Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolylcarboxaniliden durch Umsetzung von Pyrazolylcarbonsäureestern mit Anilinen in Gegenwart einer Base.

Es ist bekannt, dass 3-(Difluormethyl)-l -methyl-N-phenyl-lH-pyrazol-4-carboxanilide fungizide Eigenschaften besitzen (vgl. z. B. WO 2003/070705).

Aus der Literatur sind zahlreiche Methoden zur Synthese von Pyrazolylcarboxaniliden bekannt (vgl. WO 2006/024388; US 2011/0054183; U S 2010/0174094). Bei den gegenwärtig am häufigsten durchgeführten Verfahren werden entsprechende Pyrazolylcarbonsäurederivate, beispielsweise Pyrazolylcarbonsäurehalogenide (z. B. Pyrazolylcarbonsäurechloride), mit Anilinderivaten, beispielsweise 3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-amin, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umgesetzt. Der Nachteil bei den im Stand der Technik beschriebenen Verfahren besteht darin, dass das als Kupplungspartner eingesetzte Pyrazolylcarbonsäurechlorid in zwei Stufen aus dem Pyrazolylcarbonsäureester hergestellt werden muss. Die Gestaltung technischer Prozesse wird aber stark von ökonomischen und ökologischen Überlegungen bestimmt, wobei jede zusätzliche Stufe mit erheblichen Kosten verbunden ist.

Ein wirtschaftlich interessanter und einfacherer Zugang zu Carbonsäureamiden ausgehend von Carbonsäureestern ist die Aminolyse solcher Ester (vgl. z.B. Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4 ^th' Edition, pp. 421-424). Allerdings ist die direkte Umsetzung von nicht aktivierten Estern mit Anilinen nach wie vor eine schwierige Reaktion und in ihrer praktischen Anwendbarkeit begrenzt. Beispielsweise erfordert die Aminolyse von Carbonsäureestern häufig hohe Temperaturen (J. Am. Chem. Soc. 1949, 2215) und/oder hohe Drücke (Angew. Chem. 1986, 98, 569-570). Um die Umsetzung im Labormaßstab unter milderen Bedingungen durchführen zu können, werden stark alkalische, metallorganische Katalysatoren eingesetzt, die jedoch hoch funktionalisierte Substrate nicht tolerieren und darüber hinaus technisch nicht praktikabel sind (J. Am. Chem. Soc. 1955, 469-472; Tetrahedron Lett. 1971, 321-322, J. Org. Chem. 1963, 2915-2917; J. Org. Chem. 1992, 6101-6103). Neben anderen Katalysatoren wie Cyaniden (J. Org. Chem. 1987, 52, 2033-2036), und Bortribromiden (Tetrahedron Lett. 1974, 3995) hat sich Trimethylaluminium hervorgehoben. Dieser Katalysator ermöglicht zwar die Synthese von Amiden in guten Ausbeuten und unter milden Reaktionsbedingungen, ist aber stark ätzend, pyrophor und reagiert explosionsartig mit Wasser und ist daher für die großtechnische Durchführung ungeeignet. Die Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Synthese von Pyrazolylcarboxaniliden ausgehend von Pyrazolylcarbonsäureestern und Anilinen zur Verfügung zu stellen, das im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren wirtschaftlicher ist. Das Verfahren soll für die großtechnische Durchführung geeignet sein und Pyrazolylcarboxanilide in hoher Ausbeute und hoher Reinheit liefern. Die Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von fungizid wirksamen Pyrazolylcarboxaniliden der Formel (III)

für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, iso-Propyl, Methylthio oder Trifluormethyl steht, für 1, 2, 3 oder 4, bevorzugt für 1 oder 2, besonders bevorzugt für 1 steht, für gegebenenfalls einfach bis fünffach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Ci-C i-Alkyl, Ci-C i-Alkoxy, Ci-C2-Halogenalkyl oder C2-C4-Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 6 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen, Hydroxyimino- Ci-C4-alkyl, Ci-C4-Alkoxyimino-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-Halogenalkoxyimino-Ci-C4-alkyl, oder bei zwei benachbarten Substituenten aus Difluormethylendioxy oder Tetrafluorethylendioxy; oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden durch Halogen, C1-C4- Alkyl, Ci-C4-Halogenalkyl und/oder C3-Cio-Cycloalkyl substituiertes C3-Cio-Cycloalkyl oder C3- Cio-Bicycloalkyl steht, oder für unsubstituiertes (lineares oder verzweigtes) Ci-C2o-Alkyl oder für einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, lod und/oder C3-C6-Cycloalkyl substituiertes Ci- C2o-Alkyl steht, wobei der Cycloalkylteil seinerseits gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, lod, Ci-C4-Alkyl und/oder Ci-C4-Halogenalkyl substituiert sein kann, oder für jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, lod und/oder C3-C6-Cycloalkyl substituiertes C2-C2o-Alkenyl oder C2-C2o-Alkinyl steht, wobei der Cycloalkylteil seinerseits gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Ci-C4-Alkyl und/oder Ci-C4-Halogenalkyl substituiert sein kann, oder, zusammen mit dem Phenylrest, für beide syn Isomere von N-[(1RS,4SR,9RS)-1,2,3,4- tetrahydro-9-(isopropyl)-l ,4-methanonaphthalen, oder für beide anti Isomere von N- [(1 RS,4SR,9SR)- 1 ,2,3,4-tetrahydro-9-isopropyl- 1 ,4-methanonaphthalen steht, oder, zusammen mit dem Phenylrest, für N-[(1RS,4SR)- l ,2,3,4-tetrahydro-9-(dichloromethylen)- 1 ,4-methanonaphthalen steht, oder, zusammen mit dem Phenylrest, für N-(l ,3-dihydro-l , l ,3-trimethyl-4-isobenzofuranyl steht, durch Umsetzung von Pyrazolylcarbonsäureestern der Formel (I)

in welcher

R ¹ und R ² wie oben definiert sind und

R ⁵ für Ci-Ce-Alkyl, Cs-Cg-Aryl-Ci-Ce-alkyl, Ci-C ₆ -Alkoxy-Ci-C ₆ -alkyl, Ci-Ce-Thioalkyl, Ci-C ₆ -

Alkylthioalkyl, Ci-C ₆ -Alkylsulfonyl- Ci-C ₆ -alkyl, Ci-C ₆ -Cyanoalkyl, Ci-C ₆ -Haloalkyl, Ci-C ₆ - Nitroalkyl, C3-Cg-Aryl oder C3-Cg-Cycloalkyl steht, mit Anilinen der Formel (II)

in welcher

R , R und n wie oben definiert sind, wobei die Reaktion in Gegenwart einer Base und unter Entfernen von mindestens einem der bei der Reaktion entstehenden Produkte und gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolylcarbonsäureester sind durch die Formel (I) allgemein definiert. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als Ausgangsstoffe Pyrazolylcarbonsäureester der Formel (I) eingesetzt, in welcher

R ⁵ für Methyl, Ethyl oder Benzyl steht.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als Ausgangsstoffe Pyrazolylcarbonsäureester der Formel (I) eingesetzt, in welcher

R ⁵ für Ethyl oder Methyl steht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aniline sind durch die Formel (II) allgemein definiert. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als Ausgangsstoffe Aniline der Formel (II) eingesetzt, in welcher R ³ , R ⁴ und n wie oben definiert sind und der Substituent R ³ in 5- Position steht.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als Ausgangsstoffe Aniline der Formel (II) eingesetzt, in welcher

R ³ für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, n für 1 oder 2 steht,

R ⁴ für gegebenenfalls zwei oder dreifach, gleich substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Fluor oder Chlor, oder für C2-C4-Halogenalkoxy mit j eweils 3 bis 6 Fluoratomen und 0 bis 1 Chloratomen; oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Ci-C t-Alkyl substituiertes C3-Bicycloalkyl; oder für unsubstituiertes (lineares oder verzweigtes) C2-C6-Alkyl; oder, zusammen mit dem Phenylrest, für beide syn Isomere von N-[(1RS,4SR,9RS)- 1 ,2,3,4- tetrahydro-9-(isopropyl)-l ,4-methanonaphthalen, oder für beide anti Isomere von N- [(1 RS,4SR,9SR)- 1 ,2,3,4-tetrahydro-9-isopropyl- 1 ,4-methanonaphthalen steht; oder, zusammen mit dem Phenylrest, für N-[(lRS,4SR)-l ,2,3,4-tetrahydro-9-(dichloromethylen)- 1 ,4-methanonaphthalen steht; oder, zusammen mit dem Phenylrest, für N-(l ,3-dihydro-l , l ,3-trimethyl-4-isobenzofuranyl steht. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als Ausgangsstoffe Aniline der Formel (II) eingesetzt, in welcher

R ³ für 5-Fluor steht, n für 1 steht und R ⁴ für 3, 4-dichlorophenyl steht; oder

R ³ für Wasserstoff steht, n für 1 steht und

R ⁴ für 3,4,5-trifluorophenyl steht; oder

R ³ für Wasserstoff steht, n für 1 steht und

R ⁴ für 2-(l ,l,2,2-tetrafluorethoxy), 2-(l ,l ,2,3,3,3-hexafluorpropoxy) oder 2-(3-Cl-l,l ,2- trifluorethoxy); oder

R ³ für Wasserstoff steht, n für 1 steht und R ⁴ für 2-( 1 , 1 '-bicyclopropyl) steht; oder

R ³ für Wasserstoff steht, n für 1 steht und

R ⁴ für 2-(l ,3-dimethylbutyl) steht; oder

R ³ für Wasserstoff steht, n für 1 steht und

R ⁴ zusammen mit dem Phenylrest für beide syn Isomere von N-[(1RS,4SR,9RS)- 1 ,2,3,4-tetrahydro- 9-(isopropyl)-l,4-methanonaphthalen, oder für beide anti Isomere von N-[(1RS,4SR,9SR)-1, 2,3,4- tetrahydro-9-isopropyl-l ,4-methanonaphthalen steht; oder

R ³ für Wasserstoff steht, n für 1 steht und R zusammen mit dem Phenylrest für N-[9-(Dichlormethylen)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4- methanonaphthalen-5-yl], für N-[(l S,4R)-9-(Dichlormethylen)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4- methanonaphthalen-5-yl]- oder für N-[(lR,4S)-9-(Dichlormethylen)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4- methanonaphthalen-5-yl]- steht; oder R ³ für Wasserstoff steht, n für 1 steht und

R ⁴ zusammen mit dem Phenylrest für N-(l,3-dihydro-l,l,3-trimethyl-4-isobenzofuranyl steht.

Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe zu verwendenden Aniline der Formel (II) können auch in situ aus den entsprechenden Aniliden, beispielsweise N- Acetaniliden hergestellt werden.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die fungizid wirksamen Pyrazolylcarboxaniliden der Formel (III) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bixafen, Fluxapyroxad, Sedaxane, Isopyrazam, N-[9-(Dichlormethylen)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4- methanonaphthalen-5-yl]-3-(difluormethyl)-l -methyl-lH-pyrazol-4-carboxamid, N-[(l S,4R)-9- (Dichlormethylen)- 1 ,2,3,4-tetrahydro- 1 ,4-methanonaphthalen-5-yl] -3-(difluormethyl)- 1 -methyl- 1 H- pyrazol-4-c arb o x ami d , N- [( 1 R,4S)-9-(Dichlormethylen)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro- 1 ,4-methanonaphthalen-5- yl] -3 -(difluormethyl)- 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4-carboxamid, Furametpyr, Penflufen, 3 -(Difluormethyl)- 1 - methyl-N-[2-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-lH-pyrazol-4-c arboxamid, 3-(Difluormethyl)-N-[4-fluor- 2-( 1 , 1 ,2,3 ,3,3 -hexafluorpropoxy)phenyl] - 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4-carboxamid, 3 -(Difluormethyl)- 1 - Methyl-N-[2-(l, 1,2,3, 3,3-hexafluorpropoxy)phenyl]-l-methyl-lH-pyrazol-4-carboxami d und 3- (Difluormethyl)- 1 -methyl-N- [2-(3 -Cl- 1 , 1 ,2-trifluorethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol-4-carboxamid.

Bixafen mit der chemischen Bezeichnung N-(3',4'-Dichloro-5-fluoro-l, -biphenyl-2-yl)-3-(difluoro- methyl)-l -methyl- lH-pyrazole-4-carboxamid und dessen Herstellungsprozess ausgehend von bekannten und kommerziell erhältlichen Komponenten sind in der Druckschrift WO 2003/070705 A beschrieben. F lux ap yrax ad mit d er ch emi s ch en B e z e ichnung 3-(Difluoromethyl)-l-methyl-N-(3',4',5'- trifluorobiphenyl-2-yl)-lH-pyrazol-4-carboxamid und dessen Herstellungsprozess ausgehend von bekannten und kommerziell erhältlichen Komponenten ist in der Druckschrift WO 2006/087343 A beschrieben.

Sedaxane, bei welchem es sich um eine Mischung aus zwei cis-Isomeren 2'-[(lRS,2RS)-l,l '- Bicycloprop-2-yl]-3-(difluoromethyl)-l-methylpyrazol-4-carbo xanilid und zwei trans-Isomeren 2'- [(lRS,2SR)-l,l '-Bicycloprop-2-yl]-3-(difluoromethyl)-l-methylpyrazol-4-car boxanilid handelt und dessen Herstellungsprozess ausgehend von bekannten und kommerziell erhältlichen Komponenten sind in den Druckschriften WO 2003/074491 A, WO 2006/015865 A und WO 2006/015866 A beschrieben.

Isopyrazam, bei welchem es sich um eine Mischung aus 2 syn-Isomeren 3-(Difluoromethyl)-l-methyl- N-[(lRS,4SR,9RS)-l,2,3,4-tetrahydro-9-isopropyl-l,4-methanon aphthalen-5-yl]pyrazol-4-carboxamid und 2 anti-Isomeren 3-(Difluoromethyl)-l-methyl-N-[(lRS,4SR,9SR)-l,2,3,4-tetrahy dro-9-isopropyl- l,4-methanonaphthalen-5-yl]pyrazol-4-carboxamid handelt und dessen Herstellungsprozess ausgehend von bekannten und kommerziell erhältlichen Komponenten sind in der Druckschrift WO 2004/035589 A beschrieben.

N-[9-(Dichlormethylen)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaph thalen-5-yl]-3-(difluormethyl)-l-methyl- 1 H-pyrazol-4-carboxamid, N-[( 1 S,4R)-9-(Dichlormethylen)- 1 ,2,3,4-tetrahydro- 1 ,4-methanonaphthalen- 5-yl]-3-(difluormethyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-c arb o x ami d un d N-[(lR,4S)-9-(Dichlormethylen)- 1 ,2,3,4-tetrahydro- 1 ,4-methanonaphthalen-5-yl]-3-(difluormethyl)- 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4-carboxamid und deren Herstellungsprozesse ausgehend von bekannten und kommerziell erhältlichen Komponenten sind in der Druckschrift WO 2007/048556 A beschrieben Furametpyr mit der chemischen Bezeichnung 5-chloro-N-(l,3-dihydro-l,l,3-trimethyl-4- isobenzofuranyl)-l,3-dimethyl-lH-pyrazole-4-carboxamide ist in der Druckschrift EP 03 15502 beschrieben.

Penflufen mit der chemischen Bezeichnung N-[2-(l,3-Dimethylbutyl)phenyl]-5-fluoro-l,3-dimethyl- lH-pyrazole-4-carboxamid und dessen Herstellungsprozess ausgehend von bekannten und kommerziell erhältlichen Komponenten sind in der Druckschrift WO 2003/010149 A beschrieben.

3-(Difluormethyl)-l-methyl-N-[2-(l ,l,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-lH-pyrazol-4-c a r b o x a m i d , 3- (Difluormethyl)-N- [4-fluor-2-(l , 1 ,2,3,3,3-hexafluorpropoxy)phenyl]- 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4- carboxamid, 3 -(Difluormethyl)- 1 -Methyl-N- [2-( 1 , 1 ,2,3,3 ,3 -hexafluorpropoxy)phenyl] - 1 -methyl- 1 H- pyrazol-4-carboxamid und 3 -(Difluormethyl)- 1 -methyl-N- [2-(3 -Cl- 1 , 1 ,2-trifluorethoxy)phenyl] - 1 H- pyrazol-4-carboxamid sind in der Druckschrift WO 2007/017450 beschrieben.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die fungizid wirksamen Pyrazolylcarboxanilide der Formel (III) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bixafen, Fluxapyroxad und Isopyrazam.

Gemäß einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das fungizid wirksame Pyrazolylcarboxanilid der Formel (III) Bixafen.

Es wurde überraschend gefunden, dass Pyrazolylcarbonsäureester der Formel (I) mit Anilinen der Formel (II) in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Natriummethylat, in organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Toluol oder NMP oder Mischungen hiervon in guten Ausbeuten zu den entsprechenden fungizid wirksamen Pyrazolylcarboxaniliden der Formel (III) umgesetzt werden können. Das Gleichgewicht der Reaktion wird durch Entfernen von mindestens einem der in der Reaktionsmischung im Gleichgewicht vorhandenen Produkte aus dieser Reaktionsmischung zu den gewünschten Pyrazolylcarboxaniliden hin verschoben. Aus ökonomischen Gründen vorzuziehen ist das Entfernen von mindestens einem bei der Reaktion entstehenden Alkohol aus der Reaktionsmischung.

Des Weiteren wurde überraschend gefunden, dass unter den basischen Reaktionsbedingungen die acide Difluormethylgruppe des Pyrazols nicht zersetzt wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das mindestens eine Reaktionsprodukt, das entfernt wird, mindestens ein Alkohol. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der mindestens eine Alkohol durch Destillation entfernt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das bei der Reaktion entstehende Methanol und Ethanol entfernt. Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Restedefinitionen bzw. Erläuterungen können auch untereinander, also zwischen den j eweiligen Bereichen un d Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Sie gelten für die Endprodukte sowie für die Vor- und Zwischenprodukte entsprechend. Außerdem können auch einzelne Definitionen entfallen.

Verwendet man beispielsweise als Ausgangsstoffe 3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-amin und Ethyl-3- (difluormethyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-carboxylat sowie eine Base und wird der bei der Reaktion entstehende Alkohol aus der Reaktionsmischung entfernt, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch das folgende Schema (I) veranschaulicht werden:

(Ii) (in)

Schema (I)

Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe benötigten Pyrazolylcarbonsäureester der Formel (I) sind bekannt und/oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (vgl. z.B. WO 2009/106230; WO 2008/022777).

Die weiterhin zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe benötigten Aniline der Formel (II) sind ebenfalls bekannt und/oder lassen sich nach bekannten Verfahren wie beispielsweise durch Hydrierung der entsprechenden Nitroaromaten herstellen (R. C . Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH, 2 ⁿⁱ Edition 1999, 821 ff). Gemäß der vorliegenden Erfindung geeignete Basen sind beispielsweise organische Basen wie z. B. alle Amidin- bzw. Guanidinbasen, wie DBU, DBN, Pentamethyl- oder Pentaisopropylguanidin, die keine reaktiven NH-Gruppen enthalten dürfen, und Phosphin-iminbasen (Schwesinger-Basen) wie das tert- Butyliminotris(dimethylamino)-phosphoran und das 1 -tert.-Butyl-4,4,4-tris(dimethylamino)-2,2-bis- [tris(dimethylamino)-phosphoranylideneamino]-2λ ⁵ , 4λ ⁵ -catenadi(phosphazen). Trialkylamine, die alicyclisch oder offenkettig sein können; Alkali- und Erdalkalisalze aliphatischer und/oder aromatischer Carbonsäuren, wie Acetate, Propionate oder Benzoate; Alkali- und Erdalkali-Carbonate, Hydrogencarbonate, Phosphate, Hydrogenphosphate und/oder Hydroxide; sowie Metallalkoxide, insbesondere Alkali- oder Erdalkalialkoxide, wie beispielsweise Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Natriumethanolat, Magnesiummethanolat, Calciumethanolat, Natrium-tert. butylat, Kalium-tert.-butylat oder Alkali-isoamylate. Vorzugsweise ist die Base ein Alkalialkoxid, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-tert. butylat, Kalium- tert.-butylat und Alkali-isoamylat. Besonders bevorzugt sind Natriummethylat und Natriumethylat.Die Verwendung von Natriummethylat und Natriumethylat ist insbesondere aus Gründen der Wirtschaftlichkeit bevorzugt. Die notwendige Menge der im Reaktionsschritt bezogen auf Anilin vorhandenen Base kann vom Fachmann einfach durch Routineversuche ermittelt werden. Das molare Verhältnis von Anilin zur eingesetzten Base beträgt 0,01 bis 10, bevorzugt 0,9 bis 2, besonders bevorzugt 1 bis 1 ,1. Der Einsatz größerer Mengen Base ist grundsätzlich möglich, ist aber aus wirtschaftlichen Gründen nachteilig.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen alle unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Frage.

Als Beispiele sind zu nennen: Ether, wie Ethylpropylether, Methyl-tert-butylether, n-Butylether, Anisol, Phenetol, Cyclohexylmethylether, Dimethylether, Diethylether, Dimethylglycol Diphenylether, Dipropyl e th er , D i i s o p ro p y l eth e r , D i-n-butylether, Diisobutylether, D ii s o amylether, Ethylenglycoldimethylether, Diglyme, Triglyme, 1 ,2-Dimethoxyethan, 1 ,2-Diethoxyethan, 2- Ethoxyethylether, Isopropylethylether, Tetrahydrofuran, Methyl-Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylcyclopentylether, tert-Amyl-methylether (TAME), Dichlordiethylether und Polyether des Ethylenoxids und/oder Propylenoxids; Acetonitril, Butyronitril, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan und technische Kohlenwasserstoffe, welche durch Fluor- und Chloratome substituiert sein können, wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Fluorbenzol, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; beispielsweise sogenannte White Spirits mit Komponenten mit Siedepunkten im Bereich beispielsweise von 40°C bis 250°C, Cymol, Benzinfraktionen innerhalb eines Siedeintervalles von 70°C bis 190°C, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Ligroin, Octan, Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Ethylbenzol, Cumol, Chlorbenzol, Brombenzol, Benzotrifluorid, Nitrobenzol; Dibutyl- oder Ethylencarbonat, Dialkylsulfoxide, Ν,Ν-Dialkylamiden aliphatischer Carbonsäuren oder alkylierter Lactamen. Bevorzugt sind Lösungsmittel, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Methyl- Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylcyclopentylether, tert-Amyl-methylether (TAME), Diglyme, Toluol, Xylol, Mesitylen, Cumol, N,N-Dimethylacetamid, Ν,Ν-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und Gemischen dieser. Ganz besonders bevorzugt sind Gemische aus NMP und Toluol, Xylol oder Cumol. Bevorzugt ist ein Mischungsverhältnis von Toluol : NMP von 10:1, besonders bevorzugt von 5:1.

Lösungsmittel werden vorteilhaft in einer solchen Menge eingesetzt, dass das Reaktionsgemisch während des ganzen Verfahrens gut rührbar bleibt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das erfindungsgemäße Verfahren ohne Lösungsmittel durchgeführt.

Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 20 bis 200°C, vorzugsweise von 50 bis 100°C, besonders bevorzugt von 50 bis 80°C, sowie bei einem Druck zwischen 1 mbar und 100 bar, vorzugsweise bei einem Druck zwischen 100 mbar und 600 mbar durchgeführt. Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens, ohne es darauf zu beschränken:

Herstellungsbeispiel 1

1. Synthese von N-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)-3-(difluormethyl)-l-m ethyl-lH-pyrazol-4- carboxamid unter Entfernen von Methanol und Ethanol

25,20 g [97,39 mmol, 99% GC-Reinheit] 3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-amin und 20,50 g [99,40 mmol, 99% GC-Reinheit] Ethyl-3-(difluormethyl)-l -methyl-lH-pyrazol-4-carboxylat wurden in 70 g Toluol und 15 g NMP gelöst. Zu dieser Lösung dosierte man unter Rühren in einer Stunde 18,26 g Natriummethylat (30 Gew.%> in Methanol) bei 70°C und 500 mbar Vakuum zu. Methanol und Ethanol wurden als Azeotrop mit Toluol aus der Reaktionsmischung entfernt. Nach Beendigung der Zugabe von Natriummethylat wurde die Reaktionsmischung 15 Minuten bei 500 mbar und 70°C nachgerührt. Anschließend wurde das Vakuum für 15 Minuten auf 400 mbar reduziert und für eine weitere Stunde auf 200 mbar. Die Innentemperatur sank auf ca. 60°C. Nach Beendigung der Umsetzung wurden zu der noch rührbaren Reaktionsmischung bei 45°C 200 g Wasser und 100 g Toluol zugesetzt. Zunächst bildete sich eine klebrige Masse, aus der anschließend das Produkt auskristallisierte. Der pH-Wert der Suspension wurde mit einer HCl-Lösung auf 7 gestellt, auf ca. 5°C abgekühlt, der Feststoff wurde abfiltriert, mit 50 g Wasser und 50 g Toluol nachgewaschen und getrocknet. Man erhielt 36,9 g [83,91 mmol] N-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)-3-(difluormethyl)-l-m ethyl-lH-pyrazol-4-carboxamid als weißen Feststoff mit einer Reinheit von 94,2% (86,1% Ausbeute). 'H-NMR (de-DMSO) δ: 9.74 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7,34-7.27 (m, 2H), 7.18 (t, 1H, J=54 Hz), 3.92 (s, 3H).

2. Vergleichsbeispiel: Synthese von N-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)-3-(difluormethyl)-l-m ethyl- lH-pyrazol-4-carboxamid ohne Entfernen von Methanol und Ethanol

6,15 g [24 mmol, 99% GC-Reinheit] 3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-amin und 5,0 g [24,49 mmol, 99% GC-Reinheit] Ethyl-3-(difluormethyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-carboxylat wurden in 17 g Toluol und 3,6 g NMP gelöst. Zu dieser Lösung dosierte man unter Rühren in 15 Minuten 4,5 g Natriummethylat (30 Gew.%) in Methanol) bei 80°C zu. Nach Beendigung der Zugabe von Natriummethylat wurde die Reaktionsmischung 7 Stunden bei 80°C nachgerührt. Die Umsetzung wurde mittels GC-Analytik verfolgt. Man erhielt nach ca. 7 Stunden N-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)-3-(difluormethyl)-l - methyl-lH-pyrazol-4-carboxamid mit einer GC Reinheit von 66,4%.

Herstellungsbeispiel 2: Synthese von 3-(Difluormethyl)-l-methyl-N-(3',4',5'-trifluorbiphenyl-2-yl )-lH-pyrazol-4-carboxamid

10 g [44,27 mmol, 98,9 % GC-Reinheit] 3',4',5'-Trifluorbiphenyl-2-amin und 9,04 g [44,27 mmol, 99 % GC-Reinheit] Ethyl-3-(difluormethyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-carboxylat wurden in 35 g Toluol und 7,5 g NMP gelöst. Zu dieser Lösung dosierte man unter Rühren in 20 Minuten 8,37 g Natriummethylat (30 Gew. % in Methanol) bei 70°C und 500 mbar Vakuum zu. Methanol und Ethanol wurden als Azeotrop mit Toluol aus der Reaktionsmischung entfernt. Nach Beendigung der Zugabe von Natriummethylat wurde die Reaktionsmischung 15 Minuten bei 500 mbar und 70°C nachgerührt. Anschließend wurde das Vakuum für 2 Stunden auf 300 mbar reduziert und für eine weitere Stunde auf 200 mbar. Die Umsetzung wurde mittels GC-MS-Analytik verfolgt. Man erhielt 3-(Difluormethyl)-l-methyl-N- (3',4',5'-trifluorbiphenyl-2-yl)-lH-pyrazol-4-carboxamid mit einer GC-MS Reinheit von 39%.

Herstellungsbeispiel 3:

S ynth e s e v o n 3-(Difluormethyl)-N-(9-isopropyl- 1 ,2,3,4-tetrahydro- 1 ,4-methanonaphthalen-5-yl)- 1 - methyl- 1 H-pyrazol-4-carboxamid

9,86 g [48,98 mmol] 9-Isopropyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaphthalen-5-amin (Isomerenmischung) und 10 g [48,98 mmol] Ethyl-3-(difluormethyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-carboxylat wurden in 35 g Toluol und 7,5 g NMP gelöst. Zu dieser Lösung dosierte man unter Rühren in 45 Minuten 9,08 g Natriummethylat (30 Gew.% in Methanol) bei 70°C und 500 mbar Vakuum zu. Methanol und Ethanol wurden als Azeotrop mit Toluol aus der Reaktionsmischung entfernt. Nach Beendigung der Zugabe von Natriummethylat wurde die Reaktionsmischung 15 Minuten bei 500 mbar und 70°C nachgerührt. Anschließend wurde das Vakuum für 15 Minuten auf 400 mbar reduziert und für 1,5 Stunden auf 200 mbar. Nach Beendigung der Umsetzung wurde bei 45°C zu der Reaktionsmischung 100 g Wasser und 50 g Toluol zugesetzt. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die wässrige Phase dreimal mit jeweils 50 g Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SÜ4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 18,2 g 3- (Difluormethyl)-N-(9-isopropyl- 1 ,2,3,4-tetrahydro- 1 ,4-methanonaphthalen-5-yl)- 1 -methyl- 1 H-pyrazol- 4-carboxamid als Isomerenmischung mit einer GC-MS-Reinheit von 71,3%.