Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinonen der allgemeinen Formel I

worin

R ¹ Wasserstoff; (C1-C12) -Alkyl; (C2-C10) -Alkenyl; ( ^c 2 ^_c lθ) -Alkinyl; (C^-Cö) -Alkyl, das ein oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen, {C1-C4) -Alkoxy, (C1-C4)-

Alkylthio, -CN, (C2-C5) -Alkoxycarbonyl und (C2-Cg) -Alkenyl substituiert ist; ( C^ -C Q ) - Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe (C1-C4) -Alkyl , (C1-C4) -Alkoxy, (C1-C4) -Alkylthio und Halogen substituiert ist; (C5-C8) -Cycloalkenyl ; Aryl oder Aryl- (C1-C4) -alkyl, die jeweils im Arylrest unsubstituiert oder substituiert sind; -OR^; NR^R^; oder in Verbindung mit der benachbarten Carbonylgruppe für eine zum Schutz der

Aminogruppe einer Aminosäure geeignete Schutzgruppe, insbesondere Boc, Z, TFA, Aloe, Teoc , Formyl , Tosyl , esyl, Fmoc, Moc steht;

R^ und R^ unabhängig voneinander gleich oder verschieden Wasserstoff, (Cι_Cg) -Alkyl, (C3-C8) -Alkenyl ,

(C3-C8) -Alkinyl oder (C3-C8. -Cycloalkyl bedeutet,

wobei die vorstehenden C-haltigen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, vorzugsweise bis zu dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe enthaltend Halogen, Hydroxy, (Ci-Cs) -Alkoxy, (Ci-Cg)-

Alkylmercapto, (C2-C8. -Alkenylmercapto, (C2-C8)- Alkinylmercapto, (C2-C8) -Alkenyloxy, (C2-C8)- Alkinyloxy, (C3-C7) -Cycloalkyl, (C3-C7)- Cycloalkoxy, Cyano, Mono- und Di- (Cι-C4-alkyl) - a ino, Aryl, Aryl- (C1-C5) -alkoxy, wobei die beiden letztgenannten Reste im Arylring unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, vorzugsweise bis zu dreifach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen, (C1-C4) -Alkyl, (C1-C4) -Alkoxy, (C1-C4)-

Halogenalkyl, (C1-C4) -Halogenalkoxy substituiert sein können; und wobei die Reste R^ und R^ zusammen zu einem

3 - 10-gliedrigen Ring verbunden sein können, der selbst neben den genannten Substituenten auch

N, 0, S-heterosubstituiert sein kann;

R ⁴ Wasserstoff, (C1-C5) -Alkyl , (C ₂ -Cs) -Alkenyl,

(C2-C5) -Alkinyl, Aryl, Alkaryl , Arylalkyl oder Cycloalkyl sein kann, wobei sowohl die linearen als auch verzweigten Alkylreste Halogen- und/oder

Heteroatomsubstitution (N,0,S) und zwar ein- oder mehrfach aufweisen können, ebenso wie die aliphatischen oder aromatischen Zyklen;

R5 eine (C1-C2) -Alkandiylkette bedeutet, die mit bis zu vier (C1-C4) -Alkylresten, (C3-C4)-

Alkenylresten, (C3-C4) -Alkinylresten, (C3-C8. - Cycloalkylresten und/oder Arylresten substituiert sein kann, wobei sowohl die Alkandiylkette selbst als auch deren Substituenten N, O, S-heterosubstituiert sein können

und wobei zwei der Substituenten der Alkandiylkette miteinander oder einer der Substituenten der Alkandiylkette mit R ⁴ auch zu einem Ring verbunden sein können;

Wasserstoff, (C!-C ₁₈ ) -Alkyl, (C ₃ -C ₁₂ ) -Cycloalkyl, (C2-C8) -Alkenyl oder (C2-C8) -Alkinyl bedeutet, wobei die vorstehenden C-haltigen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, vorzugsweise bis zu dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe enthaltend

Halogen, Hydroxy, (Ci-Cs) -Alkoxy, ( CI ~CQ ) - Alkylmercapto, (C2 - Q) -Alkenylmercapto, (C2-Cg) -Alkinylmercapto, (C2-C8) -Alkenyloxy, (C2-C8)-Alkinyloxy, (C3-C7) -Cycloalkyl, (C3-C7)- Cycloalkoxy, Cyano, Mono- und Di- (Cι-C4-alkyl) - a ino, Carboxy, (C^-Cg) -Alkoxycarbonyl, (C2-Cg ) -Alkenyloxycarbonyl, ( ^c l ^_c 8) -Alkylmercaptocarbonyl, (C2-Cg) -Alkinyloxycarbony1, (Ci-Cg) -Alkylcarbonyl, (C2-C8)Alkenylcarbonyl,

(C2~Cg) -Alkinylcarbonyl, 1- (Hydroxyimino) - (C -Cg) -alkyl, 1- [ (C1-C4) -Alkylimino] - (C1-C4) - alkyl, 1- [ (C1-C4) -Alkoxyimino] - (Ci-Cg) -alkyl, (C^-C ) -Alkylcarbonylamino, (C2-C8) - Alkenylcarbonylamino,

(C2-C8) -Alkinylcarbonylamino, Aminocarbonyl, • ^c l" ^c 8' -Alkylaminocarbonyl, Di- (C^-Cg) -alkylaminocarbonyl, (C2-C5) -Alkenylaminocarbonyl, (C2~C ) -Alkinylaminocarbonyl,

(Ci-Cg) -Alkoxycarbonylamino, ) -Alkylaminocarbonylamino,

(C _-Cg) -Alkylcarbonyloxy, das unsubstituiert oder durch Halogen, Nitro, (C1-C4) -Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiert ist, (C2~C ) -Alkenylcarbonyloxy, (C2~C )-

Alkinylcarbonyloxy, (C^-Cg) -Alkylsulfonyl, Phenyl, Phenyl- (C^-Cg) -alkoxy, Phenyl- (C _] _-Cg) - alkoxycarbonyl, Phenoxy, Phenoxy- (Ci-Cg) -alkoxy, Phenoxy- (C^-Cg) -alkoxycarbonyl, 5 Phenylcarbonyloxy, Phenylcarbonylamino, Phenyl-

(Cι~Cg) -alkylcarbonylamino, wobei die letztgenannten 9 Reste im Phenylring unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, vorzugsweise bis zu dreifach, durch gleiche oder

10 verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen,

(C1.-C4) -Alkyl, (C1-C4) -Alkoxy, (C1-C4)- Halogenalkyl, (C1-C4) -Halogenalkoxy und Nitro substituiert sind, und Reste der Formeln -SiR'3, -O-SiR'3, R'3Si-(Cι-Cg) -alkoxy, -CO-0-NR' ,

15 -0-N=CR'2» -N=CR'2- -0-NR' ₂ , CH ⁽ OR' ⁾ 2 ^und

-O- (CH2) _m - H(OR' ) 2- worin die R' in den genannten Formeln unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4) -Alkyl, Phenyl, das unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, vorzugsweise bis zu dreifach,

20 durch gleiche oder verschiedene Reste aus der

Gruppe Halogen, (C1-C4) -Alkyl, (C1-C4) -Alkoxy, (C1-C4) -Halogenalkyl, {C1-C4) -Halogenalkoxy und Nitro substituiert ist, oder paarweise eine (C2-C5) -Alkandiylkette und m = 0 bis 6 bedeuten,

25 und einen substituierten Alkoxyrest der Formel

R' 'O-CHR' ' ' (OR' ' ) - (Ci-Cg) -alkoxy, worin die R' ' unabhängig voneinander (C1-C4) -Alkyl oder zusammen (C^-Cg) -Alkandiyl und R' ' ' Wasserstoff oder (C1-C4) -Alkyl bedeuten, substituiert sind,

30 und

R ⁷ und R8 unabhängig voneinander gleich oder verschieden eine bei R^ angegebene Bedeutung besitzen, wobei R ⁷ und R8 untereinander auch zu einem Ring verbunden sein können;

sowie z. B. nach dem Verfahren der Erfindung erhältliche neue Oxazolidinone und die Verwendung von Oxazolidinonen.

1, 3-Oxazolidin-5-one besitzen besondere Bedeutung als aktivierte Intermediate bei der α-selektiven Umsetzung von α-Aminodicarbonsäuren mit Nucleophilen. Durch Umsetzung der Oxazolidinone mit Alkoholen oder A inen lassen sich Ester oder Amide von α-Aminodicarbonsäuren in annähernd 100 %igex α-Regio-Selektivität unter gleichzeitigem nahezu vollständigen Erhalt der optischen Aktivität des Ausgangsproduktes, d. h. mit ausgesprochen hoher Enantioselektivität, herstellen.

α-Säurederivate der Asparagin- und Glutaminsäure werden als Phar azeutika, wie z. B. CCK-Antagonisten (Drugs of the Future, 1993,18,919 - 31) und als Süßstoffe, wie z. B. Alitame (EP 34 876), Aspartam (DE 21 07 411) und L-Asp-D-α- aminoalkanoyl- (S) -α-alkylbenzyl-amide (WO 94/00028) verwendet.

Zur α-selektiven Herstellung dieser Substanzen ist ein Schutz der ß- bzw. 7-Carboxylfunktion wie z. B. als Ester erforderlich. Falls dies nicht erfolgt, resultieren

Mischungen von α- und ß- bzw. 7-SubΞtitutionsprodukten, welche aufwendig gereinigt werden müssen. Dies ist der Fall, wenn zur Kopplung die leicht herstellbaren inneren Anhydride der allgemeinen Formel II Verwendung finden (Houben-Weyl Band 15/1, J. Chem. Soc . 1950, 1954, J. Chem. Soc. 1952, 24, DE 21 07 411, WO 87/03869) .

Aufgabe der Erfindung war es, ein Verfahren zu entwickeln, welches unter Verwendung der relativ einfach herstellbaren inneren Anhydride eine α-selektive Kopplung von Asp und Glu erlaubt. Aufgabe der Erfindung war ferner die Angabe neuer N-acylierter Oxazolidinonderivate, die als Zwischenprodukte die α-selektive Kopplung mit Aminen oder Alkoholen unter Erhalt von Estern und Amiden von α-Aminodicarbonsäuren gestatten sollen.

Gelöst werden diese und weitere nicht im einzelnen aufgeführte Aufgaben mit einem Verfahren durch Umsetzung von zyklischen Anhydriden der allgemeinen Formel II

worin R^, R ⁴ und R^ die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit

Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel III

R ² .

C= O (III)

R ^*

worin R^ und R^ die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen, oder mit Verbindungen, die als Vorstufen der Verbindungen der Formel III unter den Bedingungen der Umsetzung Verbindungen der Formel III während der Umsetzung erzeugen, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und ca. 150 °C, vorzugsweise in Gegenwart katalytischer Mengen von Säuren.

In bevorzugter Ausführungsform der Erfindung lassen sich die zyklischen Anhydride der allgemeinen Formel II durch Umsetzung von N-geschützten Aminodicarbonsäuren der allgemeinen Formel IV

R ⁴

I

H — 00C — R5— C — C00— H

NH ^{( IV)} '

I c=o

I

R ¹

worin R ¹ , R ⁴ und R^ die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit einem wasserentziehenden Mittel bei Temperaturen zwischen -20 °C und ca. 150 °C erhalten. Erfindungsgemäß ist es dabei nicht erforderlich, die inneren Anhydride der allgemeinen Formel II zu isolieren, sondern diese können in situ hergestellt werden.

Bei der vorgenannten Variante ist somit direkt aus den α-Aminodicarbonsäuren der allgemeinen Formel IV das Oxazolidinon der allgemeinen Formel I erhältlich, ohne den Weg über die Isolierung des Anhydrids gemäß Formel II zu gehen. Fällt andererseits bei einem Syntheseverfahren das Anhydrid der allgemeinen Formel II an, so kann ausgehend von diesem in gleichfalls hoher Ausbeute und Reinheit das angestrebte Zielprodukt der Formel I hergestellt werden.

Als wasserentziehendes Mittel können in einer vorteilhaften Verfahrensvariante alle dem Fachmann geläufigen Substanzen eingesetzt werden, die die Bildung eines inneren Anhydrids aus einer Dicarbonsäure bewirken können. Zu in der erfindungsgemäßen Reaktion brauchbaren wasserentziehenden Mitteln gehören u. a. Phosphorpentoxid, Thionylchlorid, Orthoester, Acetanhydrid usw. Besonders bevorzugt ist Acetanhydrid.

Für das erfindungsgemäße Verfahren hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen. Als Lösungsmittel sind alle unter den Reaktionsbedingungen gegenüber den Reaktanden

inerten organischen Lösungsmittel geeignet. Aufgrund ihres guten Lösevermögens für Anhydride sind vor allem organische Carbonsäuren oder deren Derivate bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Carbonsäuren mit 1 bis 5 C-Atomen. Ganz besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Essigsäure.

Die Reaktion zur Herstellung der N-Acyl-Oxazolidinone der allgemeinen Formel I wird bevorzugt bei erhöhten Temperaturen zwischen 50 und 150 °C durchgeführt. Besonders vorteilhaft hat sich ein Temperaturbereich zwischen 70 und 120 °C erwiesen.

Als katalytisch wirkende Säure können im Rahmen der Erfindung alle Protonen- und Lewis-Säuren eingesetzt werden. Möglich sind u. a. Schwefelsäure, Salzsäure, Trifluoressigsäure, Sulfonsäuren, p-TosOH usw. Bevorzugt sind Sulfonsäuren, besonders vorteilhaft ist p-TosOH.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich mit besonderem Erfolg bei solchen Verbindungen der Formeln (II) oder (IV) durchführen, worin R ⁴ für H und R^ für -CH2- oder -CH2- r¬ steht. Bei R5 = -CH2- liegen Derivate der Asparaginsäure und bei R^ = -CH2-CH2- Derivate der Glutaminsäure bzw. der jeweiligen zyklischen Anhydride vor.

Weiterhin ist es im Rahmen der Erfindung auch besonders vorteilhaft, daß Verbindungen umgesetzt werden, in denen R ¹ für H steht, d. h. die α-Aminogruppe Formyl-geschützt ist.

Daneben ist es in einer weiteren besonderen

Verfahrensvariante der Erfindung bevorzugt, Verbindungen der Formel III umzusetzen, worin R ² und R ³ Wasserstoff sind. Obwohl es erfindungsgemäß möglich und in vielen Fällen auch bevorzugt ist, als Carbonylverbindungen beliebige Ketone oder Aldehyde einzusetzen, gelingt die Verwirklichung der Erfindung besonders gut, wenn Formaldehyd verwendet wird. Darüber hinaus bietet

Formaldehyd den zusätzlichen Vorteil, daß sein Einsatz auch als leicht handhabbare Depotform möglich ist.

So kann als Vorstufe des Formaldehyds jede diesen bei der eigentlichen Reaktion freisetzende Depotform eingesetzt werden. Bevorzugt sind u. a. Paraformaldehyd oder Trioxan. Die Spaltung dieser Depotformen unter den Bedingungen der Reaktion geschieht sauer, wobei bevorzugt eine Protonen¬ oder Lewissäure als Katalysator für die Spaltung eingesetzt wird. Möglich sind u. a. Sulfonsäuren, p-TosOH, Trifluoressigsäure, Thionylchlorid, Schwefelsäure usw. Bevorzugt ist p-TosOH.

Gegenstand der Erfindung sind auch neue Oxazolidinone der allgemeinen Formel I

worin Rl Wasserstoff;

R ² und R- unabhängig voneinander gleich oder verschieden Wasserstoff, (Ci-Cg) -Alkyl , (C3-Cs) -Alkenyl, (C3-C8) -Alkinyl oder (C3~Cg) -Cycloalkyl bedeutet, wobei die vorstehenden C-haltigen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, vorzugsweise bis zu dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe enthaltend Halogen, Hydroxy, (Cι~Cg) -Alkoxy, (Cx-Cg)- Alkylmercapto, (C2~Cg) -Alkenylmercapto, (C2~Cg)- Alkinylmercapto, (C2-Cg) -Alkenyloxy, (C2~C )-

Alkinyloxy, (C3-C7) -Cycloalkyl , (C3-C7)-

Cycloalkoxy, Cyano, Mono- und Di- (Cχ-C4-alkyl) - amino, Aryl, Aryl- (C^-Cg) -alkoxy, wobei die beiden letztgenannten Reste im Phenylring unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, vorzugsweise bis zu dreifach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen, (C!-C ) -Alkyl, -Alkoxy, (C1-C4)- Halogenalkyl, (C1-C4) -Halogenalkoxy substituiert sein können; und wobei die Reste R ² und R ³ zusammen zu einem

3 - 10-gliedrigen Ring verbunden sein können, der selbst neben den genannten Substituenten auch N, 0, S-heterosubstituiert sein kann;

R ⁴ Wasserstoff, (Cι_-Cg) -Alkyl, (C -Cg) -Alkenyl, (C ₂ -Cg) -Alkinyl, Aryl, Alkaryl, Arylalkyl oder

Cycloalkyl sein kann, wobei sowohl die linearen als auch verzweigten Alkylreste Halogen- und/oder Heteroatomsubstitution (N,0,S) und zwar ein- oder mehrfach aufweisen können, ebenso wie die aliphatischen oder aromatischen Zyklen;

R5 eine (C1-C2) -Alkandiylkette bedeutet, die mit bis zu vier (C1-C4) -Alkylresten, (C3-C4)- Alkenylresten, (C3-C4) -Alkinylresten, (C3-C8)- Cycloalkylresten und/oder Arylresten substituiert sein kann, wobei sowohl die Alkandiylkette selbst als auch deren Substituenten N, 0, S-heterosubstituiert sein können und wobei zwei der Substituenten der Alkandiylkette miteinander oder einer der Substituenten der Alkandiylkette mit R ⁴ auch zu einem Ring verbunden sein können; ausgenommen das Oxazolidinon der Formel I mit R2 _{= H( R} 3 ₌ CCI3, R ⁵ = CH ₂ und R ⁴ = H.

Bevorzugt sind Oxazolidinone, worin R ⁴ Wasserstoff und R ⁵ -CH - oder -CH ₂ -CH ₂ - ist.

Bevorzugt sind auch Oxazolidinone, worin R ² und R^ jeweils Wasserstoff sind.

Gegenstand der Erfindung sind auch Oxazolidinone der allgemeinen Formel I, worin R-- Aryl ist, wobei der aromatische Ring Halogen oder andere Substituenten bis zu dreifach tragen kann, und R ² - R ⁴ Wasserstoff und R^ -CH2- oder -CH2-CH2- ist.

Die neuen Oxazolidinone werden besonders vorteilhaft bei Anwesenheit einer Hilfsbase, beispielsweise mit geschützten Aminosäuren, gekoppelt, wobei man α-selektiv N-Acyl- geschützte Kopplungsprodukte erhält. Obwohl die Kopplungsprodukte beispielsweise auch ohne Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten oder der neuen erfindungsgemäßen Oxazolidinone der allgemeinen Formel I hergestellt werden können, so ist doch die Verwendung der erfindungsgemäßen Oxazolidinone bevorzugt, da die α-Selektivität beispielsweise bei Kopplung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Alkoholen oder Aminen deutlich unterhalb von 100 % liegt, in vielen Fällen nur bei 80 % oder weniger.

Daher ist Gegenstand der Erfindung auch die Verwendung von hierin angegebenen Oxazolidinonen zur α-selektiven Herstellung von Estern der allgemeinen Formel V

worin R ¹ und R^ die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen und

Wasserstoff, (Ci-Cig) -Alkyl, (C ₃ -C ₁₂ ) -Cycloalkyl , (C2-Cg) -Alkenyl oder (C2"Cg) -Alkinyl bedeutet, wobei die vorstehenden C-haltigen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, vorzugsweise bis zu dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe enthaltend Halogen, Hydroxy, (Ci-Cg) -Alkoxy, (Ci-Cg)- Alkylmercapto, (C2-Cs) -Alkenylmercapto , (C2~Cg)- Alkinylmercapto, (C2-Cs) -Alkenyloxy, (C2~Cg)- Alkinyloxy, (C3-C7 ) -Cycloalkyl , (C3-C7 ) -Cycloalkoxy, Cyano, Mono- und Di- (Cι-C4-alkyl) -amino, Carboxy,

(Ci-Cδ) -Alkoxycarbonyl, (C2-C8) -Alkenyloxycarbonyl, (Ci-Cs) -Alkylmercaptocarbonyl , (C2-C8) - Alkinyloxycarbonyl , (Ci-Cs ) -Alkylcarbonyl , (C2-Cg)Alkenylcarbonyl, (C2-C8) -Alkinylcarbonyl, 1- (Hydroxyi ino)- (Cx-C ) -alkyl, 1- [ (C1-C4) - Alkyl i ino] -

(C!-C ) -alkyl, l-[ (C!-C ₄ ) -Alkoxyimino] - (^-Cg) -alkyl , (C^-Cg) -Alkylcarbonylamino, (C2-C8) -

Alkenylcarbonylamino, (C2~Cg) -Alkinylcarbonylamino, A inocarbonyl , (C^-Cg) -Alkylaminocarbonyl , Di-(C^-Cg)- alkylaminocarbonyl, (C2~C ) -Alkenylaminocarbonyl,

(C2~Cg) -Alkinylaminocarbonyl , (Cι~Cg) - Alkoxycarbonylamino, (C^-Cg) -Alkylaminocarbonylamino , (C _] _-Cg) -Alkylcarbonyloxy , das unsubstituiert oder durch Halogen, Nitro, (C1-C4 ) -Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiert ist, (C2"Cg)-

Alkenylcarbonyloxy, (C2~Cg) -Alkinylcarbonyloxy , (Cι~Cg) -Alkylsulfonyl, Phenyl, Phenyl- (C -Cg ) -alkoxy , Phenyl- (C^-Cg) -alkoxycarbonyl, Phenoxy, Phenoxy- (Ci-Cg) -alkoxy, Phenoxy- (C]_-Cg) -alkoxycarbonyl, Phenylcarbonyloxy, Phenylcarbonylamino , Phenyl- (C^-Cg) - alkylcarbonylamino, wobei die letztgenannten 9 Reste im Phenylring unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, vorzugsweise bis zu dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4) -Alkoxy, {C1-C4) -Halogenalkyl , (C1-C4)-

Halogenalkoxy und Nitro substituiert sind, und Reste der Formeln -SiR'3, -0-SiR' ₃ , R ' ₃ Si- (Ci-Cg) -alkoxy ,

-CO-O-NR'2, -0-N=CR' ₂ , -N=CR'2 , -O-NR'2, CH ⁽ OR')2 und -O- (CH2) -CH(OR' )2 worin die R' in den genannten Formeln unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl, Phenyl, das unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, vorzugsweise bis zu dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen, (C1-C4) -Alkyl, (C1-C4) -Alkoxy, (C1-C4) -Halogenalkyl, (C1-C4) -Halogenalkoxy und Nitro substituiert ist, oder paarweise eine (C2~C ) -Alkandiylkette und m = 0 bis 6 bedeuten, und einen substituierten Alkoxyrest der

Formel R' 'O-CHR' ' ' (OR' ')- (C-j _^ -Cg) -alkoxy, worin die R' ' unabhängig voneinander (C1-C4) -Alkyl oder zusammen (Ci-Cg) -Alkandiyl und R' ¹ ' Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten, substituiert sind,

durch Umsetzung mit Alkoholen der allgemeinen Formel VI

worin R ⁹ die bei Formel V angegebene Bedeutung besitzt, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.

Daneben gehört zur Erfindung auch die Verwendung der hierin hergestellten oder definierten Oxazolidinone der allgemeinen Formel I zur α-selektiven Herstellung von Amiden der allgemeinen Formel VII

worin R-- und R-- die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R ¹ ^ _U nd R ¹¹ unabhängig voneinander gleich oder verschieden die Bedeutung von R ⁹ besitzen und außerdem

miteinander zu einem Ring verbunden sein können,

durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel VIII

worin R ¹ ^ und R^ ¹ die bei Formel VII angegebene Bedeutung besitzen,

in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Oxazolidinone zur Herstellung von Amiden durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel VIII, wobei die Formel VIII für L-Phenylalaninmethylester, D-Alanin-2,2,4, 4-tetramethylthietan-3-yl-amid oder D-Aminobuttersäure- (2S) -phenyl-propanamid steht, oder worin R10 ₌ p>ll ₌ n-Pentyl oder R ¹⁰ = n-Pentyl und RH = 3-Methoxy-n-propyl bedeutet.

Damit gehört schließlich zur Erfindung auch ein Verfahren zur α-selektiven Herstellung von Estern und Amiden der allgemeinen Formeln V oder VII, was dadurch gekennzeichnet ist, daß man N-Acyl-oxazolidinone der allgemeinen Formel I mit Alkoholen oder Aminen der allgemeinen Formeln VI oder VIII in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Hilfsbase zur Umsetzung bringt, wobei zur Herstellung des Oxazolidinons der allgemeinen Formel I Aldehyde oder Ketone der allgemeinen Formel III mit N-Acyl-Aminosäureanhydriden der allgemeinen Formel II bei höheren Temperaturen, vorzugsweise 50 °C, besonders bevorzugt sind Temperaturen über 50 °C, ganz besonders bevorzugt sind Temperaturen von 100 °C, umgesetzt werden, bevorzugt in Gegenwart einer katalytischen Menge von Säuren. Außerdem können die Aminosäuren der allgemeinen Formel IV mit Aldehyden oder

Ketonen der allgemeinen Formel III zur Reaktion gebracht werden.

In erfindungsgemäß bevorzugter Verfahrensvariante wird ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet, in welchem sich Oxazolidinone der allgemeinen Formel I und Alkohole oder Amine der allgemeinen Formel VI und VIII in für den Verlauf der Reaktion ausreichendem Maße lösen, vorzugsweise Ether, halogenierte Lösungsmittel oder sterisch anspruchsvolle Alkohole, besonders bevorzugt ist Isopropanol oder 2-Butanol.

In vorteilhafter Verfahrensabwandlung können als Base alle basischen Verbindungen Verwendung finden, welche sich in dem organischen Lösungsmittel, in dem die Reaktion stattfindet, lösen und nicht selber mit dem Oxazolidinon der allgemeinen Formel I reagieren sowie eine Basenstärke besitzen, welche ausreicht, um das Oxazolidinon der allgemeinen Formel I an der Carboxylfunktion zu deprotonieren. Bevorzugt sind tert. Amine, besonders bevorzugt ist Triethylamin oder Tributylamin.

Schließlich kommen günstigerweise als organische

Lösungsmittel der Oxazolidinon-Herstellungsreaktion alle diejenigen in Frage, in denen sich die Anhydride der Formel II lösen. Bevorzugt sind kurzkettige Carbonsäuren, ganz besonders bevorzugt ist Essigsäure.

Damit wurde völlig überraschend und unerwartet eine billige universell einsetzbare Methode gefunden, u. a. Asparaginsäure und Glutaminsäure α-selektiv über die Anhydridroute mit Nucleophilen zu koppeln. Dabei werden in vorteilhafter Verfahrensmodifikation die Aminodicarbonsäureanhydride in einem organischen

Lösungsmittel unter Mithilfe von katalytischen Mengen einer starken Säure mit Aldehyden oder Ketonen umgesetzt. Das so erhaltene Oxazolidinon kann zum Beispiel bei Anwesenheit einer Base mit L-Phe-OMe gekoppelt werden. Man erhält

α-selektiv Formyl-Aspartam. Nach dem Stand der Technik wird beim Aspartam-Prozeß bis dato das Formyl-Asp-Anhydrid als reaktive Zwischenstufe eingesetzt, welche nur ein Regioisomerenverhältnis von α-Formyl-Aspartam/ß-Formyl- Aspartam wie 80/20 erlaubt.

Das Verfahren der Erfindung wird besonders vorteilhaft zur Herstellung von Oxazolidinonen der Asparaginsäure verwendet . Diese Verbindungen nehmen eine bedeutende Stellung als Zwischenstufe für Dipeptidsüßstoffe ein.

Erfindungsgemäß ist es des weiteren bevorzugt, ein Formyl- Aminosäureanhydrid der allgemeinen Formel II in Eisessig mit Paraformaldehyd in Gegenwart von katalytischen Mengen an Paratoluolsulfonsäure auf 100 °C zu erhitzen. Diese Strategie läßt die komplette Umsetzung des Anhydrids zum Oxazolidinon der allgemeinen Formel I (R ² , R^ = H) zu.

Nachstehendes Beispiel dient der Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1

Herstellung des 4-Carboxymethyl-3-formyl-1, 3-oxazolidin-5- ons :

14,3 g (100 mmol) des Formyl-Asparaginsäureanhydrids werden in eine 100 °C heiße Lösung von 9 g (300 mmol) Paraformaldehyd in 200 ml Eisessig eingetragen. Nach 30 min wird auf 50 °C gekühlt und die Essigsäure im Vakuum entfernt. Anschließend wird der gelbliche ölige Rückstand in wenig ges . Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und nach Ansäuern der wäßrigen Lösung auf pH 1,5 mit Essigester mehrmals extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein gelbliches Öl.

Herstellung des α-Formyl-Asparaginsäurebenzylamids:

Das gelbliche Öl aus Beispiel 1 wird in 100 ml Isopropanol gelöst mit 14 ml (100 mmol) Triethylamin versetzt und mit 10 ml (100 mmol) Benzylamin versetzt. Man erhitzt für 3 h auf 50 °C. Nach Entfernung des Isopropanols im Vakuum wird der Rückstand in 100 ml 1 N HC1 aufgenommen, 1 h gerührt und anschließend mehrmals mit Essigester extrahiert. Die ges. organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 20 g (80 mmol) 80 % eines leicht gelblichen Feststoffs.

Beispiel 2

Herstellung des α-Formyl-Asparaginsäuremethylesters

Zu einer Lösung von For-Oxazolidinon (- 100 mmol) in Methanol (50 ml) wird bei -10 °C 1 Äquiv. einer Lösung von NaOMe in MeOH zugetropft. Die Lösung wird anschließend auf IN HC1 (100 ml) gegeben und zweimal mit Essigester (100 ml) extrahiert. Man trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltenen Rückstand an Kieselgel. Man erhält in 80 % Ausbeute den α-Methylester der For-Asparginsäure.