckersäure verwendet wird, wodurch die Trennung der diastereomeren Amide durch Kristallisation erleichtert wird. Ein geeignetes, in kommerziellen Mengen und kostengünstig zugängliches Lacton ist das D-Glucono-delta-lacton,

Die Umsetzung des Lactons mit dem racemischen Amin wird in der PCT -Anmeldung

WO 92/06601 beschrieben, die auf die Herstellung von Zuckerersatzstoffen (Süßstoffen) gerichtet ist. Man führt sie vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, durch, vorteilhafterweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur bis zu etwa 50 ⁰ C, wobei die Umsetzung vorteilhaft diskontinuierlich durchgeführt wird. Nach Abklingen der leicht exothermen Reaktion wird der Ansatz zur Vervollständigung der Umsetzung zweckmäßig auf eine Temperatur von 60 - 100 ⁰ C erhitzt. Wenn man Methanol als Lösungsmittel verwendet hat, erhitzt man den Ansatz zweckmäßig 2 bis 4 Stunden unter Rückfluss.

Methanol ist ein besonders zweckmäßiges Lösungsmittel, weil es in der Regel eine elegante Trennung des entstandenen Gemisches der diastereomeren Amide durch

Kristallisation in der Stufe (2) erlaubt. Aus dem Reaktionsgemisch der Stufe (1) scheiden sich beim Abkühlen bzw., bei der Spaltung von Diaminen, schon in der Hitze Kristalle eines der

beiden diastereomeren Amide ab. Im Falle des 2-Amino-l-butanols ist es das Amid des S-(+)- 2-Amino-l-butanols, das man durch Umkristallisieren, zweckmäßig wiederum aus Methanol, weiter reinigen kann. Die Mutterlaugen können ohne weiteres verworfen werden, da alle Komponenten gut biologisch abbaubar sind. Dies empfiehlt sich, wenn Lacton und racemisches Amin wohlfeil sind, so dass eine Aufarbeitung der Mutterlaugen nicht lohnt.

Alternativ kann man den in der Mutterlauge enthaltenen Antipoden isolieren oder man kann die in der Mutterlauge enthaltenen Amide hydrolysieren, die Amine abtrennen, z.B. durch Destillation, und racemisieren, um die racemischen Amine erneut als Ausgangsstoff für das Verfahren nach der Erfindung einsetzen zu können. Alternativ kann man das Gemisch der diastereomeren Amide aus der Stufe (1) durch

Säulenchromatographie trennen. Dabei gewinnt man beide diastereomeren Amide und kann, falls erforderlich, das unerwünschte Produkt, nach Hydrolyse und Racemisierung, wie beschrieben, in das Verfahren zurückführen. Die chromatographische Trennung empfiehlt sich besonders dann, wenn keines der diastereomeren Amide zum Kristallisieren neigt. Mindestens eines der diastereomeren Amide - im Falle der Trennung durch

Kristallisation das kristallisierte Produkt - wird in der Stufe (3) in Gegenwart von starken Basen hydrolysiert. Die Hydrolyse von optisch aktiven Amiden wird im Grundsatz in dem US-Patent Nr. 6,713,652 beschrieben. Es ist aber ein besonderer Vorteil des Verfahrens nach der Erfindung, dass die Hydrolyse auch ohne Zusatz eines Aminoalkohols oder Polyols, wie im US-Patent Nr. 6,713,652 gefordert, unter Erhalt der Chiralität zu Isomeren mit hoher optischer Reinheit führt. Man führt die Hydrolyse des diastereomeren Amids vorteilhaft in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids und insbesondere eines Alkalihydroxids in wässrigem Milieu bei einer Basenkonzentration von 5 bis 50 Gewichtsprozent, bezogen auf die wässrige Phase, bei einer Temperatur von 50 bis 120 ⁰ C und mit einer 5- bis 10-fachen äquivalenz der Base, bezogen auf das Amid, durch. Aus dem Hydrolysegemisch wird das optisch aktive Amin zweckmäßig mit einem Extraktionsmittel, wie Methyl-tert.butylether, extrahiert, vorzugsweise kontinuierlich, und aus dem Extrakt durch Destillation gewonnen.

Die folgenden Beispiele werden gegeben, um die Erfindung weiter zu erläutern, und sollen die Erfindung nicht auf irgendeine Weise begrenzen.

Beispiel 1

100 g D-Glucono-delta-lacton und 250 ml Methanol wurden in einem 1.000 ml Kolben vorgelegt und unter Rühren mit einem Magnetrührer zum Rückfluss erhitzt. Das Lacton löste sich zunächst nicht vollständig. 50 g racemisches 2-Amino-l-butanol wurden in 75 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde langsam zugetropft. Während des Zutropfens erhielt man

schon nach kurzer Zeit eine klare Reaktionslösung. Die Reaktion war schwach exotherm; die Wärmezufuhr und die Geschwindigkeit des Zutropfens mussten daher aufeinander abgestimmt werden. Nach beendeter Zugabe der Lösung des 2-Amino-l-butanols wurde das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wurden der Rührer und die Heizung ausgeschaltet.

Beim Abkühlen auf Raumtemperatur fielen über Nacht weiße Kristalle aus, die zweimal aus Methanol umkristallisiert wurden.

Die Kristalle wurden in 110 ml 10-gewichtsprozentiger Kalilauge gelöst. Diese Lösung wurde 2 Stunden auf 80 ⁰ C erhitzt. Nach dem Erkalten der Lösung wurde das S-(+)-2-Amino-l- butanol mehrmals mit jeweils 40 ml Methyl-tert.butylether extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhielt S-(+)-2-Amino-l -butanol vom Sdp. 172-174°C mit einem Enantiomerenüberschuss von e.e.> 99% (GC auf Permethyl- ß- cyclodextrin-phase S-(+)-2-Amino-l -butanol als Phosgenderivat). Die Drehwertmessung ergab (in Substanz) [α] _D ²⁰ = + 10,0°.

Beispiel 2

In entsprechender Weise wurde racemisches Phenylglycinol gespalten und das S-(+)- Phenyl-glycinol in hoher optischer Reinheit erhalten. Smp. 75 - 76°C; [α] _D ²⁸ = + 36,8° (c = 0,76; 1 N HCl).

Beispiel 3

93,6 g D-Glucono-delta-lacton und 1.000 ml Methanol wurden in einem 2.000 ml Kolben vorgelegt. Die Mischung wurde unter Rühren mit einem Magnetrührer zum Rückfluss erhitzt. Das Lacton löste sich zunächst nicht vollständig. 30 g eines eis / trans-l,2-Diaminocyclohexan- Gemisches (47,1% eis / 52,9% trans) wurden in 40 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde langsam zugetropft. Während des Zutropfens erhielt man vorübergehend eine klare Reaktionslösung. Die Reaktion war schwach exotherm; die Wärmezufuhr und die Geschwindigkeit des Zutropfens mussten daher aufeinander abgestimmt werden. Bereits während der Zugabe der Lösung des 1 ,2-Diamino-cyclohexans fielen weiße Kristalle aus. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Ausschalten von Rührer und Heizung setzte sich die Kristallbildung fort.

Die Kristalle wurden abgetrennt und aus einem Methanol- Wasser-Gemisch umkristallisiert. Die Kristalle wurden dann in 26 ml 50-gewichtsprozentiger Kalilauge gelöst. Diese Lösung wurde 2 Stunden auf 70 ⁰ C erhitzt. Nach dem Erkalten der Lösung wurde das 1,2-

Diami-nocyclohexan-Isomere mit Chloroform 6,5 Stunden kontinuierlich extrahiert, die erhaltene Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhielt das S,S-(+)-trans-l,2- Diaminocyclohexan vom Sdp. 188 - 192°C . In dem Produkt war das R,R-(-)-Isomere als Perfluorpropionsäurederivat mittels GC auf L-ChirasilValphase nicht nachweisbar. Die Drehwertmessung ergab: [α] _D ²⁴ = + 25,2° (c = 5,0; 1 N HCl).

Beispiel 4 Auf dem Beispiel 3 entsprechende Weise wurde racemisches 1 ,2-Diaminopropan optisch gespalten und R-(-)-l,2-Diaminopropan in hoher optischer Reinheit erhalten. Die Drehwertmessung ergab: [α] _D ²⁴ = -30,5° (c = 1,2; Benzol).