Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
METHOD OF PRODUCING A SODIUM SALT OF (2,6-DICHLOROPHENYL)AMIDE CARBOPENTOXYSULPHANILIC ACID
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2017/048156
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to the field of organic chemistry and medicine, and more particularly to a method of producing synthetic biologically active derivatives of carbopentoxysulphanilic acid. The present method of producing a sodium salt of (2,6-dichlorophenyl)amide carbopentoxysulphanilic acid, which includes synthesizing (2,6-dichlorophenyl)amide carbopentoxysulphanilic acid by mixing 2,6-dichloroaniline and pyridine, then adding carbopentoxysulphanilic acid chloride to the mixture, agitating the reaction mass in a medium acidified by a solution of hydrochloric acid, isolating the precipitate and washing and drying same, and also includes subsequently synthesizing a sodium salt of (2,6-dichlorophenyl)amide carbopentoxysulphanilic acid by mixing ethanol solutions of caustic soda and (2,6-dichlorophenyl)amide carbopentoxysulphanilic acid, agitating the resultant mixture, distilling off the ethanol and drying the precipitate, is characterized in that the reaction mass formed during the production of (2,6-dichlorophenyl)amide carbopentoxysulphanilic acid is agitated in a medium which is acidified with a solution of hydrochloric acid to pH 5-5.5, and the isolated precipitate may be washed with water acidified with a solution of hydrochloric acid to pH 5-5.5. This increases the yield of a sodium salt of (2,6-dichlorophenyl)amide carbopentoxysulphanilic acid to 70% (compared to a prior art yield of 32%) and also increases the purity of the target sodium salt.

Inventors:
TETS, Viktor Veniaminovich (ul. Lensoveta, 27 kv. 9, St.Petersburg 6, 196066, RU)
TETS, Georgy Viktorovich (ul. Pushkinskaya, 13 kv. 4, St.Petersburg 0, 191040, RU)
KRUTIKOV, Viktor Iosifovich (Suvorovsky pr, 61 kv. 20, St.Petersburg 5, 191015, RU)
Application Number:
RU2016/000624
Publication Date:
March 23, 2017
Filing Date:
September 13, 2016
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
TETS, Viktor Veniaminovich (ul. Lensoveta, 27 kv. 9, St.Petersburg 6, 196066, RU)
TETS, Georgy Viktorovich (ul. Pushkinskaya, 13 kv. 4, St.Petersburg 0, 191040, RU)
International Classes:
C07C317/32
Domestic Patent References:
WO2000034234A12000-06-15
Foreign References:
RU2452490C12012-06-10
US6417181B12002-07-09
Other References:
See also references of EP 3351530A4
Attorney, Agent or Firm:
TESLIUK, Tatiana Pavlovna (OOO "AIS poly-INFORM-patent", a/ya 146St.Petersburg, 7, 192007, RU)
Download PDF:
Claims:
Формула изобретения

1. Способ получения натриевой соли (2,6- дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, включающий синтез (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты путем смешивания 2,6- дихлоранилина и пиридина, последующего добавления к смеси хлорангидрида карбопентоксисульфаниловой кислоты, перемешивания реакционной массы в среде, подкисленной раствором соляной кислоты, выделения осадка, его промывки и высушивания, а также последующий синтез натриевой соли (2,6- дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты путем смешивания растворов в этиловом спирте едкого натра и (2,6- дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, перемешивания полученной смеси, отгонки этилового спирта и высушивания осадка, отл и ч аю щ и й с я те м , что реакционную массу при получении (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты перемешивают в среде, подкисленной раствором соляной кислоты до рН 5 - 5,5.

2. Способ по п. 1, отл и ч аю щ и й с я те м , что промывку выделенного осадка осуществляют водой, подкисленной раствором соляной кислоты до рН 5 - 5,5.

Description:
Способ получения натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты Область техники

Изобретение относится к области органической химии и медицины, а именно к способу получения синтетических биологически активных производных карбопентоксисульфаниловой кислоты, конкретно к способу получения натриевой соли (2,6- дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, которая имеет выраженную противовирусную активность, направленную, преимущественно, против различных вирусов семейства герпеса, и может быть использовано в медицине, ветеринарии и косметологии для профилактики и лечения заболеваний, связанных с семейством герпес-вирусов. Предшествующий уровень техники

Известен способ получения соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты путем четырехстадийного синтеза (см. RU 2452490 С1, опубл. 10.06.2012):

1 стадия

фенилизоцианат пентанол амиловый эфир карбаминовой кислоты

Осуществляют синтез амилового эфира карбаминовой кислоты. Фенилизоцианат (1 1 ,5 г - 0,096 моль) перемешивают с пентанолом (амиловым спиртом) (8,5 г - 0,096 моль), реакционная масса разогревается, затем через 1 час смесь затвердевает в виде бесцветных кристаллов. Выход амилового эфира карбаминовой кислоты - около 100%.

2 стадия

хл оран гидрид

карбопентоксисульфаниловой кислоты

Осуществляют синтез хлорангидрида карбопентоксисульфаниловой кислоты. К хлорсульфоновой кислоте ( 17,5 г - 0, 150 моль), нагретой до 30°С, при перемешивнии медленно добавляют амиловый эфир фенилкарбаминовой кислоты (2,07 г - 0,010 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 35 °С. Затем медленно нагревают смесь до 50 °С и выдерживают ее при температуре 50-55 °С в течении 2 часов. Полученную сульфомассу при перемешивании выливают на лед, поддерживая температуру не выше 20 °С. Осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой до рН фильтрата 7, сушат на воздухе, а затем в эксикаторе. Выход хлорангидрида карбопентоксисульфаниловой кислоты около 100%. 3 стадия

(2,6-дихлорфенил)амид карбо- пентокси сульфаниловой кислоты

Осуществляют синтез (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты. К смеси 2,6-дихлоранилина (2,2 г - 0,0136 моль) и пиридина (3,23 г - 0,0406 моль) при температуре 85 °С порциями добавляют хлорангидрид карбопентоксисульфаниловой кислоты (6,2 г - 0,0203 моль), в течение 45 мин перемешивают реакционную массу при температуре 80 °С. После этого к массе добавляют 20 мл горячей воды, подкисляют смесь соляной кислотой до рН 3-4 и охлаждают до комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой до исчезновения запаха пиридина и высушивают. После перекристаллизации выход (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты около 40%. 4 стадия

(2,6-дихлорфени)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты натриевая соль

Осуществляют синтез конечного продукта - натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты. В 5 мл этилового спирта (С2Н5ОН) растворяют 0,232 г едкого натра (NaOH), а в 30 мл этилового спирта (С 2 Н 5 ОН) растворяют 2,5 г (2,6- дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты. Затем смешивают два раствора и перемешивают 20 минут, после чего отгоняют этиловый спирт под вакуумом. Оставшийся осадок сушат. Выход продукта составил 2,1 г. (80%). В результате реализации способа получают натриевую соль (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты.

Недостатком данного способа, принятого в качестве прототипа настоящего изобретения, является невысокий общий выход конечного продукта - натриевой соли (2,6- дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, который не превышает 32%, т.к. выходы промежуточных и конечного продуктов на отдельных стадиях составляют 100, 100, 40 и 80% соответственно. Таким образом, общий выход натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты не превышает 32%.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является повышение выхода и чистоты целевой натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты.

Согласно изобретению, в способе получения натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, включающем синтез (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты путем смешивания 2,6- дихлоранилина и пиридина, последующего добавления к смеси хлорангидрида карбопентоксисульфаниловой кислоты, перемешивания реакционной массы в среде, подкисленной раствором соляной кислоты, выделения осадка, его промывки и высушивания, а также последующий синтез натриевой соли (2,6- дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты путем смешивания растворов в этиловом спирте едкого натра и (2,6- дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, перемешивания полученной смеси, отгонки этилового спирта и высушивания осадка; реакционную массу при получении (2,6- дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты перемешивают в среде, подкисленной раствором соляной кислоты до рН 5 - 5,5. В результате получают натриевую соль (2,6- дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты общей форм лы:

При использовании заявляемого способа получения натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты ее выход возрос до 56 % (для сравнения, в прототипе выход составляет 32%), благодаря созданию среды с рН 5 - 5,5 при получении (2,6- дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, соответствующей константе диссоциации реакционной массы, при которой вещество более полно выпадает в осадок.

Преимущественно, промывку выделенного осадка могут осуществлять водой, подкисленной раствором соляной кислоты до рН 5 - 5,5. Это обеспечивает полную очистку продукта от избытка пиридина, избыток соляной кислоты при этом успешно удаляется при последующей кристаллизации.

Заявителю не известны какие-либо источники информации, в которых бы содержались сведения об идентичных технических решениях, что позволяет сделать вывод о соответствии заявленного изобретения критерию «Новизна» («N»).

Благодаря реализации заявленного технического решения достигается технический результат, состоящий в повышении выхода и чистоты целевой натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты.

Заявителем не выявлены какие-либо источники информации, содержащие сведения о влиянии отличительных признаков изобретения на достигаемый вследствие их реализации технический результат. Это, по мнению заявителя, свидетельствует о соответствии данного технического решения условию патентоспособности «Изобретательский уровень» («IS»). Краткое описание чертежей

В дальнейшем изобретение поясняется подробным описанием примеров его осуществления со ссылками на чертежи, на которых представлены:

На фиг.1 - представлен спектр протонного магнитного резонанса натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты.

На фиг.2 - представлен ультрафиолетовый спектр натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты.

На фиг.З - представлен инфракрасный спектр натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты.

Лучший вариант осуществления изобретения Получение натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты заявленным способом поясняется примером.

Фенилизоцианат (11,5 г - 0,096 моль) перемешивали с пентанолом (амиловым спиртом) (8,5 г - 0,096 моль), реакционную массу разогревали, затем через 1 час смесь затвердела в виде бесцветных кристаллов. Получили амиловый эфир карбаминовой кислоты, выход - около 100%.

К хлорсульфоновой кислоте (17,5 г - 0,150 моль), нагретой до 30°С, при перемешивнии медленно добавляли амиловый эфир фенилкарбаминовой кислоты (2,07 г - 0,010 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 35 °С. Затем медленно нагревали смесь до 50 °С и выдерживали ее при температуре 50-55 °С в течении 2 часов. Полученную сульфомассу при перемешивании выливали на лед, поддерживая температуру не выше 20 °С. Осадок отфильтровывали, промывали ледяной водой до рН фильтрата 7, сушили на воздухе, а затем в эксикаторе. Получили хлорангидрида карбопентоксисульфаниловой кислоты, выход - около 100%.

К смеси 2,6-дихлоранилина (2,2 г - 0,0136 моль) и пиридина

(3,23 г - 0,0406 моль) при температуре 85 °С порциями добавляли хлорангидрид карбопентоксисульфаниловой кислоты (6,2 г - 0,0203 моль), в течение 45 мин перемешивали реакционную массу при температуре 80 °С. После этого к массе добавляли 20 мл горячей воды, подкисляли смесь соляной кислотой до рН 5-5,5 и охлаждали до комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой, подкисленной раствором соляной кислоты до рН 5 - 5,5, до исчезновения запаха пиридина и высушивали. После перекристаллизации получили (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, выход составил 4,4 г - 70%.

Далее в 5 мл этилового спирта (С 2 Н 5 ОН) растворяли 0,232 г едкого натра (NaOH), а в 30 мл этилового спирта (С2Н5ОН) растворяли 4,4 г (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты. Затем смешивали два раствора и перемешивали 20 минут, после чего отгоняли этиловый спирт под вакуумом. Оставшийся осадок сушили. Получили конечный продукт - натриевую соль (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, выход продукта составил 3,6 г - 80%.

Выходы промежуточных и конечного продуктов на отдельных стадиях составили 100, 100, 70 и 80% соответственно. Таким образом, общий выход натриевой соли (2,6- дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты составил 56%.

Индивидуальность целевого продукта доказана методом тонкослойной хроматографии на пластинках Silufol UV-254, элюент четыреххлористый углерод - изопропанол = 2:1. Примеси не обнаружены.

Структура синтезированного продукта доказана методом протонного магнитного резонанса (ПМР), ультрафиолетовой (УФ) и инфракрасной (ИК) спектроскопии. Характерными сигналами в спектре ПМР являются синглет ΝΗ-группы в области 9.7 миллионных долей (м.д.), мультиплет в области 6.5+7.5 м.д. (фиг. 1).

Ультрафиолетовый спектр поглощения полученного раствора в области от 200 до 380 нм имеет максимум 247±2 нм с плечом (275 ± 2 нм) (Фиг. 2).

Характерные полосы поглощения в ИК спектре представлены на Фиг. 3 (колебания связи С-Н в области 3600 см" \ NH в области 2900 см * \ С=О - 1700 см "1 ).

Промышленная применимость

Для реализации изобретения используются известные материалы и оборудование, что обусловливает, по мнению заявителя, соответствие изобретения критерию «Промышленная применимость» («IA»).