Dies sind neben den Varianten der Reimer-Tiemann Reaktion (Chem. Rev. 60 (1960), 169), beispielsweise unter Druck, mit Übergangskatalysatoren oder mit Cyc- lodextrinen, die Hydroxymethylierung von Phenol mit anschließender Oxidation, so- wie die Umsetzung von Phenol mit Glyoxylsäure und anschließender oxidativen De- carboxylierung der als Zwischenprodukt erhaltenen Mandelsäurederivaten in Ge- genwart von Metallsalzen (z. B. US 2,640,083).

Aus Chem. Abstr. (1982) : 597981 ist die Oxidation von Hydroxyphenylglycin zu Hydroxybenzaldehyd unter Verwendung von Metalikatalysatoren bekannt. Wie je- doch Vergleichsversuche zeigten, ist die Reaktionsführung auf Grund des hohen An- teils an Nebenprodukten sehr schwierig.

Unerwarteterweise wurde nun gefunden, dass gegebenenfalls substituierte, aliphati- sche, aromatische und heteroaromatische Aminosäuren mittels einer Eintopfsynthe- se durch Diazotierung und anschließender oxidativer Decarboxylierung in hoher Ausbeute und Reinheit zu den korrespondierenden Aldehyden umgesetzt werden können.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von gegebe- nenfalls substituierten aliphatischen, aromatischen und heteroaromatischen Aldehy- den der Formel in der R einen C1-C20-Alkylrest, einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest Ar bedeuten, der gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch OH, C1-C6-Alkyl, Ci-Ce- Alkoxy, Ci-Ce-Carbonsäuren oder-ester mit 1-6 C-Atomen im Esterteil, Phenyl, Ha- logen, SOCH, N02, NR, R2 oder SR1, wobei R1 und R2 von einander unabhängig H, Phenyl oder d-Ce-Atkyt sein können, substituiert sein kann, das dadurch gekenn- zeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel in der R obige Bedeutung hat, a) im sauren Medium mit einem Diazotierungsreagens bei einer Temperatur von- 10 bis + 100°C diazotiert und in die korrespondierende Hydroxycarbonsäure über- führt wird, worauf b) diese in Gegenwart eines Metalles, dessen Salz, Oxyd oder Hydroxyd als Kataly- sator mit Sauerstoff zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel I umgesetzt wird.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Verbindungen der Formel II zu den korrespondierenden Aldehyden der Formel I umgesetzt.

Geeignete Verbindungen der Formel II sind dabei a-Aminosäuren, die einen gege- benenfalls substituierten, aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Rest aufweisen.

Aliphatische Reste sind dabei C1-C20-Alkylreste, die linear, verzweigt oder cyclisch sein können, wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl u. s. w. Be- vorzugt sind CI-C, 2A1kylreste, besonders bevorzugt C1-C6-Alkylreste.

Aromatische und heteroaromatische Reste Ar sind dabei Reste, die sich von Aroma- ten oder Heteroaromaten mit einem oder mit mehreren Heteroatomen oder von kon- densierten Ringsystemen, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome auf- weisen, ableiten, wie etwa Benzol, Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Pyran, Thiopy- ran, Pyrimidin, Pyridazin, Inden, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Oxazol, Naphthalin, Anthracen, Chinolin, Isochinolin, Benzo (g) isochinolin, Indol, Cumaron, Thionaphthen, Acridin u. s. w..

Bevorzugt bedeutet Ar einen aromatischen Rest oder ein kondensiertes Ringsystem mit höchstens einem Heteroatom, wie etwa Phenyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Thiophenyl, Naphthyl u. s. w.. Besonders bevorzugt sind aromatischen Reste mit nur einem Ring und höchstens einem Heteroatom Phenyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Thiophenyl u. s. w..

Die aliphatischen, aromatischen und heteroaromatischen Reste sind dabei gegebe- nenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe OH, linearer, ver- zweigter oder cyclischer C1-C6-Alkyl-oder C1-C6-Alkoxyrest, C1-C6-Carbonsäuren oder-ester mit 1-6 C-Atomen im Esterteil, Phenyl, Halogen, SOCH, N02, NRiR2 oder Suri, wobei Ri und R2 von einander unabhängig H, Phenyl oder ein linearer, ver- zweigter oder cyclischer C1-C6-Alkylrest sein können, substituiert.

Bevorzugte Substituenten sind OH, C1-C4-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy, Halogene wie F, Cl, Br und 1, sowie NR1 R2 oder SR1 mit Ri und R2 ! eich Ci- C4-Alkyl. Besonders bevorzugt ist OH und C1-C2-Alkoxy.

Ganz besonders bevorzugt werden für das erfindungsgemäße Verfahren Hydro- xyphenylglycine oder Alkoxyphenylglycine, wie p-Hydroxyphenylglycin eingesetzt.

Die Ausgangsverbindungen können dabei als Racemat oder in enantiomerenreiner Form als R-oder S-Enantiomer eingesetzt werden.

Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formel il zu den entsprechenden Aldehyden der Formel I erfolgt in einer Eintopfsynthese in zwei Schritten.

In Schritt a) wird eine Verbindung der Formel II in saurem Medium zu der korrespon- dierenden a-Hydroxycarbonsäure umgesetzt.

Als Diazotierungsmittel werden übliche Diazotierungsmittel, wie etwa NaN02 oder Isopentylnitrit verwendet. Bevorzugt wird NaN02 als Diazotierungsmittel eingesetzt.

Das Diazotierungsmittel wird dabei in äquimolarer Menge oder im molaren Über- schuss eingesetzt. Bevorzugt wird ein 1 bis 50% iger molarer Überschuss, beson- ders bevorzugt ein 5 bis 30% iger molarer Überschuss an Diazotierungsmittel bezo- gen auf die Verbindung der Formel II eingesetzt.

Schritt a) erfolgt im sauren Medium. Zur Herstellung des sauren Mediums eignet sich Wasser in Kombination mit einer anorganischen Säure. Bevorzugte anorganische Säuren sind dabei Salzsäure und Schwefelsäure.

Für den Diazotierungsschritt wird erfindungsgemäß ein pH-Wert < 6, bevorzugt < 2 eingestellt.

Die Reaktionstemperatur liegt zwischen-10 und +100°C, bevorzugt bei 0 bis 80°C und besonders bevorzugt bei +10 bis 70°C. Der Temperaturverlauf während Schritt a) kann dabei beispielsweise 2-stufig verlaufen, sodass zuerst für die Diazotierung eine niedrigere Temperatur, etwa-10 bis +70°C, bevorzugt bis +60°C, eingestellt wird und anschließend zur Überführung in die korrespondierende Hydroxycarbonsäu- re (Verkochen) die Temperatur erhöht wird, etwa auf 40 bis 100°C, bevorzugt bis 80°C. Die Diazotierung und die Überführung (bzw. das Verkochen) zur korrespon- dierenden Hydroxycarbonsäure kann jedoch auch gleichzeitig erfolgen, wenn Schritt a) bei einer Temperatur zwischen etwa 40 bis 80°C, bevorzugt bei etwa 50 bis 60°C durchgeführt wird.

Die in Schritt a) entstehende korrespondierende a-Hydroxycarbonsäure verbleibt im Reaktionsgemisch und wird ohne vorherige Isolierung in Schritt b) durch oxidative Decarboxylierung mittels Sauerstoff in Gegenwart von Metallen, deren Salze (z. B. : Chloride, Sulfate, Nitrate), Oxyde oder Hydroxyde als Katalysatoren zu dem ge- wünschen Aldehyd der Formel I umgesetzt.

Neben dem Umsatz zur korrespondierenden Hydroxycarbonsäure tritt in Abhängig- keit von den gewählten Reaktionsparametern teilweise auch schon während der Dia- zotierung und dem Verkochen eine oxidative Decarboxylierung zum entsprechenden Aldehyd der Formel (I) auf. Es wird dabei ein Gemisch aus Hydroxycarbonsäure und Aldehyd oder direkt der gewünschte Aldehyd erhalten, sodass gegebenenfalls Schritt b) entfallen kann.

Wird Schritt b) im Anschluss an Schritt a) durchgeführt, so erfolgt die oxidative De- carboxylierung mittels Sauerstoff. Sauerstoff kann dabei in Form von reinem Sauer- stoff, in Form von Luft oder in Form eines N2/02-Gemisches eingesetzt werden.

Als Katalysatoren eignen sich übliche, aus dem Stand der Technik, beispielsweise aus US 2,640,083, aus Chem. Abstr. (1982) : 597981 oder aus DE 2930222 bekannte Metalle oder deren Salze wie Chloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate, deren Oxyde o- der Hydroxyde. Geeignete Metalle sind beispielsweise Kupfer, Eisen, Kobalt, Man- gan, Chrom, Blei, Cer, Iridium, Nickel, Quecksilber, Wismut, Zink, Aluminium, Vana- dium, Selen, Tellur, Wolfram und Antimon. Bevorzugte Metalle sind Kupfer, Eisen, Kobalt, Mangan. Geeignete Salze sind beispielsweise Kupfer (I) chlorid, Kup- fer (II) chlorid, Kupfer (II) sulfat, Eisen (II) chlorid, Eisen (111) chlorid, Eisen (II) sulfat, Ei- sen (III) sulfat, Eisen (III) nitrat, Cobalt (III) sulfat, Cobalt (III) nitrat, Mangan (lI) sulfat, Man- gan (II) chlorid, Mangan (ll) acetat u. s. w. Die Metalle werden bevorzugt in Form eines anorganische und/oder organische Salzes, besonders bevorzugt als Chlorid oder Sulfat eingesetzt.

Besonders bevorzugt Metalle sind dabei Kupfer oder Eisen.

Der Katalysator wird bevorzugt in einer Konzentration von 1 Mol% bis äquimolar ein- gesetzt. Besonders bevorzugt sind Konzentrationen von 5-50 Mol%.

Die oxidative Decarboxylierung kann in dem selben Medium wie in Schritt a) durch- geführt werden. Es kann jedoch auch der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe einer geeigneten Base, wie etwa NaOH, KOH, CaO oder Ca (OH) 2 basisch gestellt werden.

Bevorzugt wird für Schritt b) der pH-Wert der Reaktionslösung auf > 7, besonders bevorzugt auf einen Wert zwischen 9 und 14, gestellt.

Die oxidative Decarboxylierung kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck er- folgen. Bevorzugt wird demnach ein Druck zwischen 1 und 7 bar, besonders bevor- zugt zwischen 1 und 5 bar eingestellt.

Die Reaktionstemperaturen liegen bei Schritt b), je nach gewähltem Druck, zwischen 5 und 200°C, bevorzugt zwischen 15 und 150°C und besonders bevorzugt zwischen 50 und 140°C.

Die Isolierung des gewünschten Aldehyds der Formel I erfolgt in Abhängigkeit vom Aggregatzustand durch übliche Isolationsmethoden, wie etwa Extraktion, Destillation, oder Kristallisation.

Nicht umgesetzte Hydroxycarbonsäure kann zur Erhöhung der Ausbeute an Aldehyd vom Aldehyd beispielsweise durch basische Extraktion getrennt und anschließend gegebenenfalls erneut Schritt b) unterzogen werden.

Bevorzugt eignet sich das Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Formel I in der der Rest R einen aromatischen Fünf-oder Sechsring mit maximal einem Hetero- atom oder ein kondensiertes Ringsystem mit maximal einem Heteroatom bedeutet, der bzw. das durch OH, Ci-C4-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy, Halogene, wie Fl, CI, Br, I, oder NR, R2 und SR1 mit Ri und R2 gleich H oder Ci-C4- Alkyl, besonders bevorzugt durch OH und C1-C2-Alkoxy substituiert ist. Ganz besonders bevorzugt werden durch das erfindungsgemäße Verfahren Hydro- xybenzaldehyde oder Alkoxybenzaldehyde, wie p-Hydroxybenzaldehyd oder p- Methoxybenzaldehyd hergestellt.

Die Aldehyde der Formel I werden dabei in einer einfachen Eintopfsynthese in hohen Ausbeuten und mit hoher Reinheit erhalten.

Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 4-Hydroxyphenylglycin (6,69 g ; 40 mmol) in 100 ml halbkonz.

Salzsäure wurden bei 50 °C 20 ml einer wäßrigen Lösung von Natriumnitrit (2,2 M) portionsweise zugesetzt und eine Stunde gerührt. Zum vollständigen Umsatz wur- den noch 4,3 mmol NaN02 in 5 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wurde mit MTBE (3 x 100 ml) extrahiert und die in der organischen Phase verbleibende 4- Hydroxymandelsäure durch Extraktion bei pH 6-7 von 4-Hydroxybenzaldehyd (ver- bleibt in der organischen Phase) getrennt. 4-Hydroxymandelsäure wurde durch nochmalige Extraktion der angesäuerten wäßrigen Lösung (pH<3) gewonnen. Bei 99%igen Umsatz wurden 60Mol% 4-Hydroxymandelsäure und 25Mol% 4- Hydroxybenzaldehyd mit einer Reinheit von 95% erhalten.

Beispiel 2 : In einem 100 ml Dreihalsrundkolben (Intensivkühler, Sauerstoffeinleitungsrohr) wur- den 4-Hydroxymandelsäure (4,16 g ; 20 mmol, aus Beispiel 1) und Kupfer (II) chlorid (2,69 g ; 20 mmol) in Wasser (60 ml) gelöst, mit wäßriger NaOH (40% ig ; 2 ml) ver- setzt (pH=9-9,5) und auf 90 °C erwärmt. Unter starkem Rühren wurde Sauerstoff (40 ml/min) in die Lösung eingeleitet. Nach 13 Stunden wurde die Reaktionslösung mit wäßriger HCI auf pH 1 gestellt und die Lösung mit CHC13 (4x 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit NaS04 getrocknet und einrotiert. 4- Hydroxybenzaldehyd wurde als leicht beiges Pulver (2,28 g, 93%) mit einer Reinheit von 89,4Gew% gewonnen.

Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 4-Hydroxyphenylglycin (10,03 g ; 60 mmol) in 170 mi halbkonz.

Salzsäure wurden bei ca. 0 °C 30 ml einer wäßrigen Lösung von Natriumnitrit (66 mmol) portionsweise zugesetzt und eineinhalb Stunden gerührt. Nach vollständigem Umsatz wurde in der Reaktionslösung 69,4 % 4-Hydroxymandelsäure und 8,3 % 4- Hydroxybenzaldehyd gefunden. Zu dieser Lösung wurde Kupfer (II) chlorid 0,67 g, 5 mmol) zugesetzt und dann bei 70-80°C Sauerstoff eingeblasen (25-30 mL/min).

Nach 14 Stunden wurde mit MTBE extrahiert und nicht vollständig umgesetzte Hy- droxymandelsäure durch Waschen der organischen Phase bei pH 7 entfernt. Aus der verbleibenden organischen Phase wurden 5,1 g 4-Hydroxybenzaldehyd mit einer Reinheit von 90,1 Gew% (Ausbeute : 63%) gewonnen.