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Title:
METHOD FOR PRODUCING SEMICARBAZONES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2005/090293
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a method for producing semicarbazone compounds of formula (I) wherein R1 and R2 independently represent hydrogen, halogen, CN, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl or C1-C4 haloalkoxy, and R3 represents C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkyl or C1-C4 haloalkoxy. According to said method, a hydrazone compound of general formula (II), wherein R represents C1-C4 alkoxy, amino, C1-C4 alkylamino or di-(C1-C4-alkyl)amino, and R1 and R2 have the above-mentioned designations, is reacted with an aniline compound of general formula (III) wherein R3 has the above-mentioned designation.

Inventors:
Zierke, Thomas (Akazienstrasse 12, Böhl-Iggelheim, 67459, DE)
Engel, Stefan (Königsberger Strasse 103a, Nieder-Olm, 55268, DE)
Otto, Peter (Am Neuberg 18, Rödersheim-Gronau, 67127, DE)
Application Number:
PCT/EP2005/002802
Publication Date:
September 29, 2005
Filing Date:
March 16, 2005
Export Citation:
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Assignee:
BASF AKTIENGESELLSCHAFT (Ludwigshafen, 67056, DE)
Zierke, Thomas (Akazienstrasse 12, Böhl-Iggelheim, 67459, DE)
Engel, Stefan (Königsberger Strasse 103a, Nieder-Olm, 55268, DE)
Otto, Peter (Am Neuberg 18, Rödersheim-Gronau, 67127, DE)
International Classes:
C07C281/04; C07C281/14; (IPC1-7): C07C281/04; C07C281/14
Foreign References:
EP0500111A21992-08-26
Attorney, Agent or Firm:
Reitstötter, Kinzebach (Reitstötter, Kinzebach & Partner Ludwigsplatz 4, GbR Ludwigshafen, 67059, DE)
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Claims:
Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von PhenylsemicarbazonVerbindungen der Formel I (I). worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, CN, C1C4AIkVl, C1C4Alkoxy, C1C4HaIOaIkVl oder C1C4HaIOaIkOXy stehen und R3 für C1C4AIkOXy, C1C4Haloalkyl oder CrC4Haloalkoxy steht, umfassend die Umsetzung einer Hydrazonverbindung der allgemeinen Formel II, worin R für C1C4AIkOXy, Amino, CrC4Alkylamino oder Di(CrC4alkyl)amino steht und R1, R.
2. die zuvor genannten Bedeutungen haben, NH, (H); (III) FT mit einer Anilinverbindung der allgemeinen Formel III, worin R.
3. die zuvor genann¬ te Bedeutung hat.
4. 2 Verfahren nach Anspruch 1 , wobei R für CrC4Alkoxy steht.
5. 3 Verfahren nach Anspruch 2, wobei R für Methoxy steht.
6. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei R für Amino, Methylamino, Ethylamino oder Dimethylamino steht.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Anilinverbin¬ dung III und Hydrazonverbindung der allgemeinen Formel Il in einem Mo I Verhält¬ nis ll:lll im 1 :1 ,5 bis 1 ,5:1 eingesetzt wird.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man die Hydra¬ zonverbindung der Formel Il durch Umsetzung eines Benzylphenylketons der Formel IV (IV) worin R1, R2 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, mit einem Hydrazid der Formel V H2N'NγR (V) ° worin R die zuvor genannte Bedeutung hat, bereitstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 6, wobei R in Formel V für C1C4AIkOXy steht.
10. Verfahren nach Anspruch 7, wobei man die Umsetzung des Benzylphenylketons IV mit dem Hydrazid V in Gegenwart einer Säure vornimmt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei man die Hydrazonverbin düng der allgemeinen Formel Il ohne Isolierung mit der Anilinverbindung III um¬ setzt.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 in den Formeln I1 Il und IV metaTrifluormethyl bedeutet, R2 in den Formeln I, Il und IV für para CN steht und R3 in den Formeln I und III für paraTrifluormethoxy steht.
13. Hydrazonverbindungen der allgemeinen Formel Il (H); worin R1 für Wasserstoff, Halogen, CN, CrC4Alkyl C1C4AIkOXy, CrC4Haloalkyl oder C1C4Haloalkoxy steht, R2 für CN steht und R für C1C4AIkOXy, Amino oder C1C4Alkylamino oder Di(CrC4alkyl)amino steht.
14. Hydrazonverbindungen der allgemeinen Formel Il nach Anspruch 10, wobei R für C1C4AIkOXy steht.
15. Hydrazonverbindungen der allgemeinen Formel Il nach Anspruch 12, wobei R für Methoxy steht.
16. Hydrazonverbindungen der allgemeinen Formel Il nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei R1 metaTrifluormethyl bedeutet und R2 für paraCN steht.
Description:
Verfahren zur Herstellung von Semicarbazonen

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Semicarbazon- Verbindungen der Formel I

(I),

worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, CN, C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXy, C1-C4-HaIOaIkVl oder C1-C4-HaIOaIkOXy stehen und R3 für C1-C4-AIkOXy, CrC4-Haloalkyl oder C1-C4-HaIOaIkOXy steht.

Aus der EP-A 462 456 sind Verbindungen der Formel I als Insektizide bekannt. Ihre Herstellung erfolgt ausgehend von Benzylphenylketonen der Formel IV nach den in den Schemata 1 und 2 dargestellten Verfahren:

Schema 1

O H2N JJ RΛ

H H (VI)

Schema 2:

OCN H2N-NH2

(VIII)

In den Schemata 1 und 2 haben R 1 R und R3 die zuvor angegebenen Bedeutungen . Bei der in Schema 1 dargestellten Umsetzung eines Phenylbenzylketons IV mit einem N-Phenylsemicarbazid VI wird die Verbindung I jedoch nur in schlechten Ausbeuten erhalten. Zudem muss das Semicarbazid VI in einem separaten Reaktionsschritt aus dem entsprechenden Anilin hergestellt werden.

Nachteilig an dem in Schema 2 dargestellten Verfahren ist zum einen der Einsatz von Hydrazin im ersten Reaktionsschritt, das zur Vermeidung von Nebenproduktbildung in hohem Überschuss eingesetzt werden muss. Bekanntermaßen handelt es sich bei Hydrazin um eine potentiell karzinogene Substanz, die zudem bei Kontakt mit metalli- sehen Werkstoffen zur spontanen Zersetzung unter Gasbildung neigt. Der Umgang mit Hydrazin im Produktionsmaßstab ist daher aus sicherheitstechnischen Gründen nur mit einem sehr hohen technischen Aufwand möglich. Zudem ist die Entsorgung der bei dieser Reaktion anfallenden Hydrazinabfälle im industriellen Maßstab mit einem hohen Aufwand verbunden, da die chemische Vernichtung hochkonzentrierter Hydrazinlösun- gen stark exotherm verläuft und erhebliche Gasmengen freigesetzt werden. Der Ein¬ satz von Hydrazin stellt somit einen erheblichen Kostenfaktor für dieses Verfahren dar. Ein weiterer Nachteil des in Schema 2 gezeigten Verfahrens ist der Einsatz von Phenylisocyanaten VIII, die zum einen aufgrund ihrer Toxizität besondere Sicherheits¬ maßnahmen bei ihrer Handhabung erfordern und zudem in einer separaten Reaktion aus den entsprechenden Anilinen hergestellt werden müssen.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Her¬ stellung von Semicarbazonverbindungen der allgemeinen Formel I bereitzustellen, das die Verbindung I in hohen Ausbeuten und guten Reinheiten liefert und das zudem die hier geschilderten Nachteile des Standes der Technik überwindet.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Semicarbazonverbindungen der all¬ gemeinen Formel I in guten Ausbeuten und mit hoher Reinheit erhalten werden, wenn man eine Hydrazonverbindung der allgemeinen Formel II,

(H),

worin R für C1-C4-AIkOXy, Amino, C^-Alkylamino oder Di^C^C^alky^amino steht und R1, R2 die zuvor genannten Bedeutungen haben, mit einer Anilinverbindung der allgemeinen Formel III (IH).

worin R3 die zuvor genannte Bedeutung hat, umsetzt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Semicarbazonverbindungen der allgemeinen Formel I, umfassend die Umsetzung ei¬ ner Hydrazonverbindung der allgemeinen Formel Il mit einem substituierten Anilin der Formel III.

Die Hydrazonverbindungen der allgemeinen Formel Il können ihrerseits in Analogie zu bekannten Verfahren des Standes der Technik aus den Benzylphenylketonen der For¬ mel IV O

(IV)

worin R1, R2 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, durch Umsetzung von IV mit einem Hydrazid der Formel V

H H2N'NγR (V) O

worin R die zuvor genannte Bedeutung hat, hergestellt werden. Demnach umfasst das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise auch die Bereitstellung der Hydrazonver¬ bindungen Il auf diesem Wege.

Die Hydrazonverbindungen der Formel Il sind für R2 = CN neu und als Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte im erfindungsgemäßen Verfahren ebenfalls Gegenstand der vorlie¬ genden Erfindung.

Bei den in den vorstehenden Formeln angegebenen Definitionen der Variablen R, R1, R2 und R3 werden Sammelbegriffe verwendet, die allgemein repräsentativ für die jewei- ligen Substituenten stehen. Die Bedeutung Cn-Cn, gibt die jeweils mögliche Anzahl von Kohlenstoffatomen in dem jeweiligen Substituenten oder Substituententeil an. Im Übri¬ gen bedeutet: Halogen: Fluor, Chlor, Brom und lod;

Alkyl sowie alle Alkylteile in Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino: gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 C-Atomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methyl-propyl, 2-Methylpropyl und 1 ,1-Dimethylethyl (tert.-Butyl);

Halogenalkyl sowie die Halogenalkylteile in Halogenalkoxy: geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen (wie vorstehend genannt), wobei in diesen Gruppen teilweise oder vollständig die Wasser¬ stoffatome durch Halogenatome wie vorstehend genannt und insbesondere durch Fluor (Fluoralkyl) ersetzt sein können, z. B. Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 1-Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, Heptafluorpropyl und 1 ,1 ,1 -Trifluorprop-2-yl. Bevorzugtes Halogenalkyl ist CrC2-Fluoralkyl wie 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluormethyl und Difluormethyl.

Für das erfindungsgemäße Verfahren hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, wenn R in Formel Il und dementsprechend auch in Formel V für C1-C4-AIkOXy, insbe¬ sondere Methoxy, steht.

In einer anderen Ausführungsform der Erfindung steht R für NH2, C^C^AIkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)amino. R steht dann bevorzugt für Amino (NH2), Methylamino, Ethylamino oder Dimethylamino und insbesondere für NH2.

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen insbesondere bei der Her- Stellung von Verbindungen der Formel I zum Tragen, worin die Variablen R1, R2 und R3 unabhängig voneinander und besonders bevorzugt gemeinsam die im Folgenden an¬ gegebenen Bedeutungen aufweisen:

R1 C1-C4-Halogenhalkyl, insbesondere Trifluormethyl und speziell Trifluormethyl, das in der meta-Position (3-Position) des Phenylrings angeordnet ist;

R2 Cyano, insbesondere Cyano, das in der para-Position (4-Position) angeordnet ist;

R3 Ci-C4-Halogenalkoxy, insbesondere Trifluormethoxy und speziell Trifluormethoxy, das in der para-Position, angeordnet ist. Zur Umsetzung von Anilinverbindung III mit dem Hydrazonderivat Il wird man die Ver¬ bindungen vorzugsweise in einem Molverhältnis 111:11 im Bereich von 1 :1 ,5 bis 1 ,5:1 , insbesondere von 1 :1 bis 1 ,3:1 und besonders bevorzugt von 1 ,02:1 bis 1 ,2:1 einset¬ zen.

Die Umsetzung der Anilinverbindung III mit der Hydrazonverbindung Il erfolgt vorteil¬ hafterweise bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur, z. B. im Bereich von 30 bis 200 0C, insbesondere 50 bis 180 0C und besonders bevorzugt im Bereich von 70 bis 150 0C. Der Reaktionsdruck ist für den Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens von untergeordneter Bedeutung und kann beispielsweise im Bereich von 500 mbar bis 10 bar liegen. Vorzugsweise wird die Reaktion im Bereich des Normaldrucks, d. h. im Bereich von 0,9 bis 1 ,2 bar durchgeführt. Die für die Umsetzung erforderliche Reakti¬ onszeit liegt in der Regel im Bereich von 1 h bis 24 h und insbesondere im Bereich von 3 h bis 12 h.

Die Umsetzung kann grundsätzlich in Substanz durchgeführt werden. Vorzugsweise setzt man jedoch die Anilinverbindung III mit der Hydrazonverbindung Il in einem orga¬ nischen Lösungsmittel um. Geeignet sind grundsätzlich alle Lösungsmittel, welche die Verbindungen Il und IM zumindest teilweise und vorzugsweise vollständig unter Reakti- onsbedingungen zu lösen vermögen. Bevorzugte Lösungsmittel sind aprotisch. Insbe¬ sondere handelt es sich um solche Lösungsmittel, die bei Normaldruck einen Siede¬ punkt im Bereich von 60 bis 200 0C und insbesondere im Bereich von 80 bis 150 0C aufweisen. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Lösungsmittel, ins¬ besondere Alkylbenzole wie Toluol, XyIoIe, Ethylbenzol, Cumol (2-Propylbenzol), Cymole (Isopropyltoluole) und Mesitylen, sowie Chlorbenzole, z. B. Chlorbenzol, 1 ,2-, 1 ,3- und 1 ,4-Dichlorbenzol, weiterhin aliphatische Nitrile wie Acetonitril und Propionitril und Mischungen dieser Lösungsmittel.

Die Umsetzung der Anilinverbindung III mit der Hydrazonverbindung Il kann in Gegen- wart einer Säure durchgeführt werden, jedoch ist der Einsatz einer Säure nicht erfor¬ derlich. Beispiele prinzipiell geeigneter Säuren sind Schwefelsäure, organische Sulfon- säuren, insbesondere aromatische Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure und Benzol- sulfonsäure, aliphatische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure und Trifluormethansul- fonsäure, aromatische Carbonsäuren wie Benzoesäure und 4-Trifluormethylbenzoe- säure, sowie aliphatische Carbonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 3 C-Atomen, z. B. Es¬ sigsäure und Propionsäure. In der Regel wird man die Säure in katalytischen Mengen, d. h. in Mengen von weniger als 1 mol pro Mol Verbindung Il oder III, insbesondere weniger als 0,5 mol/mol und speziell nicht mehr als 0,2 mol/mol einsetzen. In einer bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Umsetzung von Il mit III in Abwesenheit einer Säure. Vorzugsweise wird man die bei der Umsetzung des Anilins Il mit dem Hydrazon III ge¬ bildete Verbindung R-H zumindest teilweise, vorzugsweise zu wenigsten 50 % und insbesondere zu wenigstens 80 % während der Umsetzung aus der Reaktionsmi¬ schung entfernen, insbesondere wenn es sich bei der Verbindung R-H um ein C1-C4-AIlOnOl wie Methanol oder Ethanol handelt. Hierzu wird man in die Reaktion bei einer Temperatur und einem Druck durchführen, bei der die Verbindung R-H, gegebe¬ nenfalls als Azeotrop mit dem Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Gegebenenfalls wird man zum Ausgleich frisches Lösungsmittel in die Reaktion ein¬ bringen oder das mit der Verbindung R-H abdestillierte Lösungsmittel nach ggf. destil- lativer Abreicherung der Verbindung R-H in die Reaktion zurückführen. Aus diesen Gründen ist es von Vorteil, wenn das eingesetzte Lösungsmittel einen Siedepunkt von wenigstens 10 K und insbesondere wenigstens 30 K oberhalb des Siedepunkts der bei der Reaktion gebildeten Verbindung R-H aufweist (jeweils bei Normaldruck). Zweck¬ mäßigerweise führt man die Umsetzung der Verbindung Il mit der Verbindung III in einer Apparatur durch, die mit wenigstens einer Destillations- und Rektifikationsvorrich¬ tung, z. B. einer Destillationskolonne, versehen ist, welche zum einen ein Abdestillieren der Verbindung R-H, ggf. zusammen mit Lösungsmittel, erlaubt und gleichzeitig eine Abtrennung und Rückführung des gegebenenfalls mit der Verbindung R-H abdestillier¬ ten Lösungsmittels ermöglicht.

Zur Umsetzung können die Verbindungen Il und III in an sich beliebiger Weise mitein¬ ander in Kontakt gebracht werden. Beispielsweise kann man die Verbindung Il und III in einem Reaktionsgefäß, gegebenenfalls zusammen mit dem gewünschten Lösungs¬ mittel, vorlegen und dann die gewünschten Reaktionsbedingungen einstellen. Man kann jedoch auch die Hauptmenge oder Gesamtmenge an Verbindungen Il und III, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, unter Reaktionsbedingungen in das Reakti¬ onsgefäß eintragen. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung legt man die Hauptmenge, insbesondere wenigstens 80 % und besonders bevorzugt die Gesamt¬ menge oder nahezu die Gesamtmenge (> 95 %) der Hydrazonverbindung II, gegebe- nenfalls in dem gewünschten Lösungsmittel, vor und gibt hierzu im Verlauf der Reakti¬ on, z. B. über einen Zeitraum von 0,5 bis 20 h und insbesondere 1 bis 10 h, die Hauptmenge, insbesondere wenigstens 80 % und besonders bevorzugt die Gesamt¬ menge oder nahezu die Gesamtmenge (> 95 %) der Anilinverbindung unter Reakti¬ onsbedingungen zu. Hierzu wird man die Anilinverbindung III vorzugsweise in einem Lösungsmittel lösen. Gegebenenfalls wird man im Anschluss an die Zugabe der Anilin¬ verbindung III dann noch eine gewisse Zeit, z. B. 10 min. bis 10 h, insbesondere 20 min. bis 5 h, nachreagieren lassen.

Die Isolierung der Verbindung I aus der Reaktionsmischung kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Sofern die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wurde, wird man in der Regel die Reaktionsmischung einengen und/oder abkühlen und/oder ein Fällungsmittel zugeben. Geeignete Fällungsmittel sind Lösungsmittel, in welchen sich die Verbindung I zumindest bei Temperaturen unterhalb 25 0C nicht oder nur in geringem Ausmaß löst. Hierzu zählen insbesondere aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Petrolether und derglei¬ chen. Der Fällung/Kristallisation können sich weitere Reinigungsmaßnahmen anschlie- ßen.

Das erfindungsgemäße Verfahren liefert die Verbindungen I in hoher Ausbeute von in der Regel wenigstens 80 % und häufig wenigstens 90 %, bezogen auf die Verbindung II, und guten Reinheiten bereits im Rohprodukt von in der Regel wenigstens 90 %, oh- ne dass aufwendige Kristallisations- oder sonstige Reinigungsmaßnahmen erforderlich sind. Selbstverständlich können weitere Reinigungsmaßnahmen, z. B. Kristallisationen in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Überraschenderweise liefert das er¬ findungsgemäße Verfahren die Verbindung I mit einem hohen E/Z-Isomerenverhältnis von E:Z > 4, was im Hinblick auf die Verwendung der Verbindungen I als Insektizid von Vorteil ist. Eine weitere Erhöhung des E/Z-Verhältnisses lässt sich in bekannter Weise durch Isomerisierung mit lod erzielen. Die Isomerisierung des Z-Isomers von I in das E-Isomer in Gegenwart von lod ist in der PCT/EP2004/012872 vom 12.11.2004 be¬ schrieben, auf deren Offenbarung hiermit Bezug genommen wird.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Hydrazonverbindungen der allge¬ meinen Formel Il können in Analogie zu den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von Semicarbazonen durch Umsetzung eines Phenylbenzyl- ketons der Formel IV mit einem Hydrazid der Formel V hergestellt werden, z. B. in Ana¬ logie zu den in J. Am. Chem. Soc. 75, 1953, S. 2259-2261 , J. Org. Chem. 55, 1990, S. 1070-1076 und Synthesis, 1985, S. 1048-1051 beschriebenen Methoden.

Hierzu hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn man die Umsetzung des Benzylphe- nylketons IV mit dem Hydrazid V in Gegenwart einer Säure vornimmt. Beispiele prinzi¬ piell geeigneter Säuren sind Schwefelsäure, organische Sulfonsäuren, insbesondere aromatische Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure, aliphati¬ sche Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure, aromati¬ sche Carbonsäuren wie Benzoesäure und substituierte Benzoesäuren wie 4-Trifluormethylbenzoesäure, weiterhin aliphatische Carbonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Essigsäure und Propionsäure. Bevorzugte Säuren sind Carbon- säuren, insbesondere aliphatische Carbonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen und speziell Essigsäure. In der Regel wird man die Säure in einer Menge von 0,01 bis 2 mol pro mol Verbindung IV und insbesondere in einer Menge von 0,05 bis 1 ,5 mol/mol Verbindung IV einsetzen. Im Falle der Sulfonsäuren sind katalytischen Mengen, d. h. in Mengen von weniger als 1 mol pro Mol Verbindung IV, insbesondere im Bereich von 0,01 bis 0,5 mol/mol und speziell im Bereich von 0,05 bis 0,2 mol/mol bevorzugt. Im Falle der Carbonsäuren können auch größere Mengen an Säuren einge- setzt werden, z. B. 0,1 mol bis 2 mol und spezieil 0,5 bis 1 ,5 mol pro mol Verbindung IV.

Zur Umsetzung von Keton IV mit dem Hydrazid V wird man die Verbindungen vor- zugsweise in einem Molverhältnis IV:V im Bereich von 1 :2 bis 1 ,1 :1 , insbesondere von 1 :1 ,5 bis 1 :1 und besonders bevorzugt von 1 :1 ,3 bis 1 :1 ,05 einsetzen.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung setzt man ein Hydrazid der For¬ mel V ein worin R für C1-C4-AIkOXy und insbesondere Methoxy steht. Derartige Hydra- zide V werden im Folgenden auch als Carbazat V bezeichnet.

Die Umsetzung von Keton IV mit dem Hydrazid V erfolgt vorteilhafterweise bei Tempe¬ raturen im Bereich von 10 bis 100 0C, insbesondere 20 bis 80 0C. Der Reaktionsdruck ist für den Erfolg der Umsetzung von untergeordneter Bedeutung und kann beispiels- weise im Bereich von 500 mbar bis 10 bar liegen. Vorzugsweise wird die Reaktion im Bereich des Normaldrucks, d. h. im Bereich von 0,9 bis 1 ,2 bar durchgeführt. Die für die Umsetzung erforderliche Reaktionszeit liegt in der Regel im Bereich von 4 h bis 72 h und insbesondere im Bereich von 8 h bis 60 h.

Die Umsetzung kann grundsätzlich in Substanz durchgeführt werden. Vorzugsweise setzt man jedoch das Hydrazid der Formel V mit dem Keton IV in einem organischen Lösungsmittel um. Bevorzugte organische Lösungsmittel sind C1-C4-Alkanole, insbe¬ sondere Methanol und Ethanol sowie aromatische Lösungsmittel, insbesondere Alkyl- benzole wie Toluol, XyIoIe, Ethylbenzol, Cumol (2-Propylbenzol), Cymole (Isopropyl- toluole) und Mesitylen, weiterhin Chlorbenzol, 1 ,2-, 1 ,3- und 1 ,4-Dichlorbenzol und Mi¬ schungen dieser Lösungsmittel.

Das bei der Umsetzung des Ketons IV mit dem Hydrazid V gebildete Wasser kann in an sich bekannter Weise während der Umsetzung aus der Reaktionsmischung entfernt werden, z. B. durch Auskreisen als Azeotrop mit dem in der Reaktion eingesetzten Lösungsmittel. Das Reaktionswasser kann jedoch auch in der Reaktionsmischung verbleiben.

Zur Umsetzung können Keton IV und Hydrazid V in an sich beliebiger Weise miteinan- der in Kontakt gebracht werden. In der Regel wird man das Keton IV und das Hydrazid V in einem Reaktionsgefäß, gegebenenfalls zusammen mit dem gewünschten Lö¬ sungsmittel, vorlegen und dann die gewünschten Reaktionsbedingungen einstellen. Man kann jedoch auch die Hauptmenge oder Gesamtmenge an Keton IV und Hydrazid V, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, unter Reaktionsbedingungen in das Reakti- onsgefäß eintragen oder eine der Komponenten IV oder V vorlegen und die Haupt¬ menge der anderen Komponente im Verlauf der Umsetzung zuführen. Die Isolierung der Verbindung Il aus der Reaktionsmischung kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Sofern die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wurde, wird man in der Regel die Reaktionsmischung einengen und/oder abkühlen und/oder ein Fällungsmittel zugeben. Geeignete Fällungsmittel sind Lösungsmittel, in welchen sich die Verbindung Il zumindest bei Temperaturen unterhalb 25 "C nicht oder nur in begrenztem Ausmaß löst. Hierzu zählen insbesondere aliphatische und cycloaliphati- sche Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Petrolether, Me¬ thanol, Ethanol, Alkylbenzole und dergleichen. Der Fällung/Kristallisation können sich weitere Reinigungsmaßnahmen anschließen. Wird die Umsetzung wie bevorzugt in einem Alkohol, insbesondere in Methanol oder Ethanol oder in einem Alkylbenzol durchgeführt, ist in der Regel die Zugabe eines Fällungsmittels nicht erforderlich.

Die hier beschriebene Umsetzung des Ketons IV mit dem Hydrazid V liefert die Verbin¬ dungen Il in hoher Ausbeute von in der Regel wenigstens 80 % und häufig wenigstens 95 %, bezogen auf die Verbindung II, und sehr hohen Reinheiten von häufig wenigs¬ tens 90 % und insbesondere wenigstens 95 %, ohne dass aufwendige Kristallisations¬ oder sonstige Reinigungsmaßnahmen erforderlich sind. Daher kann auf eine Isolierung der Verbindung Il aus der Reaktionsmischung verzichtet werden.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft daher ein Verfahren, bei der man in einem ersten Schritt das Hydrazon-Derivat der Formel Il durch Umsetzung von Keton IV mit dem Hydrazid V herstellt und anschließend die Verbindung Il ohne Isolie¬ rung mit der Anilinverbindung III umsetzt. Hierzu kann es von Vorteil sein, wenn man einen Teil oder die Gesamtmenge des zur Herstellung des Hydrazons Il verwendeten Lösungsmittels entfernt und durch ein anderes Lösungsmittel substituiert. Insbesonde¬ re wird man jedoch die Umsetzung des Hydrazons Il mit dem Anilin III in dem zur Her¬ stellung des Hydrazons Il verwendeten Lösungsmittel durchführen.

Die zur Herstellung des Hydrazons Il eingesetzten Ketone IV und Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus dem Stand der Technik, z. B. aus WO 00/18714, JP 4168826 und WO 03/091203 bekannt.

Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Erläuterung der Erfindung und sind nicht einschränkend zu verstehen.

Die angegebenen Reinheiten und Isomerenverhältnisse wurde mittels Hochdruckflüs¬ sigchromatographie (HPLC) über die Flächenverhältnisse der jeweiligen Peaks be¬ stimmt.

Im Zusammenhang mit den NMR-Spektren steht s für ein Singulett, d für ein Dublett und t für ein Triplett. MS steht für Massenspektrum und IR für IR-Spektrum. Beispiel 1 : Herstellung des Hydrazons der Formel II, worin R Methoxy bedeutet, R1 für 3-CF3 und R2 für 4-CN steht

Variante A: 18,8 g (0,21 mol) Methylcarbazat (HN-NH-C(O)-OCH3) und 57,8 g (0,20 mol) 3-Trifluormethylphenyl-4-cyanobenzylketon (Verbindung IV mit R1 = 3-CF3 und R2 = 4-CN) wurden in 700 ml Methanol bei 20 0C gelöst. Anschließend gab man 2 ml kon¬ zentrierte Schwefelsäure zu, rührte 2 Tage bei 20 0C und isolierte den ausgefallenen Feststoff. Dieser wurde mit 100 ml Methanol gewaschen und im Trockenschrank bei 50 0C / 10 mbar getrocknet. Man erhielt auf diese Weise 62,6 g (entsprechend einer Ausbeute von 86,7 % der Theorie) des Hydrazons Il {R1 = 3-CF3, R2 = 4-CN} mit einer Reinheit (HPLC) von 99,6 %.

Schmelzpunkt: 171 0C MS (El): m/e = 361 (M+-Ion) IR: 2245 cm"1 (CN); 1704 cm"1 (C=O) 1H-NMR (DMSO): δ/ppm = 3,8 (s, 3H); 4,5 (s, 2H); 7,4 (d, 2H); 7,64 (t, 1 H); 7,7 (d, 1 H), 7,8 (d, 2H); 8,0 (d, 1 H); 8,15 (s, 1 H); 10,95 (s, 1 H) 13C-NMR (DMSO): δ/ppm = 31 ,77 (t); 52,19 (q); 109,30 (s); 118,64 (s); 122,51 (d); 124,01(s; Kopplungskonst. C/F: 272,3 Hz); 125,30 (d); 129,16 (d, 2C); 129,24 (s); 129,61 (d); 130.25 (d); 132,51 (d, 2C); 138,07 (s); 142,11 (s); 146,45 (s); 154,58 (s)

Variante B: 7,3 g (0,025 mol) 3-Trifluormethylphenyl-4-cyanobenzylketon und 2,4 g (0,025 mol) Methylcarbazat (97%ig) wurden in Gegenwart von 2,0 g Essigsäure in 50 g XyIoI 24 h bei 50 0C umgesetzt. Nach Abkühlen auf 20 0C wurde der ausgefallene Feststoff abge¬ trennt mit 10 g XyIoI gewaschen und im Trockenschrank bei 50 0C / 10 mbar getrock¬ net. Man erhielt auf diese Weise 8,0 g (entsprechend einer Ausbeute von 88,1 % der Theorie) des Hydrazons Il {R1 = 3-CF3, R2 = 4-CN} mit einer Reinheit (HPLC) von 99,9 %.

Beispiel 2: Herstellung der Verbindung I, worin R1 für 3-CF3 und R2 für 4-CN stehen und R3 4-OCF3 bedeutet

Variante A: In einem Reaktionsgefäß mit Destillationskolonne wurden 7,2 g (0,02 mol) des Hydra¬ zons aus Beispiel 1 und 3,9 g (0,022 mol) 4-Trifluormethoxyanilin in 100 g XyIoI zu¬ sammengegeben und die Mischung wurde zum Rückfluss erhitzt. Innerhalb 7 h wurden mit einem hohen Rücklaufverhältnis 80 g einer Mischung aus Methanol und XyIoI ab¬ destilliert. Man kühlte die Reaktionsmischung langsam auf 60 0C ab und gab bei dieser Temperatur 5 g Cyclohexan zu. Anschließend kühlte man die Mischung weiter auf 10 0C ab. Der ausgefallene Feststoff wurde abgetrennt, mit 10 g Cyclohexan gewa¬ schen und im Trockenschrank bei 80 0C / 10 mbar getrocknet. Man erhielt auf diese Weise 9,4 g der Titelverbindung (entsprechend einer Ausbeute von 92,2 % der Theo- rie) in Form eines Isomerengemischs mit einer Reinheit von 98,1 % (81 ,2 % E-Isomer und 16,9 % Z-Isomer).

Variante B: In einem Reaktionsgefäß mit Destillationskolonne wurden 21 ,6 g (0,06 mol) des Hydra- zons aus Beispiel 1 und 11 ,7g (0,066 mol) 4-Trifluormethoxyanilin in 300 g XyIoI zu¬ sammengegeben und die Mischung wurde zum Rückfluss erhitzt. Innerhalb 7 h wurden mit einem hohen Rücklaufverhältnis 12 g einer Mischung aus Methanol und XyIoI ab¬ destilliert. Zur Kristallisation des Produkts wurden weitere 234 g XyIoI abdestilliert. Man kühlte langsam auf 60 0C ab, gab bei dieser Temperatur 75 g Cyclohexan zu und kühl- te anschließend weiter auf 10 0C ab. Der ausgefallene Feststoff wurde abgetrennt, mit 30 g Cyclohexan gewaschen und im Trockenschrank bei 100 0C / 10 mbar getrocknet. Man erhielt auf diese Weise 28,0 g der Titelverbindung (entsprechend einer Ausbeute von 84,6 % der Theorie) in Form eines Isomerengemischs mit einer Reinheit von 91 ,5 % (77,4 % E-Isomer und 14,1 % Z-Isomer).