Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Steroiden, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Steroiden, deren durchschnittliche Partikelgröße in einem vorgegebenen Bereich liegen und deren maximale Partikelgröße einen vorgegebenen Wert nicht überschreiten, nach diesem Verfahren erhältliche Steroidkristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen, insbesondere low dose Formulierungen.

Die meisten Steroide werden aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert. Bei einer konventionellen Kühlungs-oder Verdrängungskristallisation entsteht ein grobkörniges Kristallisat. Um die insbesondere bei Low Dose Formulierungen erforderliche Homogenität der Wirkstoffverteilung (CUT) und Dissolutionkinetik zu erreichen, wird dieses Kristallisat nach traditioneller Technologie in einer Strahlmühle mikronisiert. Dabei werden durchschnittliche Korngrößen von 1.5 bis 5 um erreicht. Es erfolgt eine enorme Vergrößerung, aber auch eine thermodynamische Aktivierung der Oberfläche durch partielle Amorphisierung bzw. durch erhebliche Störungen in der Gitterstruktur. Mit dieser Verfahrensweise sind eine Reihe von Nachteilen verbunden, die in der Literatur (Thibert and Tawashhi :, Micronization of pharmaceutical Solids ; MML-Series, Volume 1, Ch99, 328-347) beschrieben sind und auch bei steroidalen Wirkstoffen unterschiedlich stark ausgeprägt sein können : Durch die partielle Amorphisierung wird der Wirkstoff chemisch destabilisiert. In Wechselwirkung mit den Hilfsstoffen im Arzneimittel wird die chemische Dekomposition verstärkt. Es liegt eine instabil physikalische Struktur durch Rekristallisation des amorphen Anteiles vor. Dies führt zu Verschlechterungen der Dissolutioneigenschaften und Veränderungen in der Partikelgröße während der Lagerung des Wirkstoffes, aber auch in der Arzneifertigware. Während der Mikronisierung kommt es zu Agglomeratbildungen und Verkrustungen, die zu einem

unerwünschten Grobkornanteil im Mikronisat führen. Durch Mikronisierung läßt sich die Korngröße nur in sehr engen Grenzen gezielt beeinflussen. Eine Absenkung des Mahldruckes führt zwar zu einer geringfügigen Erhöhung der durchschnittlichen Partikelgröße, aber auch zu einem unerwünschten Anstieg ihrer Streubreite. Für die Funktion der Mühle ist jedoch ein gewisser Mindestdruck unbedingt erforderlich.

Für eine gezielte Herstellung physikalisch und chemisch stabiler steroidaler Wirkstoffe mit einer an die jeweilige Dosierung angepassten Partikelgrößenverteilung ist die Mikronisierung als Verfahren nur bedingt geeignet. Das gleiche gilt für alternative Verfahren wie etwa die Herstellung mikrofeiner Wirkstoffe aus überkritischen Gasen (Steckel at al. : Micronizing of <BR> <BR> <BR> steroids for pulmonary delivery by supercritical corbon dioxide,/nt Journal of Pharmaceutics 152 (1997) 99-110). Diese Verfahren sind technologisch sehr anspruchsvoll und apparativ wegen der hohen Drücke sehr aufwendig. Die Sprühtrocknung (Wendel at a/. :, An Overview of Spray-Drying Applications, Pharmaceutical Technology', Oct 1997, 124-156) ist ebenfalls geeignet, mikrofeine Partikel zu erzeugen, aber auch hier besteht die Gefahr der Erzeugung instabiler amorpher oder teilkristalliner Strukturen.

Aus der Literatur ist bekannt, dass feine Körnungen durch Fällungen aus stark übersättigten Lösungen oder mit hoher Rührerdrehzahl erzeugt werden können. (B. Yu. Shekunov at al. : 'Crystallization process in pharmaceutical technology and drug delivery design, Journal of Crystal Growth 211 (2000) 122-136 ; Halasz-Peterfi at al. : Formation of Micropartikles of pharmaceuticals by homogeneus nucleation, lndustrial Crystallization, 1999, 1-11 ; Affonso at al. : Microcrystallization Methods for Aspirin, Joumal of Pharmaceutical Sciences, oct. 1971, 1572-1574).

In US-A-3, 226,389 wird eine entsprechende Methode zur Erzeugung von Mikrokristallen durch rasche Kühlung und intensive Durchmischung beschrieben. Diese Kristallisate weisen jedoch oftmals eine große Streubreite auf und enthalten grobkörnige Agglomerate. Auch ist durch das komplexe Wechselspiel von Übersättigung, primärer und sekundärer Keimbildung und Kristallwachstum bzw. Agglomeratbildung die gezielte Erzeugung einer bestimmten Partikelgrößenverteilung nur schwer möglich.

Eine weitere Möglichkeit definierte Kornspektren mikrofeiner Steroidkristalle unabhängig von einer mechanischen Prozedur zu erzeugen wird in WO-A-92/08730 beschrieben. Dort wird aus einem ternären Gemisch, bestehend aus einem hydrophilen und lipophilen Lösungsmittels sowie einem Surfactanten durch Kühlung ein Kristallisat erzeugt. Diese ist zwar feiner als das Ausgangsmaterial jedoch für viele Anforderungen der Low Dose Formulierungen noch zu grob und es bestehen die gleichen o. g. Nachteile, die ein Kristallisieren aus stark übersättigten

Lösungen naturgemäß mit sich bringt. Hinzu kommt, dass eine Verunreinigung des Wirkstoffs mit Surfactanten in Kauf genommen werden muß.

In EP 0 522 700 wird die zum Stand des Wissens der Kristallisationstechnik gehörende Möglichkeit beschrieben, auf vorhandene Startkristalle durch weitere definierte Abkühlung und Erwärmung eines Teilstromes, der in den Kristallisationsprozess rückgeführt wird, ein Kristallwachstum zu erreichen. Hierbei wird jedoch in erster Linie eine Kornvergröberung auf Korngrößen weit oberhalb 100, um erzielt, um Filtrations-und Waschprozesse zur Erzielung höherer Reinheiten zu verbessern.

Der Einflusse der Partikelgröße und Form auf den CUT-Wert in festen Arzneiformen wurden für sphärische Partikel in M. C. R. Johnson, Particle size distribution of the activ ingredient for solid dosage forms of low dosage'Pharmaceutica Acta Helvetiae, 546-559, Vol. 47, 1972 und unter Berücksichtigung anderer Formen in P. Guitard at al., Maximale zulässige <BR> <BR> <BR> Partikelgro'ßenverteilung von Wirkstoffen für feste Arzneiformen in niedriger Dosierung'; Pharm. lnd. 36, Nr. 4 (1974) beschrieben. Aus den dort aufgeführten Beziehungen können die maximalen Partikelabmessungen bezogen auf die jeweilige Dosis berechnet werden.

Die Dissolutionkinetik ist ein weiterer wichtiger Parameter zur Bewertung der meist schlecht wasserlöslichen steroidalen Mikrokristalle.

Die pharmazeutische Eignung muß stets durch entsprechende standardisierte Tests nachgewiesen werden. Das gleiche gilt für die Stabilität der Mikrokristalle als Wirkstoff und im Arzneimittel.

Eine Kritik aller aufgeführten Verfahren zur Erzeugung von Mikrokristallen in Suspensionen für Low Dose Formulierungen besteht in der Isolierung und Trocknung. Es ist sehr problematisch derartige feinkörnige, feuchte Kristalliate zu trocknen, ohne die Korngrößenverteilung zu beeinträchtigen.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zum Herstellen von Steroidkristallen bereitzustellen, das nicht die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile aufweist und mit dem insbesondere Kristalle erhältlich sind, die die Anforderungen an low dose Formulierungen erfüllen.

Erfindungsgemäß wird dies erreicht durch ein Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Steroiden, deren durchschnittliche Partikelgröße in einem vorgegebenen Bereich liegen und deren maximale Partikelgröße einen vorgegebenen Wert nicht überschreiten, wobei eine übersättigte Lösung des Steroids während der Kristallisation einem Naßmahlen mittels einer

Vorrichtung zum Naßmahlen unterzogen wird, wodurch eine Primärkornsuspension erhalten wird.

Unter dem Ausdruck"Steroid"werden natürlich vorkommende und synthetische Verbindungen verstanden, denen als Gerüst des (partiell) hydrierten Cyclopenta [a] phenanthrens zugrunde liegt. Beispiel eines Steroids ist 11ß- {4- [ (Ethylaminocarbonyl) oximinomethyl] phenyl}-17ß- methoxy-17a-methoxymethyl-estra-4, 9-dien-3-on (nachfolgend als J956 bezeichnet), anhand dem beispielhaft die vorliegende Erfindung erläutert wird.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es in überraschender Weise möglich, Kristalle zu erhalten, die ausreichend stabil sind und hinsichtlich der Parameter ihrer Partikelgrößenverteilung den pharmazeutischen Anforderungen bezüglich Homogenität der Wirkstoffverteilung (CUT) und Dissolutionskinetik für low dose Formulierungen eingestellt und somit gerecht werden können. Des weiteren kann eine für die jeweilige Dosis geeignete Korngrößenverteilung mit hoher Zielgenauigkeit und Reproduzierbarkeit hergestellt werden.

Ferner kann das erfindungsgemäße Verfahren in einfacher, schneller und kostengünstiger Weise durchgeführt werden. Die Steroidkristalle können vorteilhafterweise ohne Beeinträchtigung ihrer Korngrößenverteilung aus Suspension isoliert und getrocknet werden.

Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die Figuren näher erläutert, wobei Fig. 1 und 2 die Entwicklung der Korngröße beim erfindungsgemäßen Kristallisationsverfahren zeigen.

Vorzugsweise beträgt die durchschnittliche Partikelgröße 1 um bis 25 um, insbesondere 7 um bis 15 um. Die maximale Partikelgröße überschreitet vorzugsweise nicht 100 um, insbesondere 80 um. Der Ausdruck"maximale Partikelgröße"bedeutet dabei, daß kein Teilchen größer als der angegebene Wert ist. Innerhalb dieser Grenzen der durchschnittlichen Partikelgröße und der maximalen Partikelgröße ist es in günstiger Weise möglich, die Partikelgrößenverteilung so zu wählen, daß sie den pharmazeutischen Anforderungen bezüglich CUT und Dissolutionskinetik für low dose Formulierungen entspricht.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird eine übersättigte Lösung eines Steroids eingesetzt. Die Lösung enthält als Gelöstes das Steroid, das in einem Lösungsmittel dafür gelöst ist. Als Lösungsmittel werden auch Gemische verschiedener Lösungsmittel verstanden. Eine im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte übersättigte Lösung, die beispielsweise durch Unterkühlung hergestellt werden kann, enthält mehr gelösten Stoff als sie in ihrem thermischen Gleichgewicht aufweisen dürfte. Es können im erfindungsgemäßen Verfahren übersättigte Lösungen eingesetzt werden, in denen Keime spontan gebildet werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens enthält die übersättigte Lösung 1 Gew.-% bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 5 Gew.-% bis 35 Gew.-%, des Steroids, bezogen auf die übersättigte Lösung. Mit diesen übersättigten Lösungen können die vorstehend beschriebenen Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens in besonders günstiger Weise erreicht werden.

Die Herstellung der übersättigten Lösungen kann in üblicher Weise erfolgen. Vorzugsweise wird die übersättigte Lösung hergestellt durch Auflösen des Steroids in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb des Siedepunkts und nachfolgendem Abkühlen auf eine Temperatur oberhalb des Gefrierpunkts der Lösung. Wird für das erfindungsgemäße Verfahren das Steroid J956 Ethylacetat als Lösungsmittel für die übersättigte Lösung eingesetzt, kann das Erwärme auf beispielsweise etwa 70°C erfolgen, bis das Steroid im Ethylacetat klar gelöst ist.

Das Abkühlen kann während 10 Minuten bis 1 Stunde, insbesondere 15 Minuten bis 30 Minuten, auf etwa 35°C erfolgen. Der Fachmann kann durch einfache Tests aufgrund vorstehender Angaben die Parameter zur Herstellung einer übersättigten Lösung mit einem anderen Lösungsmittel als Ethylacetat und einem anderen Steroid als J956 ohne weiteres ermitteln.

Günstigerweise wird die Kristallisation in einem Gefäß durchgeführt, das einen Rührer aufweist.

Beispiel dafür sind die für technische Anwendungen an sich bekannten Kristallisatoren.

Im erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt während der Kristallisation ein Naßmahlen mittels einer Vorrichtung zum Naßmahlen. Die Kristallisation aus der übersättigten Lösung kann einsetzen, nachdem mit dem Naßmahlen begonnen wurde. Geeignete Vorrichtungen für den Schritt des Naßmahlen sind Dispergierwerkzeuge und Homogenisatoren, wie Rotor-Stator- Werkzeuge, Rührwerksmühlen, Walzenstühle und Kolloidmühlen.

Die erfindungsgemäße Herstellung der Kristalle erfolgt, wie bereits vorstehend beschrieben, durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, in dem in der Startphase der Kristallisation, entweder kurz nachdem die Kristallisation begonnen hat oder bevor sie begonnen hat, zusätzlich zum konventionellen Rührwerk ein Naßmahlen mittels einer Vorrichtung zum Naßmahlen, insbesondere eines Rotor-Stator-Werkzeugs oder einer Kolloidmühle, durchgeführt wird. Diese Vorrichtung zum Naßmahlen kann direkt als zusätzliches Rührwerk im Kristallisationsgefäß oder in einer Umiaufschleife des Kristallisators eingesetzt werden. Der Einsatz in einer Umiaufschleife ist günstig, da die Vorrichtung zum Naßmahlen gleichzeitig ais Förderaggregat wirkt. Wird ein Rotor-Stator-Werkzeug verwendet, so kann die Rotorumfangsgeschwindigkeit 10 m/s bis 50 m/s, vorzugsweise 20 m/s bis 40 m/s betragen. Durch den durch das Naßmahlen, insbesondere den Rotor-Stator, bewirkten

zusätzlichen Energieeintrag wird eine sehr hohe sekundäre Keimbildungsrate erzeugt und dadurch das Kristallwachstum stark eingeschränkt. Zusätzlich werden sich evtl. bildende Agglomerate im engen Scherspalt zerschlagen. Somit wird ein feines Primärkorn erzeugt, dessen durchschnittliche Partikelgröße je nach eingestellter Übersättigung und Rotorumfangsgeschwindigkeit zwischen 3 Mm und 25 um beträgt und dessen maximale Partikelgröße 25 um bis 80 um nicht übersteigt. Diese Partikelparameter können für low dose Formulierungen bereits ausreichend sein.

Um entsprechend den pharmazeutischen Anforderungen auch gröbere Körnungen mit definierter Partikelgrößenverteilung mit entsprechender Zielgenauigkeit und hoher Reproduzierbarkeit herstellen zu können, wird die Primärkornsuspension vorzugsweise einem oszillatorischen Temperaturprofil unterworfen. Hierzu wird die erzeugte feine Primärkornsuspension auf eine Temperatur T", unterhalb der Löslichkeitsgrenze der Primärkörner in der Suspension erwärmt und nachfolgend langsam auf eine Temperatur Tmin, die oberhalb des Gefrierpunkts der Suspension liegt, abgekühlt. Beim Aufwärmvorgang wird die Feinkornfraktion der Primärkornsuspension aufgelöst und bei einem anschließenden Kühlvorgang auf die vorhandene Grobkornfraktion aufkristallisiert. Hierdurch ergibt sich eine definierte Verschiebung der Partikelgrößenverteilung zum gröberen Bereich. Vorzugsweise wird Tmax so gewählt, daß 10 Gew. -% bis 95 Gew.-%, insbesondere 20 Gew.-% bis 50 Gew. -%, ganz besonders etwa 30 Gew.-% der Primärkörner im Lösungsmittel aufgelöst werden. Der Anteil der aufzulösenden Menge der Primärkörner wird in Abhängigkeit von der vorgegebenen Körnung gewählt, die wiederum durch die Art der low dose Formulierung bestimmt ist. Wird ein hoher Anteil der Primärkörner aufgelöst, wird eine gröbere Körnung erhalten.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Tin so gewählt, daß die aufgelösten Primärkörner im wesentlichen wieder kristallisieren.

Günstigerweise sollten, um die Verluste an Steroiden gering zu halten, nahezu alle der aufgelösten Primärkörner an den noch verbleibenden Primärkörnern kristallisieren.

Vorzugsweise erfolgt das Abkühlen von Tmax auf Tmin während 1 Minute bis 10 Stunden, insbesondere während 0,5 Stunden bis 2 Stunden.

Die Abkühlflanke des Temperaturprofils sollte dabei so gesteuert werden, daß die erneute Keimbildung möglichst gering gehalten wird. Die Schrittweite dieser Vergröberung ist abhängig von dem im Heizzyklus aufgelösten Mengenanteil des Kristallisates, welcher wiederum von Lage der beiden Temperaturen TmaX und Tmin in bezug auf die Löslichkeitsgrenze und von der Feststoffkonzentration der Suspension bestimmt ist. Dieser Heiz-Kühlzyklus kann so oft wiederholt werden, vorzugsweise 1 bis 20 mal, bis die gewünschte Partikelgrößenverteilung erreicht wird. Steuerparameter sind dabei Tmax. Tm, n und die Anzahl der Zyklen. Je geringer die

gewünschte Vergröberung, um so geringer sollte Tma, gewählt werden. Somit kann man sich in kleinen Schritten der gewünschten Endkörnung annähern. Der Verlauf des aufgelösten Anteils des Kristallisates in den Heizperioden wird dabei so dimensioniert, daß der maximale Partikeldurchmesser nur noch in sehr geringem Maße zunimmt und die Vergröberung im Bereich der feineren Partikeln stattfindet. So wird beispielsweise bei Auflösung und Rekristallisieren von 40% der aus einer 20 Gew%-igen Essigesterlösung auskristallisierten J956-Menge der durchschnittliche Partikeldurchmesser (X50) von 4.9 um auf 7. 8 um erhöht, während die Vergrößerung der maximalen Korngröße (X100) kaum meßbar ist. Dies bedeutet, daß die Partikelgrößenverteilung bei Wachstum ihres Durchschnittwertes (X50) deutlich enger wird. Bezüglich der pharmazeutischen Verwendung, insbesondere für die Erzielung entsprechender CUT-Werte und Dissolutionseigenschaften, ist dieser Effekt besonders vorteilhaft.

ErFindungsgemäß kann durch entsprechende Wahl des Werkzeuges und der Prozessbedingungen durch diese Kombination zweier Prozesse ein sehr feines und enges Kornspektrum gewonnen werden, da durch den überlagerten Kristallisationsprozess der für Mahlprozesse oftmals typische hohe Feinkornanteil reduziert wird. Die maximale Korngröße kann sehr kleingehalten werden, da die Agglomeratbildung weitgehend vermieden wird.

Nach der Durchführung des oszillatorischen Temperaturprofils kann die erhaltene Kristallsuspension filtriert und mit einem Lösungsmittel gewaschen werden, indem das Steroid nur in geringen Mengen von beispielsweise weniger als 1 Gew.-% löslich ist. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Methyl-tert.-butylether, Hexan, Heptan, Wasser oder Gemische von zwei oder mehreren dieser. Dadurch wird beim anschließenden Trocknungsprozeß, der vorteilhafterweise direkt in der Filtrationseinheit durch ein Trocknungsgas oder im Vakuum erfolgt, eine Brückenbildung und Agglomeration der Partikel vermieden.

Die Trocknung kann durch Konvektions-oder Vakuumtrocknung in ruhender oder bewegter Schüttung erfolgen.

Wenn eine konventionelle Filtration und Trocknung schwer möglich ist und zu einer Beeinträchtigung der bei der Kristallisation erzeugten Partikelgrößenverteilung führt, wie beispielsweise im Falle sehr feiner Körnungen, kann alternativ der filtrierte und gewaschene Filterkuchen mit einer Suspendierfiüssigkeit mit sehr geringer Löslichkeit für das Steroid, beispielsweise weniger als 1 Gew.-%, vorzugsweise Wasser, aufgeschlämmt werden. Die erhaltene Suspension kann über Sprühtrocknung in die getrocknete feste Form des Steroids überführt werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin Steroidkristalle, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich sind. Zur Durchführung des Verfahrens wird auf die vorstehenden Ausführungen, in denen das erfindungsgemäße Verfahren im Detail beschrieben wurde, verwiesen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Formulierungen, die die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Steroidkristalle aufweisen.

Ein Beispiel einer geeigneten Kapselrezeptur ist in Tabelle 1 angegeben : Tab 1 : Zusammensetzung einer geeigneten Kapselrezeptur der Dosierung 1 mg J956 Substanz Menge J956, mikrokristallin 1, 000 mg mikrokristalline Cellulose 102, 480 mg Magnesiumstearat 0,520 mg Hartgelatinekapsel, Größe 3 1 Stück Kapselfüllmasse 104, 000 mg

In Tabelle 2 ist ein Beispiel einer geeigneten Tablettenrezeptur angegeben : Tab 2 : Zusammensetzung einer geeigneten Tablettenrezeptur der Dosierung 1 mg J956 Kern : J956, mikrokristallin 1,00 mg Laktose-Monohydrat 33,8 mg Maisstärke 18, 0 mg Maltodextrin (10 % in Wasser) 6,0 mg Na-Carboxymethylstärke 0,6 mg Glycerol-Monobehenat 0,6 mg Hülle : Hydroxypropylmethylcellulose 1.125 mg Talkum 0. 225 mg Titandioxid 0. 625 mg Eisenoxid, Pigment gelb 0.020 mg Eisenoxid, Pigment rot 0.005 mg Ein wesentliches Ergebnis der Erfindung besteht darin, daß Mikrokristalle der Steroide erhältlich sind, die chemisch deutlich stabiler sind als bisher bekannte Mikronisate, da sie zum einen eine

geringere spezifische Oberfläche und zum anderen eine durch den erfindungsgemäßen Kristallisationsprozeß ungestörte und hochkristalline Oberfläche aufweisen.

Ein weiteres Ergebnis ist, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Mikrokristalle der Steroide bezüglich ihrer Korngrößenverteilung und Löslichkeitseigenschaften den pharmazeutischen Anforderungen der Arzneifertigware bezüglich CUT und Dissolution entsprechen.

Am Beispiel der 1 mg Kapsel und 1 mg Tablette (vergleiche vorstehend) konnte gezeigt werden, daß die erreichten Werte denen bei Verwendung von mikronisiertem Festkörper nicht nachstehen (Tab. 3, Tab. 4).

Tab 3 : J956 : Freisetzung aus 1 mg Kapseln mit mikrokistallinem Festkörper im vgl. zu Kapseln mit mikronisiertem Wirkstoff Testmedium : 0.3% SDS in Wasser, Paddle, 100 U/min Korndurchmesser (um) Freisetzung (%) X50 X100 0 min 10 min 20 min 30 min 45 min 3,4 25 0 90,7 97,3 98,1 99,9 5,2 30 0 89,8 93,5 93,4 95,6 6, 6 43 0 93, 2 95, 9 96, 7 96, 8 8,7 43 0 93,5 96,7 98,5 99,7 14,1 87 0 90,2 95,3 96,0 96,3 Mikronisat 0 92, 1 94, 3 94, 6 94, 9 Tab 4 : J956 : Schwankungsbreite der CUT-Werte 1 mg Kapsel mit mikrokristallinem Festkörper im Vergleich zu Kapseln mit mikronisiertem Wirkstoff Korndurchmesser (pm) X50 X100 Konfidenz RSD (%) intervall (%) 3, 4 25 2, 23 3, 56 5, 2 30 1, 20 2, 08 6, 6 43 1, 08 1, 57 8, 7 43 0, 93 1, 38 14,1 87 1,77 2,50 Mikronisat 1,72 2,56

Tab 5 : J956 : Freisetzung aus 1 mg Tablette mit mikrokistallinem Festkörper im vgi. zu Tabletten mikronisiertem Wirkstoff Testmedium : 0.3% SDS in Wasser, Paddle, 100 U/min Korndurchmesser (um) Freisetzung (%) X50 X100 0 min 10 min 20 min 30 min 45 min 10, 6 73 0 73, 7 90, 3 91, 85 96, 6 Mikronisat 0 92, 1 94, 3 94, 6 94, 9

Tab 6 : J956 : Schwankungsbreite der CUT-Werte 1 mg Tablette mit mikrokristallinem Festkörper im Vergleich zurTablette mit mikronisiertem Wirkstoff Korndurchmesser (µm) X50 X100 Knfidenz RSD(%) intervall(%) 10,6 73 1,16 1,70 Mikronisat 1,72 2,56

Ein weiteres wichtiges Resultat ist, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zielgenau und mit hoher Reproduzierbarkeit die pharmazeutisch erforderliche Korngrößenverteilung der Steroide erzeugt werden kann. In Fig. 1 und 2 ist die Entwicklung der Korngröße im Kristallisationsverfahren dargestellt. Dabei ist von Vorteil, daß sich die Streuung der Partikelgrößenverteilung deutlich vermindert und trotz Vervielfachung der durchschnittlichen Korngröße die maximale Korngröße deutlich weniger zunimmt. Dies unterstützt die Erzielung guter CUT-Werte auch in low dose Formulierungen.

Weiter wurde erreicht, daß die in Suspension erzeugte Korngrößenverteilung auch im getrockneten Festkörper erhalten bleibt.

Tab. 7 : Korngrößenverteilung vor und nach Trocknung X10 X50 X90 X100 Suspension* 2, 62 10, 4 24 73 nach Trocknung auf Filter 2, 7 10, 61 24 73 X10 X50 X90 X100 Suspension** 2, 11 8, 6 19 51 nach Sprühtrocknung 2, 25 8, 03 17 43

*) Suspension J956 in Ethylacetat mit 14 Gew.-% Mikrokristalle J956 **) Suspension J956 in Wasser/Ehanol (90/10 w/w) mit 10 Gew.-% Mikrokristalle J956 Zur Ermittlung der experimentellen Daten wurden folgende Meßverfahren eingesetzt : Korngrößenverteilung : Sympatec HELOS (H0445), Trockendispergiersystem (RODOS), Druck 2 bar.

Content Uniformity Test Gehaltsbestimmung entsprechend USP/Ph. Eur. an Einzelkapseln nach Ausspülen durch HPLC mit externer Kalibrierung Säule : LiChrospher 5 Su RP-18 encapped, 150 x 3 mm Eluent : Acetonitril / Wasser = 45 / 55 Fluß : 1 ml/min Detektion UV (272 nm) Wirkstofffreisetzung Wirkstofffreisetzung in 1000 mL Wasser mit 0,3 % Natriumdodecylsulfat, 100 U/min Gehaltsbestimmung durch HPLC mit externer Kalibrierung Säule : LiChrospher 5 Eu RP-18 encapped, 150 x 3 mm Eluent Acetonitril/Wasser = 45/55 Fluß : 1 ml/min Detektion UV (272 nm) Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne sie aber darauf zu beschränken.

Beispiel 1 In einem Glasreaktor mit Ankerrührer und Heiz/Kühldoppelmantei werden 250 g J956 in 1100 ml Ethylacetat bei 70°C klar gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 30 min auf 35°C gekühit. Es wird ein Rotor-Stator Dispergierwerkzeug (Ultra Turrax, T25 basic, mit S25N-25F) eingebracht und mit einer Drehzahl von 12000-18000 U/min betrieben. Nach 2-5 min setzt Kristallisation ein.

Der Ultra Turrax wird noch weitere 10 min betrieben und dann abgestellt.

Die erhaltene Startsuspension wird auf 55°C aufgeheizt und anschließend innerhalb von 1h 20 min auf 20°C gekühlt. Dieser Prozess wird noch zweimal wiederholt.

Anschließend wird über eine Fritte filtriert und mit 500 mi kaltem MTBE gewaschen.

Der Filterkuchen wird mit Luft trockengesaugt.

Es wurden Mikrokristalle mit folgender Partikelgrößenverteilung erhalten : Partikelgröße (um) X10 2, 62 X50 10, 4 X100 73 Beispiel 2 In einem Sulfierkolben mit Blattrührer und thermostatisiertem Hiez/Kühlbad werden 50 g J956 in 200 g Ethylacetat bei 70°C klar gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 15 min auf 35°C gekühlt.

Es wird ein Rotor-Stator Dispergierwerkzeug (Ultra Turrax, T25 basic, mit S25N-25F) eingebracht und mit einer Drehzahl von 12000-16000 U/min betrieben. Nach 2 min setzt Kristallisation ein. Der Ultra Turrax wird noch weitere 10 min betrieben und dann abgestellt.

Die erhaltene Startsuspension wird auf 50°C aufgeheizt und anschließend innerhalb von 1 h auf 20°C gekühlt. Dieser Prozess wird noch zweimal wiederholt.

Anschließend wird die Suspension über eine Fritte filtriert und mit 100 mi MtBE gewaschen. Der Filterkuchen wird mit 1000 ml Wasser sehr gründlich gewaschen und anschließend in 300 g Wasser aufgeschlämmt. Die Suspension wird unter folgenden Bedingungen in einem Laborsprühtrockner mit Zweistoffdüse (2 mm) (QVF/Yamato) sprühgetrocknet Trocknungsgas Eintrittstemperatur : 170°C Trocknungsgas-Austrittstemperatur : 60'C Durchsatz Trocknungsgas : 0. 23 m3/min Sprühdüse (d= 2 mm) : 2.5 bar Feed : 8-10 min Im Abscheidefilter des Sprühtrockners wurden Mikrokristalle mit folgender Korngrößenverteilung erhalten Partikelgröße (pm X10 1, 75 X50 6, 04 X100 36

Beispiel 3 In einem Glasreaktor mit Ankerrührer und Heiz/Kühidoppelmantel werden 270 g J956 in 1200 ml Ethylacetat bei 75°C klar gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 30 min auf 38°C gekühlt.

Die Lösung wird vom Kristallisator-Bodenauslauf über ein externes Rotor-Stator Dispergierwerkzeug (IKA-Labor-Pilot 2000/4 mit DR-Modul) zurück in den Kristallisator gefahren. Das Dispergierwerkzeug wird mit einer Drehzahl 9000 U/min betrieben. Nach 2-5 min setzt Kristallisation ein. Das Dispergierwerkzeug wird noch weitere 10 min betrieben und dann abgestellt.

Die erhaltene Primärkornsuspension wird zweimal auf 50°C aufgeheizt und anschließend innerhalb von 1 h 20 min auf 20°C gekühlt. Dieser Prozess wird noch zweimal wiederholt.

Anschließend wird über eine Fritte filtriert und mit 500 ml kaltem MTBE gewaschen.

Der Filterkuchen wird mit Luft trockengesaugt.

Es wurden Mikrokristalle mit folgender Partikelgrößenverteilung erhalten : Partikelgrö#e(µm) Primärkorn Ende X10 4 x50 9 13 X100 61 73 Beispiel 4 In einem Glasreaktor mit Ankerrührer und Heiz/Kühidoppelmantel werden 270 g J956 in 1200 mi Ethylacetat bei 75°C klar gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 30 min auf 26°C gekühit. Die Lösung wird vom Kristallisator-Bodenauslauf über eine externe gekühlte Kolloidmühle (IKA- Labor-Pilot 2000/4 mit Kolloidmühlenmodut) zurück in den Kristallisator gefahren. Das

Dispergierwerkzeug wird mit einer Drehzahl 8900 U/min betrieben. Nach 30 sec setzt bei 36°C Kristallisation ein. Die Kolloidmühle wird noch weitere 10 min betrieben, die Suspension beprobt und dann abgestellt.

Die erhaltene Primärkornsuspension wird anschließend auf 55°C aufgeheizt und anschließend innerhalb von 2h auf 20°C gekühlt.

Anschließend wird über eine Fritte filtriert und mit 500 ml kaltem MTBE gewaschen.

Der Filterkuchen wird mit Luft trockengesaugt.

Es wurden Mikrokristalle mit folgender Partikelgrößenverteilung erhalten : Partikelgröße (um) Primärkorn Ende X10 1. 2 1. 4 X50 3.4 5.4 X100 30 30 Beispiel 5 In einem Glaskolben werden 63 g Testosteronundekanoat in 130 ml Aceton gelöst und auf 18°C gekühlt. Es wird ein Rotor-Stator Dispergierwerkzeug (Ultra Turrax, T25 basic, mit S25N-25F) eingebracht und mit einer Drehzahl von 12000-16000 U/min betrieben. Nach 1 min setzt Kristallisation ein. Der Ultra Turrax wird noch weitere 10 min betrieben und dann abgestellt. Die Primärkornsuspension wird anschließend mit einem Zyklus auf 21°C aufgeheizt und danach innerhalb von 30 min auf 5°C abgekühlt. Die Suspension wird filtriert und mit Hexan gewaschen.

Der Filterkuchen wird mit Luft trockengesaugt.

Es wurden Mikrokristalle mit folgender Partikelgrößenverteilung erhalten : Partikelgröße (, um) Primärkorn (pm) 1. Zyklus (um) X10 17 X50 21 41 X99 100 100 X100 120 120

Beispiel 6 In einem Glaskolben werden 13 g Gestoden in 130 ml Essigester/Ethanol (2.3 % Vol)- Gemisch gelöst und auf 35°C gekühit. Es wird ein Rotor-Stator Dispergierwerkzeug (Ultra Turrax, T25 basic, mit S25N-25F) eingebracht und mit einer Drehzahl von 22000 U/min betrieben. Nach 1 min setzt Kristallisation ein. Der Ultra Turrax wird noch weitere 10 min betrieben und dann abgestellt. Die Primärkornsuspension wird anschließend auf 45°C aufgeheizt und danach innerhalb von 30 min auf 15°C abgekühlt. Die Suspension wird filtriert und mit Hexan gewaschen.

Der Filterkuchen wird mit Luft trockengesaugt.

Es wurden Mikrokristalle mit folgender Partikelgrößenverteilung erhalten : Partikelgröße (, um) Primärkorn (µm) Ende (, um) Xi 4 8 X50 15 21 X99 51 51 X100 61 61 Beispiel 7 In einem Glaskolben werden 28 g Norethisteronacetat in 140 ml Methanol gelöst und auf 29°C gekühlt. Es wird ein Rotor-Stator Dispergierwerkzeug (Ultra Turrax, T25 basic, mit S25N-25F) eingebracht und mit einer Drehzahl von 22000 U/min betrieben. Nach 1 min setzt Kristallisation ein. Der Ultra Turrax wird noch weitere 10 min betrieben, die Suspension beprobt und dann abgestellt. Die Primärkornsuspension wird anschließend auf 34°C aufgeheizt und danach innerhalb von 1h, 15 min auf 5°C abgekühlt. Die Suspension wird filtriert und mit Hexan gewaschen.

Der Filterkuchen wird mit Luft trockengesaugt.

Es wurden Mikrokristalle mit folgender Partikelgrößenverteilung erhalten : Partikelgrö#e(µm) Primärkorn (um) Ende (µm) xio 4 8, 5 X50 14 30, 4 X99 55 87 X100 87 100

Beispiel 8 In einem Glaskolben werden 50 g Methyinortestosteron werden in 250 g Ethanol gelöst und auf 20°C gekühlt. Es wird ein Rotor-Stator Dispergierwerkzeug (Ultra Turrax, T25 basic, mit S25N- 25F) eingebracht und mit einer Drehzahl von 22000 U/min betrieben Gleichzeitig werden 375 mi Wasser zugegeben. Es setzt sofortige Kristallisation ein. Der Ultra Turrax wird noch weitere 10 min betrieben und dann abgestellt. Die Primärkornsuspension wird anschließend auf 21°C abgekühlt. Die Suspension wird filtriert und mit Wasser gewaschen, in Wasser zu einer 10% igen Suspension aufgeschlämmt und sprühgetrocknet Es wurden Mikrokristalle mit folgender Partikelgrößenverteilung erhalten : Partikelgröße (pm) Kristallsusp. (um) Sprühtrocknung X10 1. 32 1. 36 X50 3. 96 3. 94 X99 14 14 X100 18 18 Beispiel 9 Herstellung von Hartgelatinekapseln mit mikrokristallinem J-956 : Substanz Menge Carbamat J-956, mikrokristallin 1,000 mg Mikrokristalline Cellulose 102,480 mg Magnesiumstearat 0,520 mg Hartgelatinekapsel, Größe 3 1 Stück Kapselfüllmasse 104, 000 mg

Das mikrokristalline J-956 wird in einem geeignetem Mischer (z. B. Containermischer) mit der mikrokristallinen Cellulose gemischt. Das Magnesiumstearat wird zugegeben und nochmals gemischt. Die Abwesenheit von Wasser in den Geräten ist zu prüfen.

Die Mischung wird mit einer geeigneten Kapselfüllmaschine (z. B. Harro Höflinger, KFMIIIC) in Hartgelatinekapseln Größe 3 abgefülit.

Beispiel 10 Herstellung von Weichgelatinekapseln mit Testosteronundekanoat

Kapselfüllqut : 1. Testosteronundekanoat, mikrokristallin 40,000 mg 2. Ölsäure 210, 000 mg Kapselhülle : 3. Propylenglykol 22,53 mg 4. Glycerol 85 % 28, 66 mg 5. Gelatine 101, 37 mg 6. Titandioxid 1, 42 mg 7. Eisenoxidgelb 0, 11 mg Das Testosteronundekanoat ist in der Ölsäure zu lösen. Die Lösung wird in Weichkapseln Gr. 5 oval abgefüllt.

Beispiel 11 Herstellung von Tabletten mit Norethisteronacetat 8. Norethisteronacetat, mikrokristallin Ph Eur. 1, 000 mg 9. Lactose-Monohydrat Ph. Eur. 82, 000 mg 10. Kartoffelstärke Ph. Eur. + 36, 450 mg Zusatzforderung 11. Gelatine Ph. Eur. 1, 350 mg 12. Talkum Ph. Eur. 5, 400 mg 13. Magnesiumstearat Ph. Eur. 0,700 mg 14. Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) Ph. Eur. 2,700 mg 15. Gereinigtes Wasser 5,400 mg als 4,0 % Trocknungsverlust

Das mikrokristalline Norethisteronacetat wird mit Lactose und Kartoffelstärke in einem Wirbelschichtgranulator mit einer wäßrigen Gelatinelösung granuliert. Das Granulat wird mit Magnesiumstearat und Talkum gemischt und auf Rundläuferpressen zu Tabletten einer Masse von 135 mg verpresst.