Phenyloxazolidinonverbindungen, insbesondere 4-Amidino-phenyl- oxazolidinonverbindungen, sind beispielsweise bekannt aus WO 01/40201 A1, EP 0 623 615 A1 und EP 0 741 133 A1. Die dort beschriebenen Verbindungen hemmen insbesondere die Bindung von Fibrinogen, Fibronectin und des von-Willebrand-Faktors an den Fibrinogenrezeptor der Blutplättchen (Glykoprotein llb/Illa) als auch die Bindung derselben und weiterer adhäsiver Proteine, wie Vitronectin, Kollagen und Laminin, an die entsprechenden Rezeptoren auf der Oberfläche verschiedener Zelltypen.

Durch Blockade der Glycoprotein llb/Illa-Rezeptoren hemmen sie die Metastasierung, d. h. die Ausbreitung von Tumorzellen und können daher beispielsweise in der Tumorbehandlung eingesetzt werden.

Wie beispielsweise in EP 0 623 615 A1 beschrieben, erfolgt die Herstellung der pharmakologisch aktiven Verbindungen, indem ein entsprechend substituiertes Anilin zunächst mit Glycidol zu 3-Phenylamino-propan-1, 2- diol und dieses anschließend mit einem Kohlensäurederivat zur Oxazolidinonverbindung umgesetzt wird. Die erhaltene Oxalzolidinonverbindung kann dann in weiteren Schritten zu dem jeweiligen pharmakologisch aktiven Oxalzolidinonderivat umgesetzt werden.

Die Reaktion ist nachfolgend dargestellt : Reaktion 1 Reaktion 2

Die Umsetzung des substituierten Anilins mit Glycidol (Reaktion 1) verläuft in organischen polaren oder unpolaren Lösungsmitteln sehr langsam oder überhaupt nicht. Sie wurde daher wird bisher in Wasser als Lösungsmittel durchgeführt. Doch auch in Wasser verläuft sie nicht zufriedenstellend.

Neben der erwünschten Reaktion laufen weitere Nebenreaktionen ab, so dass Glycidol im Verhältnis zu dem substituierten Anilin in einem fast zweifachen Überschuss eingesetzt werden muss. Trotz dieses Überschusses liegen die Ausbeuten, auch nach Optimierung der Reaktionsbedingungen wie Temperatur und Reaktionszeit, bezogen auf das substituierte Aminobenzonitril bestenfalls bei cirka 65 %, bezogen auf Glycidol sogar nur bei cirka 35 %. Somit gehen etwa zwei Drittel an Glycidol bei der Reaktion verloren. Dies ist schon deshalb unbefriedigend, weil Glycidol, insbesondere wenn chirales Glycidol eingesetzt wird, teuer ist.

Bei der Synthese vieler pharmakologisch interessanter Oxazolidinonverbindungen ist die Umsetzung von substituiertem Anilin mit Glycidol zu einem 3-Phenylamino-propan-1, 2-diol (Reaktion 1) die erste Stufe einer über viele Stufen verlaufenden Synthese. Beispielsweise sind bei der Herstellung von GPllb/llla-Antagonisten wie Gantofiban nach Umsetzung des Anilins mit Glycidol noch neun weitere Syntheseschritte erforderlich (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol 6, No 20,2425- 2430, (1996)). Die mit der unbefriedigenden Umsetzung des Anilinderivats mit Glycidol einhergehenden hohen Herstellkosten gehen hierdurch um ein Vielfaches multipliziert in die Herstellkosten des jeweiligen Endproduktes ein. Darüber hinaus müssen die sich aus der unbefriedigenden Reaktion ergebenden Produktverunreinigungen in weiteren zusätzlichen Schritten entfernt werden. Neben weiter erhöhten Kosten ergibt sich hierdurch auch ein deutlich höherer Zeitaufwand.

Viele Versuche die Reaktion zu verbessern erbrachten nicht das gewünschte Ergebnis. So ergab der Zusatz möglicher Katalysatoren (Proton-, Lewis-Säuren, Basen, Salze von oxophilen Metallkationen, Übergangsmetaliverbindungen) höchstens dieselben Ausbeuten wie ohne Zusatz, meistens jedoch schlechtere Ergebnisse. Oft war das Produkt stark verunreinigt. Auch bei Zugabe von Katalysatoren, die nach Literaturdaten bei Umsetzungen anderer Epoxide deutliche Verbesserungen bewirken, ergab sich keine Verbesserung. Als geeignet beschriebene Katalysatoren sind LiCl04, LiBF4, Mg (CI04) 2, NaCl04, CaCl2, ZnCl2, Zn (OS02CF3) 2, (M. Chini, P. Crotti, F. Macchia ; Tetrahedron Letters 31 (1990) 4661) sowie Li (OSO2CF3) 2, Sc (OSO2CF3) 2, (J. Auge, F. Leroy ; Tetrahedron Letters 37 (1996) 7715).

Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Synthese zur Verfügung zu stellen, das die oben beschriebenen Nachteile des bisherigen Verfahrens vermeidet. Insbesondere sollen hierdurch die Nebenreaktionen zurückgedrängt und die Ausbeute erhöht werden.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Ausbeute des Verfahrens und damit die Vollständigkeit der Umsetzung zum gewünschten Produkt erheblich verbessert ist, wenn das substituierte Anilin in der Reaktion als Lösungsmittel für das Glycidol eingesetzt wird. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Phenylamino- propan-1, 2-diolen durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Anilins mit Glycidol, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Glycidol gelöst in der Schmelze des substituierten Anilins umgesetzt wird.

Die Reaktion läuft in geschmolzenem substituiertem Anilin mindestens genauso schnell ab wie in Wasser. Dies ist schon deshalb erstaunlich, weil organische Lösungsmittel sonst, wie oben beschrieben, zu einer deutlichen Verschlechterung der Reaktion führen.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren einsetzbar ist 1-, 2-, 3-oder 4-fach substituiertes Anilin, bevorzugt ist 1-fach substituiertes Anilin. Bei 1-fach substituiertem Anilin kann der Substituent in 4-, 3-oder 2-Stellung enthalten sein. Bevorzugt ist Anilin in 3-oder 4-Stellung, besonders bevorzugt ist die Substitution in 4-Stellung. Als Substituenten enthalten sein können insbesondere CN, CO2A, CO (NRQ) mit R, Q = H oder A, und Hal. Als Substituent besonders bevorzugt ist die Nitrilgruppe. Besonders bevorzugt ist Aminobenzonitril, insbesondere 4-Aminbenzonitril. Diese können die in weiteren Schritten zu pharmakologisch wertvollen 4-Amidino- phenyl-oxazolidinonverbindungen umgesetzt werden.

In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 8, vorzugsweise 1,2, 3,4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. - Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2-oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1, 2- oder 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3-oder 4- Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2, 3-oder 3, 3-Dimethylbutyl, 1-oder 2-

Ethylbutyl, 1-Ethyl-l-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1, 2-oder 1,2, 2-Trimethylpropyl, Heptyl oder Octyl. Weiterhin bevorzugte Ausführungsformen von A sind die genannten Alkylgruppen, die jedoch ein- oder mehrfach durch Hal oder NOs substituiert sein können, vorzugsweise Trifluormethyl, 2,2, 2-Trifluorethyl oder 2-Nitroethyl, oder Alkylgruppen, deren Kohlenstoffkette durch-O-unterbrochen sein können, vorzugsweise - CH2-O-CH3,-CH2-O-CH2-CH3 oder-CH2-CH2-O-CH3.

Besonders bevorzugt für A ist Methyl oder Ethyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl, Br oder Jod. Besonders bevorzugt ist Hal F oder CI.

In Abhängigkeit vom gewünschten Produkt kann Glycidol in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Racemat oder in Form eines seiner optisch aktiven Enantiomere R- (+)-Glycidol oder S- (-)-Glycidol eingesetzt werden. Bevorzugt wird Glycidol in Form eines seiner optisch aktiven Enantiomere, besonders bevorzugt kommt R- (+)-Glycidol zum Einsatz.

Die Umsetzung des substituierten Anilins wird nachfolgend am Beispiel des Aminobenzonitril beschrieben. Die Umsetzung mit anderen substituierten Anilinen erfolgt in analoger Weise in der Schmelze des jeweiligen substituierten Anilins.

Aminobenzonitril schmilzt in reiner Form bei 85°C. Durch Zugabe von wenigen Prozent einer anderen Substanz kann der Schmelzpunkt aber vorteilhaft auf cirka 40°C abgesenkt werden. Zweckmäßigerweise wird hierzu Glycidol selbst eingesetzt.

Eine besonders geeignete Verfahrensweise der Reaktionsdurchführung ist, zunächst das Aminobenzonitril vorzulegen, dieses auf cirka 40 bis 45°C zu erwärmen und anschließend 5 bis 10 Mol-% Glycidol bezogen auf ein Mol an vorgelegtem Aminobenzonitril zuzugeben. Nach vollständigem

Aufschmeizen wird auf cirka 60 bis 70°C erwärmt und die gewünschte Restmenge an Glycidol langsam (innerhalb cirka 1 bis 3 Stunden) zugetropft. Bei Zugabe von weniger als einem halben Mol Glycidol bezogen auf ein Mol Aminobenzonitril wird noch 1 bis 2 Stunden, bei Zugabe von mehr als einem halben Mol Glycidol bezogen auf ein Mol Aminobenzonitril wird noch cirka 3 bis 10 Stunden bei erhöhter Temperatur nachgerührt.

Die Ausbeuten sind im Vergleich zum bisherigen Verfahren ausgezeichnet : Bei Einsatz von weniger als einem halben Mol Glycidol, bezogen auf ein Mol Aminobenzonitril, sind bis zu 75 % an gewünschtem Produkt, bezogen auf die Menge an Glycidol, zu erreichen. Wird die Menge an Glycidol erhöht, sinkt die Ausbeute in Relation zum Glycidol wieder, steigt aber naturgemäß im Verhältnis zum Aminobenzonitril.

Besonders hohe Ausbeuten ergeben sich wenn das substituierte Anilin und Glycidol in einem Molverhältnis von 1,5 bis 2, 5 : 1, vorzugsweise in einem Molverhältnis von cirka 2 : 1, miteinander umgesetzt werden. Eine vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist somit dadurch gekennzeichnet, dass das substituierte Anilin und Glycidol miteinander in einem Molverhältnis von 1,5 bis 2,5 : 1, bevorzugt in einem Molverhältnis von cirka 2 : 1 umgesetzt werden.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird überschüssiges, bei der Reaktion nur als Lösungsmittel dienendes, im erhaltenen Reaktionsprodukt verbleibendes unumgesetztes substituiertes Anilin anschließend durch Behandlung mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise mit Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Dichlormethan entfernt. Besonders geeignet ist Toluol.

Werden das substituierte Anilin und Glycidol in der Reaktion in einem Mengenverhältnis eingesetzt, bei dem das substituierte Anilin nahezu vollständig umgesetzt wird, verbleibt dieses im erhaltenen 3-Phenylamino-

propan-1, 2,-diol nur in geringer Restmenge. Auch wenn die Ausbeute, bezogen auf Glycidol, sich dann wieder vermindert, ist dies vorteilhaft, da dann auf die Rückgewinnung des substituierten Anilins verzichtet werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist daher weiterhin eine Ausführungsform des Verfahrens, die dadurch gekennzeichnet ist, dass das substituierte Anilin und Glycidol miteinander in einem Molverhältnis von cirka 1 : 1,2 umgesetzt werden. In diesem Fall bleiben nur 1 bis 10 % des substituierten Anilins unumgesetzt, das anschließend leicht beispielsweise durch Umkristallisation des Produkts entfernt werden kann. Mit dieser Ausführungsform der Erfindung werden Produktausbeuten bis cirka 65 % bezogen auf Glycidol und von 70 bis 75 % bezogen auf substituierte Anilin erzielt. Im Gegensatz zum bisherigen Verfahren kann weiterhin vorteilhaft auf die Isolierung des Produkts gänzlich verzichtet und das Reaktionsgemisch unaufgearbeitet direkt im nächsten Schritt der Synthesefolge eingesetzt werden. Hierdurch ergibt sich eine weitere erhebliche Einsparung an Arbeit, Material-und Energiekosten.

Das durch Umsetzung des substituierten Anilins mit Glycidol erhaltene substituierte 3-Phenylamino-propan-1, 2-diol kann beispielsweise mit Dialkylcarbonat weiter zu substituiertem Phenyloxazolidinon umgesetzt werden (Reaktion 2). Hierzu wird das substituierte 3-Phenylamino-propan- 1, 2-diol in dem Dialkylcarbonat aufgenommen und umgesetzt. Gegenstand der Erfindung ist somit weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenyloxazolidinonverbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass (a) zunächst Glycidol gelöst in der Schmelze des substituierten Anilins zu substituiertem 3-Phenylamino-propan-1, 2-diol umgesetzt wird und (b) dieses anschließend mit Dialkylcarbonat zu der substituierten Phenyloxazolidinonverbindung umgesetzt wird.

Werden das substituierte Anilin und Glycidol in der Reaktion 1, wie oben beschrieben, in einem Mengenverhältnis eingesetzt, bei dem das substituierte Anilin nahezu vollständig umgesetzt wird, kann das erhaltene, das substituierte 3-Phenylamino-propan-1, 2-diol enthaltende Reaktionsgemisch direkt eingesetzt werden. Gegenstand der Erfindung ist daher auch eine weitere Ausführungsform des Verfahrens, die dadurch gekennzeichnet ist, dass (a) zunächst das substituierte Anilin und Glycidol miteinander in einem Molverhältnis von cirka 1 : 1,2 zu substituiertem 3- Phenylamino-propan-1, 2-diol umgesetzt wird und (b) dieses anschließend ohne vorherige Aufreinigung mit Dialkylcarbonat zu der substituierten Phenyloxazolidinonverbindung umgesetzt wird.

Die Abtrennung der Verunreinigungen aus der ersten Stufe erfolgt einfach bei der Aufarbeitung der zweiten Stufe. Bei Umsetzung von Aminobenzonitril ergibt sich über beide Stufen eine Gesamtausbeute bis 55 % (bezogen auf Glycidol), im Vergleich zu bestenfalls 30 % über beide Stufen beim alten Verfahren.

Als Dialkylcarbonat einsetzbar sind beispielweise Dimethylcarbonat, Dieethylcarbonat, Dipropylcarbonat, Dibutylcarbonat, Dipentylcarbonat und Dihexylcarbonat. Bevorzugt eingesetzt wird Dieethylcarbonat.

Die Beispiele, ohne darauf beschränkt zu sein, erläutern die Erfindung Beispiel 1 71,6 g (0,60 Mol) 4-Aminobenzonitril werden in einem beheizbaren und mit einem Rührer ausgestatteten Kolben vorgelegt und auf 60°C erwärmt.

Unter Aufrechterhaltung der Temperatur wird über eine Stunde 24,6 g (0,32 Mol) R- (+)-Glycidol) zugetropft, 16 Stunden gerührt und erstarren lassen. Die erkaltete Schmelze wird in 200 mi Toluol von 60°C aufgenommen ; die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Toluol gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet.

Die Ausbeute beträgt 61 % bezogen auf Aminobenzonitril bzw. 77 % bezogen auf Glycidol.

Beispiel 2 23,9 g (0,20 Mol) 4-Aminobenzonitril werden in einem beheizbaren und mit einem Rührer ausgestatteten Kolben vorgelegt und auf 60°C erwärmt.

Unter Aufrechterhaltung der Temperatur wird über eine Stunde 18,1 g (0,24 Mol) Glycidol zugetropft, 6 Stunden gerührt und über Nacht stehen lassen. Anschließend wird der Ansatz in 80 mi Wasser 60°C warmen Wasser gelöst, über Nacht abkühlen lassen und 4 Stunden bei 0°C gerührt.

Die nach Abtrennung des Lösungsmittels erhaltene kristalline Substanz wird über Nacht bei 50°C im Vakuum getrocknet.

Die Ausbeute beträgt 74 % bezogen auf Aminobenzonitril bzw. 62 % bezogen auf Glycidol.

Beispiel 3 23,9 g (0,20 Mol) 4-Aminobenzonitril werden in einem beheizbaren und mit einem Rührer ausgestatteten Kolben vorgelegt und auf 60°C erwärmt.

Unter* Aufrechterhaltung der Temperatur wird über eine Stunde 18,1 g (0,24 Mol) R- (+)-Glycidol) zugetropft, 6 Stunden gerührt und über Nacht stehen lassen. Anschließend werden 152,7 g Diethylcarbonat und 1,4 g Kalium-tert.-butylat (als Katalysator) zugesetzt, die Temperatur auf cirka 80°C erhöht und durch die Reaktion freigesetzter Alkohol über 1 Stunde abdestilliert. Dann wird das restliche Lösungsmittel bei 60°C im Vakuum entfernt, der verbleibende Rückstand in 123 g Ethanol von 60°C gelöst, über Nacht bei Raumtemperatur und dann 4 Stunden bei 0°C gerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und bei 50°C im Vakuum getrocknet.

Die Ausbeute beträgt 60 % bezogen auf Aminobenzonitril bzw. 50 % bezogen auf Glycidol.

Beispiel 4 (Vergleichsbeispiel) Zu einer Mischung von 27,1 g (0,23 mol) Aminobenzonitril werden bei 75°C 34,7 g (0,46 mol) R- (+)-Glycidol innerhalb von 5 Stunden zugetropft. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und über Nacht gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und in 140 ml siedendem Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und über Nacht gerührt. Die auskristallisierte Substanz wird abfiltriert, mit eisgekühlten Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Durch Eindampfen des Ethylacetat-Filtrats auf etwa ein Drittel, wiederum Rühren über Nacht bei 0°, Abfiltrieren, Waschen und Trocknen im Vakuum kann eine zweite Charge gewonnen werden.

Die Gesamtausbeute an L-4- (2, 3-Dihydroxy-propyl-amino)-benzonitril beträgt 67% bezogen auf Aminobenzonitril bzw. 34 % bezogen auf Glycidol.