Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
METHOD FOR PRODUCING A RADIOPHARMACEUTICAL FOR TREATING CANCERS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2018/169440
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to the field of radiotherapyand, more specifically, to production of a radiopharmaceutical for treating preferably cancers. The method provided comprises the use of mono isotopic element Be-9 irradiated with quanta from an antimony-124 radionuclide source having energy of 1.67 MeV to generate alpha-particles localised at the neoplasm area, as well as neutrons. In contrast to the closest prior art, boron neutron capture therapy, producing the Be-9-based radiopharmaceutical does not require equipment which involves a reactor or an accelerator to initiate nuclear reactions resulting in the generation of secondary charged particles, which destroy cell DNA. The low energy threshold of a photonuclear reaction allows for the use of the antimony-124 radionuclide source. Moreover, the energy threshold of the photonuclear reactions on the elements of live tissue is significantly higher than the energy threshold of the photonuclear reaction on Be-9, which significantly reduces the exposure of a patient to radiation.

Inventors:
YAVSHITS SERGEJ GEORGIEVICH (RU)
Application Number:
PCT/RU2017/000931
Publication Date:
September 20, 2018
Filing Date:
December 12, 2017
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
AKCIONERNOE OBSHHESTVO RADIEVYY INST IMENI V G KHLOPINA (RU)
International Classes:
A61K51/00; A61K41/17; A61P35/00; A61K103/00
Foreign References:
US20130090513A12013-04-11
RU2527771C12014-09-10
Download PDF:
Claims:
Формула изобретения.

1. Способ получения радиофармпрепарата для лечения онкологических заболеваний, включающий облучение стабильного изотопа, отличающийся тем, что в качестве стабильного изотопа используют Ве-9, который облучают гамма-квантами с энергией свыше 1.67 МэВ.

2. Способ по п. 1 отличающийся тем, что в качестве источника γ-квантов с энергией 1.69 МэВ используют радионуклидный источник сурьма- 124.

Description:
Способ получения радиофармпрепарата для лечения онкологических заболеваний.

Изобретение относится к области лучевой терапии, т.е. получению радиофармпрепарата для лечения преимущественно онкологических заболеваний. В настоящее время в радиологии используются практически все виды как ионизирующих, так и неионизирующих излучений. Наибольшее распространение в лучевой терапии получили гамма-излучение, протонная терапия, радиофармпрепараты и лазерное облучение.

Если в первых двух случаях воздействие облучения сводится к физическому разрушению клеток опухоли, то лазерная терапия в варианте фотодинамической терапии (ФДТ) связана с сенсибилизацией пораженных участков препаратом - фотосенсибилизатором, и облучением их излучением определенных длин волн. В то же время фотосенсибилизаторы обладают способностью к избирательному накоплению в активно пролиферирующих клетках, таких как опухолевые клетки, и могут быть использованы и как носители для локализации целевого изотопа в клетках опухоли.

Лучевая терапия, проводимая путем внешнего облучения, как правило, основана на реакциях, возбуждаемых ускорителями заряженных частиц (протонная терапия) или комбинацией кобальтовых пушек («гамма-нож») с максимальной энергией 1.33 МэВ, что приводит к физическому уничтожению клеток опухоли. При внутреннем облучении радиофармпрепараты непосредственно воздействуют на новообразование, испуская альфа-частицы или гамма-кванты. Предметом изобретения является способ получения радиофармпрепарата путем комбинации внешнего и внутреннего облучения для целей лучевой терапии.

Известен способ комбинации получения радиофармпрепарата на основе внешнего облучения новообразования, содержащего стабильный изотоп В- 10, потоком эпитепловых нейтронов, приводящем к дезинтеграции бора на альфа-частицу и ядро лития. Такой метод получил название нейтро- или бор-захватной терапии. Возможность использования нейтронов для лечения новообразований была предложена уже в 1936 г. (G. Locher. Biological Effects and Therapeutic Possibilities of Neutrons // Am. J. Roentgenol. Radium Ther. 1936. V.36. P.l) всего через четыре года после открытия нейтрона. Принцип нейтрон-захватной терапии основан на возбуждении ядерной реакции при взаимодействии первичного пучка с ядром целевого нуклида, в результате которой образуются вторичные частицы с длиной свободного пробега порядка размера клетки, что приводит к разрушению ДНК клеток новообразований.

В случае нейтрон-захватной терапии реакция протекает по следующей схеме т.е. в результате захвата теплового (эпитеплового) нейтрона с большим сечением ~ 3800 барн образуется короткоживущее возбужденное ядро бор-11, распадающееся на ядро литий-7 и альфа-частицу. Образующиеся альфа-частица и ион литий-7 быстро тормозятся и выделяют энергию 2,3 МэВ на длине порядка 10 микрон, т.е. на длине размера клетки.

Существенной проблемой при использовании нейтронов для образования вторичных частиц в области новообразований является возбуждение ядерных реакций на ядрах, составляющих основу тканей организма. Основной вклад в фоновую нагрузку на пути нейтрона к целевому нуклиду составляют такие реакции как 14 N(n,p) 14 C и 1 Н(п,у) 2 Н, которые приводят к появлению протонов отдачи и γ-квантов. Хотя сечения захвата нейтрона водородом и азотом на несколько порядков меньше сечения захвата нейтрона изотопом 10 В, но водород и азот присутствуют в такой большой концентрации, что это дополнительное неизбирательное "фоновое" облучение протонами отдачи и γ-квантами вносит значительный вклад в поглощенную дозу. Для того, чтобы уменьшить влияние этого "фонового" облучения необходимо обеспечить достаточно высокую концентрацию бора в раковой опухоли. В силу этого первые клинические испытания не показали заметного прогресса при лечении бор-захватной терапии (W. Sweet, М. Javid. The possible Use of Neutron-capturing Isotopes such as boron- 10 in the treatment of neoplasms // I. Intracranial Tumors J. Neurosurg.. 1952.V. 9. P.200).

Кроме того, получение изотопа В- 10 требует обогащения природного бора на ректифиционных колоннах, поскольку содержание В- 10 в природе составляет 19,8 %.

Однако основной проблемой этого и подобных способов, основанных на использовании нейтронов является крайне высокая стоимость первичного пучка нейтронов, получаемых от реактора или нейтронно-производящей мишени ускорителя.

Задачей, на которую направлено предлагаемое изобретение является сравнительно недорогой и клинически доступный метод получения радифармпрепарата. Для решения данной технической проблемы предлагается использовать облучение гамма-квантами стабильного изотопа бериллия - 9 ( 9 Ве). При энергии гамма-квантов свыше 1.67 МэВ возможно возбуждение фотоядерной реакции на изотопе бериллия, приводящее к дезинтеграции ядра бериллия на две альфа-частицы и нейтрон к локализованному образованию в области опухоли вторичных альфа-частиц, не выходящих за пределы новообразования, а также вторичных низкоэнергетичных нейтронов. Такой метод терапии по аналогии с нейтрон-захватной можно назвать гамма-захватной терапией.

Для гамма-захватной терапии схема фотоядерной реакции имеет вид:

Be 9 + у -> В 8 (ti/ 2 ~10 ~13 c) + п -> 2а + п.

Порог данной реакции является самым низким и составляет 1.67 МэВ, что является самым низким значением среди всех нуклидов, типичная величина порога фотоядерных реакций для которых равна 7-9 МэВ. Совокупная энергия α-частиц при распаде Be составляет 91.84 кэВ, что почти в 20 раз меньше энергии продуктов распада бора-11, что приводит к более эффективной локализации заряженных частиц в клетках опухоли.

Порог реакции 1.67 МэВ позволяет использовать радионуклидный источник сурьма- 124 с энергией основной линии 1,69 МэВ и периодом полураспада 60 дней . Несмотря на то, что сечение фотоядерной реакции на порядки отличается от сечения захвата нейтрона В- 10, малые дозовые нагрузки от γ-квантов низкой энергии позволяют использовать высокоинтенсивные потоки квантов для достижения высоких выходов вторичных частиц. Известный метод создания гибридных бор-хлориновых соединений может быть использован и для доставки бериллия в область новообразования, причем, как показывают предварительные оценки, возможно размещение иона бериллия в центре молекулы хлорина, что решает проблему токсичности бериллия для организма человека.

Предлагаемый способ получения радиофармпрепарата обладает следующими существенными достоинствами по сравнению с прототипом:

1. Основным техническим преимуществом изобретения является возможность отказа от дорогостоящей ускорительной или реакторной техники для производства тепловых нейтронов, что является основным препятствием для широкого внедрения метода нейтрон-захватной терапии в клиническую практику. Использование недорогого и компактного радионуклидного источника γ-квантов Sb-124 для облучения изотопа Ве-9 открывает большие перспективы для применения метода вторичных частиц при лечении онкологических заболеваний.

з 2. Природный бериллий состоит из единственного моноизотопа Ве-9 и не требует обогащения, также снижая стоимость лечения.

3. Применение Ве-9 снижает дозовую нагрузку на организм пациента за счет использования γ-квантов вместо нейтронов большой интенсивности в случае облучения В- 10.

Практическая осуществимость метода определяется концентрацией бериллия в опухоли, активностью источника и временем облучения. Чем выше значение этих величин, тем больше количество вторичных частиц и выше эффективность терапии.

Зная эти величины, выход вторичных частиц можно оценить по формуле (см., например, В.И.Беспалов «Взаимодействие ионизирующих излучений с веществом» Издательство Томского политехнического университета, 2008) п = Α ν σ— -— Т

Y А

Здесь А у - активность источника в Ки, σ— сечение реакции в см 2 , р - концентрация бериллия в области новообразования, d— характерный размер новообразования, NA - число Авогадро, А - массовое число изотопа бериллия, Т- время облучения в секундах. σ, Ν Α π Α - константы: σ = 1.43 · 10 ~27 см 2 , Ν Α = 6.022 · 10 23 моль -1 , А = 9 Принимая концентрацию бериллия 1 г/м , А у = 1000 Ки, d = 5 см и Т = \0 мин.,

7 7

получим 2.2· 10 альфа-частиц и 1.1 10 нейтронов в области новообразования, что существенно повышает эффективность терапии по сравнению со стандартной дистанционной гамма-терапией.