Verfahren zur Herstellung von (S, S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.01nonan Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (S, S)-8-Benzyl- 2,8-diazabicyclo [4. 3. O] nonan [(S, S)-Benzylpyrrolopiperidin] der Formel (S, S)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan (unterschiedliche Ansichten) im folgenden auch als (S, S)-Benzylpyrrolopiperidin bezeichnet, durch Enantiomeren- trennung eines Gemisches von (S, 0] nonan und (R, R)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan. (S, S)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo- [4.3.0] nonan stellt ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung des (S, S)-2,8- diazabicyclo [4.3.0] nonan dar : das seinerseits für die Herstellung des Antibiotikums Moxifloxacin (INN) verwendet wird :

1-Cyclopropyl-7-([S,([S, S]-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8- methoxy-4-oxo-3-chinoloncarbonsäure (Moxifloxacin).

In der EP-A-0 350 733 ist die Herstellung des racemischen cis- (S, S/R, R)-8-Benzyl- 2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonans beschrieben.

Die EP-A-0 550 903 beschreibt verschiedene Verfahren zur Enantiomerentrennung des racemischen cis- (S, S/R, R)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonans mit D- (-)- bzw. L- (+)-Weinsäure (Beispiel A). Diese Verfahren werden in Dimethylformamid (DMF) als Lösungsmittel durchgeführt, worin das Racemat gelöst wird. So fällt z. B. gemäß Methode V nach Zugabe einer Lösung von 0,5 Äquivalenten L- (+)-Weinsäure in DMF zu einer Lösung von einem Äquivalent des cis-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo- [4.3.0] nonan-Racemats in DMF das (R, R)-Benzylpyrrolopiperidin-L-Tartrat aus. In einem zweiten Schritt wird durch weitere Zugabe von 0,5 Äquivalenten L- (+)-Wein- säure das gewünschte (S, S)-Benzylpyrrolopiperidin-L- (+)-Tartrat ausgefällt, an- schließend aus Ethanol/Wasser reinkristallisiert. Das Tartrat wird schließlich mit Basen in das freie Amin überführt. Dieses Verfahren ist jedoch im Hinblick auf die vorliegende Aufgabenstellung nachteilig, da es die vorherige Abtrennung des nicht gewünschten R, R-Enantiomers, d. h. eine zusätzliche Operation erfordert. Die Methode I Beispiels A der EP-A-0 550 903 beschreibt ein Verfahren zur En- antiomerentrennung des racemischen cis- (S, S/R, R)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo- [4.3.0] nonans mit D- (-)-Weinsäure in DMF. Zwar wird hier das S, S-Enantiomer zuerst ausgefällt, eine Anwendung dieses Verfahrens im industriellen Maßstab ver- bietet sich jedoch aufgrund des hohen Preises der unnatürlichen D- (-)-Weinsäure.

Das in den Verfahren zur Enantiomerentrennung der EP-A-0 550 903 verwendete Lösungsmittel DMF weist jedoch verschiedene Nachteile auf. Gemäß Römpp Lexikon Chemie Version 1.3, Stuttgart/New York : Georg Thieme Verlag 1997, Stichwort"Dimethylformamid", wird DMF leicht durch die Haut resorbiert, wirkt stark haut-und schleimhautreizend und Leber-und Nierenschäden sind möglich. Der MAK-Wert (Maximale Arbeitsplatzkonzentration) beträgt daher nur 10 ppm, was besondere Schutzmaßnahmen erfordert, die zu erhöhten Herstellungskosten führen.

Daher bestand der Wunsch nach einem Verfahren zur Herstellung des (S, S)-8-Ben- zyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan, daß den Einsatz problematischer Lösungsmittel vermeidet. Des weiteren sollte ein solches Verfahren möglichst hohe Ausbeuten ergeben, um Substanzverluste zu vermeiden und möglichst wenig Stufen aufweisen.

Dem Erfinder gelang es aufgrund intensiver Untersuchungen überraschend ein neues Verfahren zur Herstellung von (S, S)-Benzylpyrrolopiperidin zu entwickeln, mit dem die Enantiomerentrennung eines Gemisches von (S, S)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo- [4.3.0] nonan und (R, R)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4. 3. 0] nonan in hohen Ausbeuten in unbedenklichen Lösungsmitteln gelingt.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von (S, S)-8- Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan, das die Umsetzung eines Gemisches von (S, 0] nonan und (R, R)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo- [4.3.0] nonan mit L- (+)-Weinsäure in einem Alkohol/Wasser-Gemisch umfaßt : N N Benzylpyrrolopiperidin Enantiomerengemisch L-(+)-Weinsäure Alkohol/Wasser H H WNXx L-(+)-Weinsäure H H

Das erfindungsgemäß eingesetzte Gemisch von (S, S)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo- [4. 3. 0] nonan und (R, R)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan umfaßt beliebige Mischungen des S, S- und R, R-Enantiomers. Bevorzugt beträgt das Verhältnis S, S- zum R, R-Isomeren von 99 : 1 bis 40 : 60, besonders bevorzugt 99 : 1 bis 50 : 50 ganz besonders bevorzugt 99 : 1 bis 60 : 40 (bezogen auf die molaren Mengen).

Das im Verfahren der Erfindung verwendete Alkohol/Wasser-Lösungsmittel-Ge- misch, in dem die Bildung des (S, S)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4 : 3. 0] nonan-L- (+)- tartrats durchgeführt wird, ist zweckmäßig ein Lösungsmittelmischung, die min- destens 40 Volumen-%, bevorzugt mindestens 50 Volumen-% einer Mischung von mindestens einem Alkohol und Wasser, bezogen auf das Gesamtvolumen des einge- setzten Lösungsmittels enthält.

In dem erfindungsgemäß verwendeten Alkohol/Wasser-Lösungsmittel-Gemisch können neben Alkohol und Wasser weitere Lösungsmittel in einer Menge von bis zu 60 Vol.-%, bevorzugt bis zu 50 Vol.-% vorhanden sein.

Das Volumen-Verhältnis Alkohol zu Wasser liegt zweckmäßig in einem Bereich von 4 : 1 bis 20 : 1, bevorzugt in einem Volumen-Verhältnis von etwa 5 (Alkohol) zu 1 (Wasser).

Die erfindungsgemäß im Lösungsmittelgemisch verwendeten Alkohole sind bevor- zugt ein oder mehrere aliphatische, geradkettige oder verzweigtkettige, primäre, sekundäre oder tertiäre (C2-C8)-Alkohole. Diese werden beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sek.- Butanol, iso-Butanol, Isoamylalkohol und Octanol. Bevorzugt ist die Verwendung von n-, sek-oder iso-Butanol und Ethanol. Ganz besonders bevorzugt sind n- Butanol, iso-Butanol und Ethanol.

Lösungsmittel, die in dem erfindungsgemäß verwendeten Alkohol/Wasser-Lösungs- mittel-Gemisch neben Alkohol und Wasser als weitere Lösungsmittel mit bis zu 60 Vol.-% (bezogen auf die Gesamtlösungsmittelmenge), bevorzugt bis zu 50 Vol.-% vorliegen können, werden beispielsweise ausgewählt aus Toluol, Xylol, Cyclohexan, Essigester, Methyl-tert.-butylether etc., wobei Toluol bevorzugt ist. Im Hinblick auf eine der oben beschriebenen Aufgabenstellungen der vorliegenden Erfindung sollten dabei wesentliche Mengen ökologisch bedenklicher Lösungsmittel, wie z. B. DMF ausgeschlossen sein und sind bevorzugt nicht vorhanden.

Wenn das Verhältnis vom S, S- zum R, R-Isomeren im erfindungsgemäß eingesetzten Gemisch von (S, S)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan und (R, R)-8-Benzyl-2,8- diazabicyclo [4.3.0] nonan von 99 : 1 bis 60 : 40 (bezogen auf die molaren Mengen) beträgt, ist die Verwendung von Ethanol als Alkohol bevorzugt. Besonders bevorzugt wird dabei ein Alkohol/Wasser-Lösungsmittelgemisch, daß nur Ethanol und Wasser, zweckmäßig in einem Volumenverhältnis von 75 : 25 bis 95 : 5, bevorzugt 80 : 20 bis 85 : 15 enthält.

Wenn das Verhältnis vom S, S- zum R, R-Isomeren im erfindungsgemäß eingesetzten Gemisch von (S, 0] nonan und (R, R)-8-Benzyl-2,8-

diazabicyclo [4.3.0] nonan etwa 50 : 50 (bezogen auf die molaren Mengen) beträgt, d. h., daß praktisch das racemische Gemisch verwendet wird, ist die Verwendung von Butanol als Alkohol bevorzugt. Besonders bevorzugt wird dabei ein Alkohol/Wasser- Lösungsmittelgemisch, daß aus Butanol (n-Butanol, sek.-Butanol oder iso-Butanol) und Wasser, zweckmäßig in einem Volumenverhältnis Butanol : Wasser von 4 : 1 bis 20 : 1, bevorzugt in einem Volumen-Verhältnis von etwa 5 : 1, wahlweise unter Zusatz von bis zu 60 Vol.-% Toluol besteht. Ganz besonders bevorzugt ist dabei ein Alkohol/Wasser-Lösungsmittelgemisch, daß nur aus Butanol (n-Butanol, sek.- Butanol oder iso-Butanol) und Wasser, zweckmäßig in einem Volumenverhältnis Butanol : Wasser von 4 : 1 bis 20 : 1, bevorzugt in einem Volumen-Verhältnis von etwa 5 zu 1 besteht. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ka das erfindungsgemäß eingesetzte Gemisch von (S, S)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo- [4.3.0] nonan und (R, R)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan, das ein Verhältnis vom S, S- zum R, R-Isomeren von etwa 50 : 50 (bezogen auf die molaren Mengen) aufweist, in einem aus Ethanol, Toluol und Wasser bestehenden Lösungsmittelge- misch umgesetzt werden, das mindestens 40 Vol.-% und maximal 60 Vol.-% Toluol enthält.

Die Lösemittelvolumen liegen für die Tartratherstellung zweckmäßig im Bereich von 2-8 Liter des erfindungsgemäß verwendeten Alkohol/Wasser-Lösungsmittel- gemischs bezogen auf 1 kg des Gemisches von (S, S)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo- [4.3.0] nonan und (R, R)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan, bevorzugt bei 2 bis 4 Liter, besonders bevorzugt bei etwa 3 Liter pro 1 kg des Gemisches von (S, S)-8- Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan und (R, R)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0]- nonan.

Die L- (+)-Weinsäure wird im allgemeinen im Falle der Verwendung von racemi- schem Benzylpyrrolopiperidin als Einsatzmaterial zweckmäßig in einer Menge von 0,4 Aquivalenten bis 1 Äquivalent, bevorzugt mit 0,7 bis 0,85 Äquivalenten bezogen auf 1 Äquivalent des racemischen Benzylpyrrolopiperidins eingesetzt.

Im Falle der Verwendung eines Gemisches von (S, S)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo- [4.3.0] nonan und (R, R)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan im molaren Ver- hältnis von 99 : 1 zu 60 : 40 und bevorzugt bei Verwendung von Ethanol als Alkohol wird L- (+)-Weinsäure zweckmäßig in einer Menge von 0,8 Äquivalenten bis 1 Äqui- valent, bevorzugt mit 0,9 bis 1 Äquivalent bezogen auf 1 Äquivalent des Gemisches von (S, S)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan und (R, R)-8-Benzyl-2,8-diazabi- cyclo [4.3.0] nonan eingesetzt.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Gemisch von (S, S)-8- Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan und (R, R)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0]- nonan im Alkohol gelöst und eine Lösung der L- (+)-Weinsäure in Wasser hinzu- gegeben. Wahlweise kann das Gemisch von (S, S)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo- [4. 3. 0] nonan und (R, R)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan auch in einer Mi- schung des Alkohols und des weiteren Lösungsmittels gelöst werden und dann eine Lösung der L- (+)-Weinsäure in Wasser hinzugegeben werden. Es ist auch möglich andere Dosierungsformen bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zu wählen, wie z. B. die Zugabe fester L- (+)-Weinsäure zu einer Lösung des Enantio- merengemisches in dem Alkohol/Wasser-Lösungsmittelgemischs oder das Zusammengeben einer Lösung des Enantiomerengemisches in einem Alkohol/Was- ser-Lösungsmittelgemisch und einer Lösung der L- (+)-Weinsäure in einem Alko- hol/Wasser-Lösungsmittelgemisch.

Die Reaktionstemperaturen liegen im Fall der Tartratherstellung in Abhängigkeit von der Wahl des Alkohol/Wasser-Lösungsmittel-Gemisches, in einem Bereich von 20°C bis 110°C, bevorzugt von 45°C bis 100°C.

Die Dauer der Umsetzung liegt zweckmäßig zwischen 1 Minute und I Stunde bevor- zugt zwischen 5 Minuten und 20 Minuten.

Bevorzugt erfolgt nach der Umsetzung des Gemisches von (S, S)-8-Benzyl-2,8-diaza- bicyclo [4. 3. 0] nonan und (R, R)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan mit der L- (+)-

Weinsäure eine Animpfung mit (S, S)-Benzylpyrrolopiperidin-L- (+)-tartrat, bevor- zugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 110°C, besonders bevorzugt bei 40°C bis 60°C. Unter diesen Bedingungen findet bereits die Kristallisation des (S, S)-8- Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan-L- (+)-tartrates statt. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird abhängig vom gegebenen Lösungsmittelgemisch und der Kon- zentration des gebildeten Tartrates zweckmäßig in einem Temperaturbereich von 0 bis 30°C, bevorzugt bei Raumtemperatur (25°C) nachgerührt.

In einer weiteren Ausführungsform kann das bei der Umsetzung des Gemisches von (S, S)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan und (R, R)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo- [4.3.0] nonan mit L- (+)-Weinsäure hergestellte (S, S)-8-Benzyl-2,8-diazabicyclo- [4.3.0] nonan-L- (+)-tartrat durch Umkristallisieren aus einem Alkohol/Wasser-Ge- misch weiter gereinigt werden. Der Alkohol ist dabei bevorzugt mindestens ein ali- phatischer Alkohol, der besonders bevorzugt aus n-, sek-, iso-Butanol und Ethanol ausgewählt wird.

Das Volumen-Verhältnis Alkohol zu Wasser im Falle der Umkristallisation liegt be- vorzugt in einem Bereich von 95 : 5 bis 80 : 20.

Das Volumen-Verhältnis Alkohol zu Wasser im Fall der Umkristallisation liegt für Ethanol bevorzugt in einem Bereich von 95 : 5 bis 80 : 20 besonders bevorzugt bei etwa 85 zu 15, sowie für Butanol bevorzugt in einem Bereich von 4 : 1 bis 20 : 1, besonders bevorzugt in einem Bereich von 5 : 1 bis 10 : 1.

Die Lösemittelvolumen für die Umkristallisation liegen zweckmäßig im Bereich von etwa 2 bis 12 Liter, bevorzugt 2,5 bis 11, besonders bevorzugt 4 bis 9 Liter Alkohol/Wasser, für Ethanol bevorzugt 2,5 bis 11 Liter Ethanol/Wasser bzw. für Butanol bevorzugt 7-12 Liter Butanol/Wasser, jeweils auf 1 kg (S, S)-8-Benzyl-2,8- diazabicyclo- [4. 3. 0] nonan-L- (+)-tartrat. Besonders bevorzugt sind 4-6 Liter Ethanol/Wasser bzw. 8-9 Liter Butanol/Wasser auf 1 kg (S, S)-8-Benzyl-2,8-diaza- bicyclo- [4.3.0] nonan-L- (+)-tartrat.

Die Temperaturen liegen für den Lösungsvorgang bei der Umkristallisation in Ab- hängigkeit von der Wahl des Gemisches Alkohol/Wasser in einem Bereich von 70°C bis 120°C, bevorzugt bei 78°C bis 100°C.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird bei der Umkristallisation mit (S, S)-8- Benzyl-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan-L- (+)-tartrat zweckmäßig in einem Tempera- turbereich von 70°C bis 120°C, bevorzugt bei 80°C bis 90°C angeimpft.

Das bei der erfindungsgemäß durchgeführten Reaktion erhaltene (S, S)-8-Benzyl-2,8- diazabicyclo [4.3.0] nonan-L- (+)-tartrat wird ggf. nach Umkristallisation in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Base (n) in das freie (S, S)-8-Benzyl-2,8- diazabicyclo [4.3.0] nonan überführt (s. z. B. EP-A-0550903, Beispiel A, Methode 1).

Aus diesem kann dann z. B. durch Hydrierung in an sich bekannter Weise das (S, S)- 2,8-Diazabicyclo [4.3.0] nonan erhalten werden (s. z. B. EP-A-0 350 733, Beispiel K).

Beispiel 1 (S,S)-Benzylpyrrolopiperidin-Tartrat

x L- (+)-Weinsäure 10 g (46,2 mmol) Benzylpyrrolopiperidin werden in 25 mL 1-Butanol gelöst und auf 100°C erhitzt. Es wird eine Lösung von 5,5 g (37 mmol) L- (+)-Weinsäure in 5 mL Wasser zugegeben und 5 min bei 100°C gerührt. Die Heizung wird entfernt, bei 48°C wird die Lösung mit (S, S)-Benzylpyrrolopiperidintartrat angeimpft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Butanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 45°C zu 8,6 g (S, S)- Benzylpyrrolopiperidin-tartrat (Hydrat), 95,7 % ee (ee = enantiomeric excess ; Enantiomerenüberschuß) getrocknet.

Nach Trocknung bei 80°C über Phosphorpentoxid werden 7,6 g (S, S)-Benzyl- pyrrolopiperidin-tartrat erhalten.

Ausbeute : 44,9 % Beispiel 2 (S,S)-Benzylpyrrolopiperidin-Tartrat x L- (+)-Weinsäure

100 g (462 mmol) Benzylpyrrolopiperidin werden in 250 mL 1-Butanol gelöst. Bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 55 g (370 mmol) L- (+)-Weinsäure in 50 mL Wasser zugegeben, wobei sich die Lösung auf ca. 46°C erwärmt. Die Lösung wird mit (S, S)-Benzylpyrrolopiperidin-tartrat angeimpft und über Nacht bei Raumtempe- ratur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit 50 mL Butanol/ Wasser 5 : 1 gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 45°C zu 82,9g (S, S)- Benzylpyrrolopiperidin-tartrat (Hydrat), 94,3 % ee getrocknet.

Nach Trocknung bei 80°C über Phosphorpentoxid werden 76,2 g (S, S)-Benzyl- pyrrolopiperidin-tartrat erhalten.

Ausbeute : 43,8 % Beispiel 3 Analog Beispiel 1 wurden Versuche in folgenden Lösungsmitteln durchgeführt, wo- bei die L- (+)-Weinsäure in Wasser gelöst zu einer Lösung des racemischen Benzyl- pyrrolopiperidin in den organischen Lösungsmitteln gegeben wurde : Lösemittelgemisch Ausbeute (% d. Th.) Enantiomeren- (Volumenverhältnis) Überschuß sek.-Butanol/Wasser (5 : 1) 43,7 % 92,4 % ee SS i-Butanol/Wasser (5 : 1) 44,9 % 96,0 % ee SS Isoamylalkohol/Wasser (5 : 1) 35,5 % 95,4 % ee SS Octanol/Wasser (5 : 1) 41,1 % 89,9 % ee SS Butanol/Toluol/Wasser (5 : 5 : 1) 41,1 % 94,3 % ee SS Toluol/Ethanol/Wasser (5 : 5 : 1) 36,9 % 93,2 % ee SS Beispiel 4 (S,S)-Benzylpyrrolopiperidin-Tartrat

x L- (+)-Weinsäure 8 g (37,0 mmol) (S, S)-Benzylpyrrolopiperidin, 2 g (9,2 mmol) (R, R)-Benzylpyrrolo- piperidin und 6,2 g (41,3 mmol) L- (+)-Weinsäure werden in 88 mL Ethanol/Wasser (85 : 15/Vol. Nol.) gelöst und auf Rückflußtemperatur (ca. 78°C) erhitzt. Es wird 5 min bei dieser Temperatur gerührt, die Heizung wird entfernt, bei ca. 45°C wird die Lösung mit (S, S)-Benzylpyrrolopiperidin-L- (+)-tartrat angeimpft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit 15 mL Ethanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 75°C zu 12,9 g (S, S)-Benzyl- pyrrolopiperidin-tartrat 9, 8,2 % ee (ee =enantiomeric excess ; Enantiomerenüber- schuß) getrocknet.

Ausbeute : 94,4 % bezogen auf eingesetztes (S, S)-Benzylpyrrolopiperidin Beispiel 5 (S, S)-Benzylpyrrolopiperidin-Tartrat x L- (+)-Weinsäure 6 g (27,8 mmol) (S, S)-Benzylpyrrolopiperidin, 4 g (18,4 mmol) (R, R)-Benzyl- pyrrolopiperidin und 5,5g (36,6 mmol) L- (+)-Weinsäure werden in 88 mL Ethanol/

Wasser (85 : 15/Vol./Vol.) gelöst und auf Rückflußtemperatur (ca. 78°C) erhitzt. Es wird 5 min bei dieser Temperatur gerührt, die Heizung wird entfernt, bei ca. 45°C wird die Lösung mit (S, S)-Benzylpyrrolopiperidin-L- (+)-tartrat angeimpft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit 15 mL Ethanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 75°C zu 10,0 g (S, S)-Benzylpyrrolopiperidin-tartrat 96,9 % ee (ee = enantiomeric excess ; Enantio- merenüberschuß) getrocknet.

Ausbeute : 98,1 % bezogen auf eingesetztes (S, S)-Benzylpyrrolopiperidin Beispiel 6 (S, S)-Benzylpyrrolopiperidin-Tartrat (Umkristallisation) x L- (+)-Weinsäure 10 g des Kristallisats aus Beispiel 1 wurden in 80 mL 1-Butanol/Wasser (10 : 1/ Vol./Vol.) bei Siedetemperatur gelöst. Das Heizbad wurde entfernt, bei ca. 88°C wurde angeimpft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt, mit wenig Butanol gewaschen und bei 45°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 9,9 g, 99,6 % ee Beispiel7 (S,S)-Benzylpyrrolopiperidin-Tartrat

x L- (+)-Weinsäure 10 g des Kristallisats aus Beispiel 1 wurden in 52 mL Ethanol/Wasser (85 : 15/ Vol./Vol.) bei Siedetemperatur gelöst. Das Heizbad wurde entfernt, bei ca. 55°C wurde angeimpft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt, mit wenig Ethanol gewaschen und bei 45°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 9,9 g, 99,6 % ee Beispiel 8 (S, S)-Benzylpyrrolopiperidin 40 g des Kristallisats aus Beispiel 5 wurden in 125 ml Wasser gelöst, mit 125 ml Toluol verrührt und mit 20 ml konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Die Toluolphase wurde abgetrennt und im Vakuum zu 23,0 g eingeengt. Das Rohprodukt wurde im Vakuum destilliert.

Ausbeute : 20,8 g Sdp. : 104°C/0,1 mbar